Доцетаксел инструкция по применению при раке желудка

Доцетаксел — Белмедпрепараты — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-005020

Торговое наименование препарата

Доцетаксел

Международное непатентованное наименование

Доцетаксел

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

На один миллилитр:

действующее вещество: доцетаксел — 20,0 мг;

вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, этанол (спирт этиловый безводный), полисорбат 80.

Описание

Прозрачная, светло-желтого цвета, вязкая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — алкалоид

Код АТХ

L01CD02

Фармакодинамика:

Доцетаксел — противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов).

Стабилизирует тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Эффективность доцетаксела была доказана в клинических исследованиях при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетика:

Фармакокинетика у взрослых

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от дозы и cоответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α, β и γ фаз — 4 мин, 36 мин и 11,1 ч, соответственно.

После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м² средние значения максимальной концентрации (С_mах) доцетаксела в плазме крови составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой «концентрация-время» (AUC) 4,6 мкг*ч/мл. Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м² и 113 л, соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50 %.

Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови.

Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы с помощью изоферментов цитохрома Р450 в течение 7 дней выводится через почки с мочой (6% введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве — в неизмененном виде.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо и умеренно выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспататаминотрансферазы (ACT) ≥1,5 их верхних границ нормы (ВГН) в сочетании с активностью щелочной фосфатазы ≥ 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27 %.

При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме крови.

Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.

Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (C_max, AUC), а доцетаксел, в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5’-DFUR).

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии.

Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого вскоре после инфузии доцетаксела, не отличался от такового при введении одного цисплатина.

Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном.

Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.

Фармакокинетика у детей

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.

Показания:

Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная и неоадъювантная терапия

Адъювантная терапия

Операбельный РМЖ (препарат Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом):

• операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;
• операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ [при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая степень злокачественности опухоли (степень 2-3), возраст менее 35 лет].

Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Доцетаксел в комбинации с трастузумабом (схема АС ТН)).

Неоадъювантная терапия

Операбельный и местно-распространенный РМЖ (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Доцетаксел).

Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ

• Местно-распространенный или метастатический РМЖ (препарат Доцетаксел в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии).
• Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (препарат Доцетаксел в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии).
• Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (препарат Доцетаксел в монотерапии).
• Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препарат Длцетаксел в комбинации с капецитабином).

Немелкоклеточный рак легкого

• Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (препарат Доцетаксел в монотерапии).
• Нерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином, препарат Доцетаксел в комбинации с карбоплатином представляет альтернативный вариант лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-ой линии).

Рак яичников

• Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии (препарат Доцетаксел в монотерапии, терапия 2-ой линии).

Рак предстательной железы

• Метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (препарат Доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка (аденокарцинома)

• Метастатическая аденокарцинома желудка, включая аденокарциному зоны пищеводно-желудочного перехода (препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-ой линии).

Рак головы и шеи

• Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

Противопоказания:

— Тяжелые реакции гиперчувствительности к доцетакселу или полисорбату 80 в анамнезе.

— Количество нейтрофилов в периферической крови < 1500/мкл.

— Выраженные нарушения функции печени.

— Беременность и период кормления грудью.

— Детский возраст до 18 лет.

При применении препарата Доцетаксел в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

С осторожностью:

— При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

— При одновременном применении препаратов, индуцирующих или ингибирующих изоферменты CYP3A, или метаболизирующихся с помощью изоферментов CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Беременность и лактация:

Данных о применении доцетаксела беременными женщинами нет. Было показано, что доцетаксел оказывает эмбриотоксическое и фетотоксическое действия на кроликов и крыс и снижает фертильность у крыс.

Подобно другим цитотоксическим препаратам, доцетаксел может причинить вред плоду при назначении его беременным женщинам, поэтому доцетаксел нельзя назначать во время беременности. Женщинам детородного возраста, получающим доцетаксел, следует рекомендовать предохраняться от беременности, а в случае беременности немедленно ставить об этом в известность лечащего врача.

Доцетаксел является липофильным веществом, однако нет данных о вероятности его проникновения в грудное молоко. Ввиду возможного развития побочных реакций у грудных детей, следует прекратить грудное вскармливание во время лечения доцетакселом.

Способ применения и дозы:

Доцетаксел в комбинации с капецитабином

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Доцетаксел см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.

При применении препарата Доцетаксел в комбинации с капецитабином при первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при возобновлении лечения вводится 100% первоначальной дозы.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение препаратом Доцетаксел возобновляется в дозе 55 мг/м².

