Диваза инструкция по применению отзывы кардиологов

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Диваза

Содержание

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Чувствительность современных физико-химических методов анализа (газожидкостная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, хромато-масс-спектрометрия) не позволяет оценивать содержание действующих веществ препарата Диваза в биологических жидкостях, органах и тканях, что делает технически невозможным изучение фармакокинетики.

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Безопасность применения препарата Диваза при беременности и в период грудного вскармливания не изучалась. При необходимости назначения препарата следует учитывать соотношение польза-риск.

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Случаев несовместимости с другими лекарственными средствами до настоящего времени не зарегистрировано.

Передозировка

При передозировке возможны диспепсические явления, обусловленные входящими в состав препарата вспомогательными веществами.

Особые указания

Форма выпуска

Таблетки для рассасывания. По 20 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 1, 2 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Производитель

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Цереброваскулярные заболевания представляют собой одну из актуальных проблем современной клинической медицины. Достаточно широкую актуальность приобретают хронические цереброваскулярные расстройства, значительно влияющие на качество жизни пациентов старших возрастных групп [1].

В этой связи необходимо отметить, что в России количество пациентов с хронической ишемией головного мозга неуклонно растет, составляя более 650 на 100 000 населения.

Хроническая ишемия мозга — это синдром прогрессирующего многоочагового или диффузного поражения головного мозга, проявляющийся клинически неврологическими, нейро­психологическими и/или психическими нарушениями, обусловленный хронической сосудистой мозговой недостаточностью и/или повторными эпизодами острых нарушений мозгового кровообращения (дисгемия, транзиторная ишемическая атака, инсульт).

Несмотря на фоновое многообразие причин, патогенез поражения церебральных структур при хронических цереброваскулярных расстройствах типично однотипен и заключается в последовательном нарастании комплекса патобиохимических расстройств, обусловленных снижением уровня кислорода артериальной крови (гипоксемией), с одной стороны, и воздействием интермедиатов недоокисленного кислорода (оксидантным стрессом), с другой стороны.

Следует отметить, что длительно существующая диспропорция между потребностями и возможностями адекватного кровоснабжения головного мозга ведет к формированию хронической церебральной ишемии. Основными причинами, которые обусловливают возникновение и развитие хронической ишемии мозга, являются артериальная гипертония (АГ) и атеросклероз. В связи с этим в зависимости от этиологии выделяют гипертоническую, дисметаболическую или атеросклеротическую энцефалопатии [3].

У подавляющего большинства пациентов отмечаются те или иные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, из которых ведущими являются: артериальная гипертензия (АГ), гиперхолестеринемия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет; курение; избыточная масса тела, гиподинамия; злоупотребление алкоголем, индивидуально значимые стрессы и отягощенная наследственность (инсульт и инфаркт миокарда) у ближайших родственников [4].

В последние годы все больше обсуждается роль эндотелиальной дисфункции (ЭД), которая является одним из ведущих патогенетических звеньев развития атеросклероза, АГ, гипергомоцистеинемии и, как следствие, лежит в основе прогрессирования хронической ишемии головного мозга.

Хроническая ишемия мозга клинически проявляется неврологическими, эмоциональными и когнитивными нарушениями, имеющими в большинстве случаев прогрессирующий характер [5].

Следует отметить, что к настоящему времени достаточно подробно исследованы механизмы возникновения и формирования острого мозгового ишемического инсульта, однако основные этапы развития хронической ишемии мозга требуют серьезного и глубокого изучения. В значительной степени это связано с трудностью создания адекватной экспериментальной модели у животных — крайне сложно воспроизвести у здорового животного хронический процесс, развивающийся у человека на протяжении целого ряда лет.

Клиническая картина хронической ишемии головного мозга многолика, ее основные клинические проявления — когнитивные и эмоциональные расстройства, экстрапирамидные нарушения, атактический, псевдобульбарный, пирамидный синдромы — при отсутствии должной терапии имеют тенденцию к прогрессированию и могут быть представлены в различных комбинациях [6].