При любом последующем развитии токсичности или развитии любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Доцетаксел должно быть прекращено.

Комбинированная терапия, включающая препарат Доцетаксел, при немелкоклеточном раке легкого

Доцетаксел в комбинации с цисплатином или карбоплатином

У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25000/мкл (комбинация с цисплатином) или до 75000/мкл (комбинация с карбоплатином), или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м².

Для коррекции дозы цисплатина см. инструкцию по применению цисплатина.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом при раке желудка или раке головы и шеи

Пациенты, получающие препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими клиническими рекомендациями должны получать противорвотные препараты и адекватную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ.

Если, несмотря на применение Г-КСФ, возникают эпизоды фебрильной нейтропении, продолжительной нейтропении или нейтропенической инфекции, дозу препарата Доцетаксел следует уменьшить с 75 до 60 мг/м². При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Доцетаксел к с 60 мг/м² до 45 мг/м².

При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Доцетаксел рекомендуется уменьшить с 75 мг/м² до 60 мг/м². Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100000/мкл. При сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Рекомендованная коррекция доз при развитии токсичности у пациентов, получающих препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ)

Токсичность	Коррекция режима дозирования
Диарея 3 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20%. Повторный эпизод: уменьшить дозу Доцетаксела на 20%.
Диарея 4 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозы Доцетаксела и ФУ на 20%. Повторный эпизод: прекратить лечение.
Стоматит/мукозит 3 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20%. Повторный эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах. Третий эпизод: уменьшить дозу препарата Доцетаксела на 20%
Стоматит/мукозит 4 степени тяжести	Первый эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах. Повторный эпизод: уменьшить дозу препарата Доцетаксела на 20%.

Для получения рекомендаций по коррекции доз цисплатина и фторурацила см. инструкции по их применению.

У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день цикла).

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность доцетаксела у детей не изучена. Имеется ограниченный опыт применения доцетаксела у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения доцетаксела при раке носоглотки у детей и подростков от 1 мес до 18 лет.

Доцетаксел не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста

Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению доцетаксела у лиц пожилого возраста.

У пациентов 60 лет и старше при комбинации доцетаксела с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (см. инструкцию по применению капецитабина).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исходя из фармакокинетических данных, полученных для доцетаксела в монотерапии в дозе 100 мг/м², у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT > 1,5 ВГН или активностью щелочной фосфатазы > 2,5 ВГН, рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м².

У пациентов с повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

Комбинация доцетаксела с цисплатином и фторурацилом при лечении пациентов с раком желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (> 1,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 2,5 ВГН) и повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН).

У таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящее время отсутствуют данные относительно применения доцетаксела в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

При применении доцетаксела у пациентов с нарушением функции печении следует учитывать наличие этанола в качестве вспомогательного вещества (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для инфузий

Доцетаксел, концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл, НЕ ТРЕБУЕТ предварительного разбавления с помощью растворителя, так как уже готов для добавления к инфузионному раствору.

Если флаконы хранятся в холодильнике, то перед использованием необходимое количество флаконов концентрата выдерживают в течение 5 минут при комнатной температуре (не выше 25 °С).

Для одного пациента может потребоваться несколько флаконов концентрата доцетаксела для приготовления раствора для инфузий. В данном случае, соблюдая правила асептики, извлекают необходимое количество концентрата, используя градуированный шприц.

Необходимый объем концентрата в соответствии с требуемой дозой разводится в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида (путем введения во флакон для инфузий или инфузионный мешок). Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.

Полученный раствор следует осторожно перемешать путем медленного переворачивания флакона или мешка. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 4 часов после приготовления (включая 1 час введения) при комнатной температуре (не выше 25 °С) и обычных условиях освещенности.

Раствор доцетаксела для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить. Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными местными процедурами.

Каждый флакон предназначен для одноразового применения и подлежит незамедлительному использованию после вскрытия.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения препарата доцетаксела (кроме пациентов с раком предстательной железы, у которых рекомендации по премедикации описаны ниже), в случае отсутствия противопоказаний, необходимо провести премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазон внутрь в дозе 16 мг/сут (по 8 мг два раза в день), в течение 3-х дней за 1 день до начала введения доцетаксела.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения доцетаксела.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Побочные эффекты:

Для указания частоты развития нежелательных побочных реакций (НПР) используется классификация НПР Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто > 10%; часто > 1% и <10%; нечасто > 0,1% и < 1%; редко > 0,01% и < 0,1%; очень редко < 0,01%; частота неизвестна (по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НПР).

Монотерапия препаратом Доцетаксел (75мг/м² и 100 мг/м²)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Передозировка:

Симптомы: имеется незначительное количество сообщений о передозировке. Основными проявлениями передозировки являлись подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Лечение: в настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать в специализированное отделение и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Больным следует, как можно быстрее, назначить Г-КСФ. При необходимости — симптоматическая терапия.

Взаимодействие:

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома Р450-3А, или метаболизирующихся с их помощью, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 частота развития побочных эффектов препарата Доцетаксел может увеличиваться вследствие замедления его метаболизма.

В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов, совместное применение доцетаксела и сильного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола приводило к достоверному уменьшению (на 49%) клиренса доцетаксела. Если невозможно избежать совместного применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол), то данную комбинацию следует применять с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»); при этом требуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости коррекция дозы препарата Доцетаксел.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел имеет высокую связь с белками плазмы крови (> 95 %). In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не нарушают связывания доцетаксела белками плазмы крови.

Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы крови.

Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Особые указания:

Нейтропения

Следует проводить частый контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих терапию препаратом Доцетаксел. Максимальное снижение количества нейтрофилов наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии, этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении (< 500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии препаратом Доцетаксел рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение препаратом Доцетаксел возможно после восстановления числа нейтрофилов > 1500/мкл.

В случае введения Г-КСФ пациентам, получающим препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом (химиотерапевтической схемы TCF), фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. При применении схемы TCF необходимо введение Г-КСФ с профилактической целью для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции). Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих химиотерапию по схеме TCF.

У пациентов, получающих первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при применении препарата Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже.

При адъювантной химиотерапии рака молочной железы по схеме ТАС для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции) следует рассмотреть вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, получающих химиотерапевтическую схему ТАС.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Рекомендуется соблюдение осторожности у пациентов с нейтропенией, особенно при риске развития желудочно-кишечных осложнений. Развитие энтероколита возможно на протяжении всего лечения. Энтероколит может привести к смерти даже в первый день своего развития. Пациенты должны тщательно мониторироваться на предмет ранних проявлений серьезной желудочно-кишечной токсичности (см. раздел «Побочное действие»)

Реакции гиперчувствительности

С целью выявления развития реакций гиперчувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут развиться в течение самых первых минут инфузии препарата Доцетаксел, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма.

Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата.

Есть сообщения о развитии тяжелых реакций гиперчувствительности, таких как выраженное снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко летальных анафилактических реакций у пациентов, получавших премедикацию.

Развитие реакций гиперчувствительности требует немедленного прекращения введения препарата Доцетаксел и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелые реакции гиперчувствительности, не следует возобновлять лечение препаратом Доцетаксел.

У пациентов с реакцией гиперчувствительности на паклитаксел в анамнезе, возможно развитие потенциально летальной реакции гиперчувствительности при введении доцетаксела.

Кожные реакции

При применении доцетаксела наблюдалась локализованная эритема конечностей (ладоней и ступней) с отеком и последующим шелушением (ладонно-подошвенный синдром) (см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² и имеющих повышенную активность «печеночных» трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени рекомендуемая доза препарата Доцетаксел составляет 75 мг/м².

Функциональные пробы печени должны проводиться до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Доцетаксел. У пациентов с повышенными концентрациями билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы > 6 ВГН, не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Доцетаксел в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

Лейкоз

При применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного РМЖ в связи с риском развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидного лейкоза требуется гематологический контроль.

Кардиотоксичность

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2, особенно после химиотерапии, содержащей антрациклины (доксорубицин или эрирубицин), возможно развитие сердечной недостаточности, которая может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти.

Когда пациентке показано лечение препаратом Доцетаксел в комбинации с трастузумабом, она должна пройти кардиологическое обследование до начала терапии. Каждые три месяца следует контролировать функции сердца, что позволяет выявить пациенток, у которых может развиться сердечная недостаточность. Более подробно см. Инструкцию по применению трастузумаба.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином, фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о развитии желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию (иногда с летальным исходом) (см. раздел «Побочное действие»).

Рекомендуется оценка исходных (до начала лечения) показателей функции сердца.