Когнитивные расстройства проявляются нарушениями памяти, снижением темпа умственной деятельности, быстрой истощаемостью, нарушением процессов обобщения понятий. Иногда подобная клиническая картина характеризуется присоединением апраксии, агнозии и афатических расстройств.

Эмоциональные нарушения протекают по типу тревожности, депрессии, нередко проявляются диссомнией в форме трудности засыпания (более 30 минут), частыми ночными пробуждениями, поверхностным сном и повышенной дневной сонливостью [7].

Экстрапирамидные нарушения характеризуются наличием акинетико-ригидного синдрома, дрожания головы по типу «нет-нет» и постурального тремора в ногах.

Атаксия, как правило, носит мозжечковый (по типу динамической атаксии) или вестибулярный характер в рамках вертебрально-базилярной недостаточности, иногда сочетается с интенционным тремором или горизонтальным мелкоразмашистым нистагмом. У некоторых больных атаксия может быть обусловлена дисфункцией лобных долей, проявляться апраксией ходьбы с замедлением походки, укорочением и неравномерностью шага и неустойчивостью при поворотах.

Псевдобульбарный синдром проявляется рефлексами орального автоматизма, оживлением нижнечелюстного рефлекса, эпизодами насильственного плача (реже — смеха) и дизартрией.

Пирамидные нарушения достаточно часто возникают у пациентов, но, как правило, носят рефлекторный характер (оживление глубоких рефлексов и расширение рефлексогенных зон, нередко — асимметричные кистевые и стопные патологические рефлексы) при отсутствии мышечной слабости, т. н. «рефлекторные» парезы.

Сенсорные нарушения определяются наличием у пациента предшествующих эпизодов острых нарушений мозгового кровообращения (гемигипестезия или «чистый сенсорный» дефект при лакунарном инсульте и др.), а также зависят от сопутствующей патологии (полиневритические расстройства при сахарном диабете и т. д.).

Сбор анамнеза при хронической ишемии головного мозга требует выявления фонового сосудистого заболевания, установления связи между характером течения и динамикой неврологических симптомов. Важным является наличие прогрессирующего, ступенеобразного ухудшения состояния, напротив, постепенно нарастающий неврологический дефицит скорее всего свидетельствует против сосудистого характера процесса.

Задачами инструментально-лабора­торной диагностики хронической ишемии мозга являются установление самого факта сосудистого поражения головного мозга, выявление его причины или сочетания причин, контроль за эффективностью проводимого лечения. В настоящее время исключительное значение в диагностике цереброваскулярных расстройств приобретает магнитно-резонансная томография головного мозга. Накопленный фактический материал свидетельствует о значимости таких критериев, как наличие, число и расположение постишемических очагов (визуализируются как гиперденсивные в Т2-режиме), выраженность изменений перивентрикулярного белого вещества (лейкоареоз), расширение желудочковой системы мозга, увеличение объема субарахноидальных и цистернальных пространств [8].

Оценка состояния кровотока по магистральным артериям головы и внутримозговым сосудам осуществляется при помощи ультразвуковой допплерографии.

По результатам применения данного метода для церебральной гемодинамики при хронической ишемии головного мозга характерно: прогрессивное снижение линейной скорости кровотока от стадии к стадии, нарастание асимметрии кровотока, повышение сосудистого сопротивления, снижение эластичности церебральных сосудов, нарастание частоты и выраженности стенозов, более выраженные изменения в магистральных артериях каротидного бассейна, особенно на первых этапах заболевания, более быстрые темпы депрессии кровотока в левом полушарии, гиперконстрикторная направленность нарушения ауторегуляции, постепенное увеличение скорости кровотока по глубоким венам на первых этапах заболевания и снижение скорости венозного оттока при исчерпанности компенсаторных возможностей.