Нарушения со стороны органа зрения

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о развитии кистозного отека макулы. Пациенты, у которых возникают нарушения зрения, должны пройти срочное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования кистозного отека макулы лечение доцетакселом следует прекратить, и пациенту должно быть начато соответствующее лечение (см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию доцетаксел + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных НПР и ранней отмены лечения вследствие развития НПР.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей, развития анемии, инфекций, анорексии, снижения массы тела была на ≥ 10 % больше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥ 10% больше, чем у пациентов более молодого возраста. Однако различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, фебрильная нейтропения/нейтропеническая инфекция, диарея у пациентов старше 65 лет отмечались на ≥10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие эту комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.

Необходимость контрацепции

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Доцетаксел необходимо применять надежные методы контрацепции. Так как в доклинических исследованиях было показано, что доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 месяцев после окончания химиотерапии и следует порекомендовать до начала лечения произвести консервацию спермы.

Женщинам в случае наступления беременности во время лечения доцетакселом следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Нейротоксичность

Развитие тяжелой сенсорной нейропатии требует снижения дозы препарата Доцетаксел.

Содержание этанола

В препарате Доцетаксел содержится этанол в концентрации 50 объемных процентов (то есть до 0,385 мг (0,5 мл) безводного этанола во флаконе 20 мг/1 мл и до 1,58 г (2 мл) безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени, печеночной недостаточностью и эпилепсией).

Также следует принимать во внимание возможное влияние этанола на центральную нервную систему.

Этанол, содержащийся в данной лекарственной форме, может изменять действие других лекарственных препаратов.

Обращение и меры предосторожности при обращении с препаратом Доцетаксел

Препарат Доцетаксел является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками.

Если раствор препарата Доцетаксел или инфузионный раствор препарата Доцетаксел попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата, или инфузионного раствора препарата Доцетаксел на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы

При достижении полного или частичного морфологического регресса опухоли на неоадъювантной химиотерапии, проводится хирургическое удаление опухоли и при возможности подмышечная лимфодиссекция.

Проведение дополнительной адъювантной химиотерапии после достижении полного или частичного морфологического регресса не улучшает выживаемость пациентов. Поэтому, проведение адъювантной химиотерапии не обосновано для больных достигших полного или частичного морфологического регресса опухоли после неоадъювантной химиотерапии.

Если ответ является минимальным после нескольких циклов неоадъювантной химиотерапии, или болезнь прогрессирует, в любой момент необходимо рассмотреть альтернативный режим химиотерапии и/или предоперационной лучевой терапии с последующим хирургическим вмешательством, в виде мастэктомии с подмышечной лимфодиссекцией.

Послеоперационная адъювантная терапия для этих пациентов состоит из завершения запланированной химиотерапии, если она не была завершена до хирургического вмешательства, с последующей гормональной терапией у женщин с положительным статусом эстрогеновых и/или прогестероновых рецепторов.

У больных раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 назначается трастузумаб до одного года.

Меры предосторожности

Доцетаксел является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки, кожу следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом, слизистые — промыть водой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследований влияния на способности, необходимые для управления автомобилем и работы с механизмами, не проводилось. Рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и механическим оборудованием в период терапии доцетакселом.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл.

Упаковка:

По 1 мл во флаконы из стекла светлого или боросиликатного стекла вместимостью 2 мл или 5 мл.

По 2 мл во флаконы из стекла светлого или боросиликатного стекла вместимостью 2 мл или 5 мл.

По 4 мл во флаконы из стекла светлого или боросиликатного стекла вместимостью 5 мл или 10 мл.

Флаконы укупоривают пробками резиновыми и обкатывают колпачками алюминиевыми или алюмопластиковыми, или комбинированными.

Один флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Республиканское унитарное производственное предприятие «Белмедпрепараты» (РУП «Белмедпрепараты»), 220007, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Фабрициуса, д. 30, Республика Беларусь

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

РУП «Белмедпрепараты»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Химическое название

(2R,3S)-N-Карбокси-3-фенилизосерин-N-трет-бутил-13-5бета,20-эпокси-1,2альфа,4,7бета,10бета,13альфа-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4- ацетат-2-бензоата тригидрат

Химические свойства

Доцетаксел – это противоопухолевое средство. Вещество получают из иголок Taxus baccata (тис европейский) с помощью химического синтеза. Это белый или белый с каким-либо оттенком порошок, который практически не растворяется в воде. Молекулярная масса средства = 861,9 грамм на моль.

Выпускают лекарство в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Фармакологическое действие

Цитостатическое, противоопухолевое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Доцетаксел образует стойкие связи с тубулином, находящимся в микротрубочках, образует стабильные микротрубочки, которые затем не подвергаются распаду. Таким образом, происходит нарушение фазы митоза и нарушение межфазных процессов в клетках опухоли. Вещество достаточно долго находится в клетке, достигая достаточно высоких концентраций.