Важно понимать, что применение дуплексного сканирования, спектрального анализа допплеровского сигнала позволяют значительно повысить качество диагностики, предоставляя информацию о размере, локализации, структуре атеросклеротической бляшки. Необходимым критерием является отношение «интима/медиа», позволяющее судить о тяжести поражения сосудистой стенки. Оценка функционального резерва церебральной гемодинамики проводится по результатам функциональных проб с гипервентиляцией. В клиническую практику активно внедряется метод ультразвуковой допплерографии внутримозговых сосудов, позволяющий регистрировать сигналы от проходящих через исследуемый сосуд микроэмболов. Особое значение имеют исследования коагулирующих и реологических свойств крови и ее биохимического состава.

Лечение подавляющего числа пациентов должно осуществляться в амбулаторных условиях, но должно быть дифференцированным в зависимости от преобладания тех или иных факторов риска. Целесообразны коррекция диеты, регулярный контроль артериального давления, исключение потребления алкоголя и курения, коррекция сопутствующих соматических заболеваний. Учитывая наличие когнитивных нарушений, необходимо обучение родственников больного, разъяснение им характера и целей лечебных мероприятий. В настоящее время речь идет о двух возможных направлениях терапии ишемического поражения ткани мозга: улучшение перфузии ткани мозга, нейропротекторная терапия. Наиболее перспективна комбинация представленных двух направлений.

В последние годы изучение состояния сосудистой стенки и поиск возможностей целенаправленного лечения ЭД является важной клинико-экспериментальной задачей, однако в настоящее время существует мало лекарственных препаратов для специ­фической коррекции данного состояния [9]. В этой связи огромное внимание уделяется релиз-активным препаратам на основе эндогенных регуляторов. Данные препараты обладают выраженной фармакологической активностью. К подобным препаратам относится Диваза — комбинированный препарат, содержащий:

• аффинно очищенные антитела в релиз-активной форме к мозгоспецифическому белку S-100, которые модифицируют функциональную активность белка S-100, осуществляющего в мозге сопряжение информационных и метаболических процессов; обладают мембранотропным действием, вызывая снижение амплитуды и подавление генерации потенциала действия; модулируют синаптическую пластичность в лимбических структурах мозга, гиппокампе, ретикулярной формации; способствуют усилению тормозных влияний ГАМК в центральной нервной системе; проявляют свойства агониста сигма-1-рецептора in vitro; ингибируют процессы перекисного окисления липидов; оказывают нормализующее влияние на интегративную деятельность мозга, что проявляется широким спектром сбалансированных психофармакологических эффектов: ноотропным, нейропротекторным, антиамнестическим, антиоксидантным, антиастеническим и др.;
• аффинно очищенные антитела в релиз-активной форме к эндотелиальной NO-синта­зе повышают активность фермента эндотелиальной NO-синтазы, восстанавливают выработку эндотелием оксида азота (NO), устраняют ЭД, оказывают эндотелиопротекторное действие и влияют на NO-зависимую вазодилатацию (сосудорасширяющее действие).

Результаты доклинических исследований препарата Диваза

Остановимся на некоторых экспериментальных исследованиях, подтверждающих факт наличия у Дивазы ноотропного, вазоактивного и антиоксидантного действия.

Ноотропное действие

Ноотропное действие Дивазы оценивалось по изменению двигательной активности лабораторных животных в тесте «открытое поле». Нарушение деятельности мозга оценивали по ухудшению воспроизведения условных рефлексов, выработанных до операции (условный рефлекс до операции составлял 300 с). Пирацетам увеличивал время рефлекса в 1,2 раза, Кавинтон — в 1,25 раза, а релиз-активные антитела к белку S-100 способствовали практически полному восстановлению рефлекса до предоперационного уровня (р < 0,05 в отличие от контрольных животных с фототромбозом). Таким образом, в этом исследовании показано, что ноотропное действие релиз-активных антител к белку S-100 превосходит Пирацетам и Кавинтон [10].