Средство проявляется активность по отношению к некоторым клеткам, в избытке экскретирующим р-гликопротеин.

Фармакокинетика

Описать фармакокинетику лекарственного средства можно с помощью трехфазной модели. Она состоит из альфа, бета и гамма фаз. На альфа стадии происходит быстрый спад плазменной концентрации вещества за счет распределения Доцетаксела по тканям. На терминальной стадии происходит достаточно медленное высвобождение вещества из тканей, расположенных по периферии.

Средство имеет высокую степень связывания с белками (альбуминами, альфа1-кислым гликопротеином, липопротеином), около 94-97%. Метаболизируется лекарство в тканях печени, в процессе участвуют изоферменты цитохрома P450. В течение недели средство выводится из организма с каловыми массами и мочой. Около 80% введенного лекарства можно обнаружить в течение двух суток в виде метаболитов в кале.

Фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Клиренс противоопухолевого средства снижается на 27% при поражениях печени легкой степени тяжести. При сочетании препарата в доксорубицином, его эффективность не изменяется, хотя и наблюдается снижение клиренса. Метаболизм и распространение лекарства не меняется у пациентов с умеренной и легкой степенью задержки жидкости.

В экспериментах, проводимых на животных, у данного вещества не было выявлено канцерогенного и мутагенного действия. Лекарство не вызывало нарушения фертильности, однако у крыс наблюдалось уменьшение массы яичек.

Показания к применению

Доцетаксел – препарат первой линии для лечения рака молочной железы. Его часто назначают в комбинации с цислофосфамидом и доксорубицином при поражении региональных лимфоузлов.

Лекарство применяет в рамках монотерапии при неэффективности лечения местно-распространенного и метастатического рака молочной железы антрациклинами и алкилирующими средствами.

Средство назначают при метастатическом раке молочных желез с опухолевой экспрессией HER2 в сочетании с трастузумабом, если ранее не проводилась химиотерапия.

Вещество используют для лечения неоперабельного, метастатического или местно распространенного немелкоклеточного рака легких (+ цисплатин или карбоплатин).

Показанием к приему лекарственного средства является плоскоклеточный рак шеи и головы с метастазами (2 линия лечения); гормонорезистентный рак предстательной железы с метастазами (комбинация с преднизолоном или преднизоном); метастатический рак желудка, в том числе кардиального отдела ( + 5-фторурацил, цисплатином).

Противопоказания

Средство противопоказано к приему:

• при выраженной нейтропении (1500/мкл и ниже);
• пациентам с аллергией на действующее вещество;
• беременным женщинам;
• при выраженном нарушении работы печени (высокий уровень ЩФ, билирубина и тд.);
• во время лактации.

Побочные действия

Могут проявиться следующие побочные действия Доцетаксела после химиотерапии:

• тромбоцитопения, тошнота, нейтропения, диарея, анемия, рвота, рост уровня ферментов печени;
• гипер- и парестезии, стоматит;
• миалгия, высыпания на коже (ступни, ладони, лицо, грудная клетка), артралгия, бронхоспазм (редко);
• гипер- и гипопигментация ногтей, выпадение волос;
• онихолизис, отеки и асцит;
• повышение артериального давления, сердечная аритмия.

Редко возникают: пневмонит, инфильтраты в легких, дыхательная недостаточность, интерстициальные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмоцистная пневмония. Зарегистрировано 9 случаев летального исхода.

Доцетаксел, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Перед началом лечения препаратом проводят премедикацию с помощью глюкокортикостероидов (дексаметазон).

Лекарство вводят внутривенно, медленно, в течение одного часа. Дозировка зависит от заболевания и других препаратов, которые назначаются. Разовая доза составляет от 75 до 100 мг на квадратный метр опухоли.

Инфузии проводят один раз в 3 недели. Перед введением лекарство нагревают до комнатной температуры, при необходимости и по возможности смешивают с другими препаратами. Вещество разводят 5% раствором декстрозы либо р-ом 0,9% хлорида натрия.

При развитии некоторых побочных реакций (фебрильная нейтропения, кожные реакции, периферическая невропатия, падение уровня нейтрофилов) необходимо скорректировать дозировку препарата. Коррекция также проводится в случае сочетания средства с другими противоопухолевыми препаратами.

Передозировка

Симптомами передозировки являются: миелосупрессия, воспаление слизистых оболочек, периферическая нейротоксичность.

При возникновении перечисленных выше симптомов пациента необходимо госпитализировать, проводит мониторинг работы жизненно важных органов и систем органов, также показана симптоматическая терапия. Следует немедленно назначить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Специфического антидота у лекарства нет.

Взаимодействие

Несмотря на то, что данные о лекарственном взаимодействии средства несколько ограничены, известно, что метаболизм препарата протекает с участием изофермента CYP3A4. Поэтому его биотрансформация изменяется при сочетании с ингибиторами либо индукторами данного изофермента. Следует с осторожностью сочетать Доцетаксел с терфенадином, эритромицином, циклоспорином, тролеандомицином.

При проведении исследований in vitro эритромицин, пропранолол, фенитоин, сульфаметоксазол, пропафенон, салицилат, вальпроат натрия не оказывали влияния на метаболизм и степень связывания лекарства с белками плазмы.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Ампулы с разведенным средством хранят в холодильнике, при температура от 2 до 8 градусов, без доступа прямых солнечных лучей.

Срок годности

Доцетаксел дозировкой 20 мг хранится в течение двух лет, 80 мг – 3-ех лет.

Раствор необходимо ввести пациенты как можно быстрее, после приготовления (не позднее, чем через 4 часа).

Особые указания

Лечение вещество проводится под контролем опытного врача, в специализированном стационаре или отделении больницы.

Особенно внимательно наблюдать за пациентом нужно во время первого и второго введения препарата. Если у больного проявилось покраснение лица, местные аллергические реакции на коже, то инфузию можно не прерывать. В случае резкого снижения АД, бронхоспазма, эритемы, генерализованной сыпи процедуру необходимо прервать и провести лечебные мероприятия.

Необходимо производить мониторинг жизненно важных показателей, контролировать периферическую картину крови, уровень ферментов печени.

Приготовление раствора проводится в перчатках, очках и маске. При попадании вещества на кожу – промыть ее водой с мылом, на слизистые оболочки – промыть проточной водой.

Средство нельзя использовать, если билирубин выше ВГН и наблюдается активность печеночных ферментов в 1,5; при ЩФ превышающей ВНГ в 2,5 раза.

Детям

Опыт применения Доцетаксела в педиатрической практике ограничен. Его, как правило, не используют для лечения детей.

При беременности и лактации

Лекарство не назначают беременным женщинам и пациенткам во время кормления грудью. Более того, рекомендуется использовать надежные способы предохранения от беременности.

Препараты, в которых содержится (Аналоги Доцетаксела)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Распространенные аналоги средства: Доцетаксел Сандоз, Таутакс, Доцетера, Доцетаксел, Таксотер, Доцетаксел-Рус, Доцетаксел-Филаксис, Новотакс, Онкодоцел, Доцетаксела тригидрат-Лонг (Шенг Фарма Лимитед).

Доцетаксел или Паклитаксел что лучше?

Оба препарата являются алкалоидами тисового дерева и обладают примерно сходным механизмом воздействия на тубулин, за исключением некоторых нюансов. Паклитаксел был открыт раньше своего аналога, однако, лекарство не уступает по эффективности Доцетакселу. Переносятся у разных групп пациентов препараты по-разному. Вопрос о назначении того ли иного лекарственного средства решается лечащим врачом в зависимости от лабораторных показателей, вида рака и анамнеза.

Отзывы

Применение этого средства при лечении рака активно обсуждается. На форумах часто встречается вопрос о том, как переносится Доцетаксел. Отзывы об эффективности препарата положительные. Однако часто возникает онемение пальцев ног и рук, слабость, головные боли, заторможенности и общая слабость.

Отзывы пациентов о Доцетакселе:

• “… Мне уже 4 раз его назначили. Все еще немеют пальцы на левой руке, в носу корочки, волосы почти выпали, пришлось сбрить, суставы болят. Но в целом, терпеть можно”;
• “… Во время лечения у меня упало зрение сильно, и стала кружиться голова, поэтому врач решил отменить это средство. А так оно вроде помогало”;
• “… Лечу им рак молочной железы, пока что побочки терпимые. Правда, из-за лишнего веса мне стало сложно передвигаться”.

Цена Доцетаксела, где купить

Цена Доцетаксела в Москве составляет от 800 до 1100 рублей за одну ампулу, дозировкой 20 мг на мл. Купить Доцетаксел-Тева, производства Актавис, Италия, можно за 700 рублей, один флакон, 20 мг.