В сравнительном исследовании, выполненном И. Н. Абдурасуловой и соавт. (2014), проводилась оценка эффективности Тенотена, Импазы и Дивазы на модели бета-амилоидной амнезии у крыс. Амнезию у крыс (160 самцов Вистар) вызывали введением фрагмента бета-амилоида в правый боковой желудочек мозга (icv) по координатам от брегмы: AP — 0,8, L 1,5, от поверхности мозга: H 3,8. Исследуемые вещества вводили внутрижелудочно (в/ж) 10 мл/кг со дня операции в течение 21 дня и сравнивали с контрольными группами (icv бета-амилоид + в/ж дистиллированная вода, icv физиологический раствор + в/ж дистиллированная вода, ложно­оперированные, интактные) и препаратом мемантин в тестах: «распознавание новых объектов», «оперантное пищедобывательное поведение», «открытое поле», «условная реакция пассивного избегания (УРПИ)». Полученные авторами результаты показали, что эталонный и исследуемые препараты полностью не устраняют все вызванные бета-амилоидом синдромы (амнезия, неофобия, нарушение исследовательской и локомоторной активности), но влияют на разные нарушения, индуцированные введением бета-амилоида. У Дивазы проявилась тенденция к коррекции амнезии, менее выраженная, чем у Мемантина. Кроме того, Диваза (также как и Мемантин) полностью нивелировала неофобию, которая проявлялась снижением исследовательской активности в новом окружении. У крыс, получавших Дивазу, улучшалась обучаемость оперантному пищедобывательному поведению, что было аналогично действию Мемантина [11].

Вазоактивное действие

На фоне приема Дивазы выявлено достоверное увеличение микроциркуляции с вовлечением дополнительных, ранее незадействованнных капилляров.

На 28-е сутки показатель интенсивности микроциркуляции приближался к значениям нормы (525,7 перфузионной единицы) и составил 490,3 п.е. (р < 0,05 по сравнению с группой с ишемией) (рис. 1). Диваза способствует вовлечению в общую микроциркуляцию дополнительных, ранее не функционировавших капилляров [12, 13].

Антиоксидантное действие

В 2014 г. Е. И. Жавберт и соавт. представлено исследование, целью которого являлось оценить влияние препарата Диваза на процессы перекисного окисления липидов в организме животных в условиях гипоксии. Острую гемическую гипоксию у 60 белых беспородных крыс-самцов (180–230 г) вызывали однократным введением нитрита натрия (70 мг/кг), перед чем в течение 5 дней им вводили внутрижелудочно Дивазу и дистиллированную воду в дозах 2,5 мл/кг, 5 мл/кг, 7,5 мл/кг, 10 мл/кг. Мексидол вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно за 30 минут до нитрита натрия. В качестве группы сравнения использовали интактных крыс-самцов. Содержание продуктов перекисного окисления липидов определяли в полушариях головного мозга животных через 6 часов после введения нитрита натрия (спектрофотометрически и с помощью реакции с 2-тиобарбитуратовой кислотой (ТБК)) [14].

Как показали результаты исследования, пероральное введение препарата Диваза в течение 5 дней приводит к снижению содержания диеновых конъюгатов в полушариях головного мозга крыс: снижение в гептановой фракции — на 27,8%, 16,7%, 9,7% и 11,8%, в изопропанольной фракции — на 47,4%, 41,1%, 9,3% и 7,5%, при введении препарата в дозах 2,5 мл/кг, 5 мл/кг, 7,5 мл/кг и 10 мл/кг соответственно, по сравнению с контролем (р < 0,05). Статистически достоверные отличия были обнаружены в группе Дивазы в дозах 2,5 и 7,5 мл/кг по сравнению с Мексидолом. Применение Дивазы в течение 5 дней в дозах 2,5 и 5 мл/кг приводит к достоверному снижению накопления продуктов, реагирующих с ТБК, на 20,1 и 27,5% по сравнению с контролем.

Авторами сделаны выводы о том, что на модели острой гемической гипоксии Диваза обладает антиоксидантной активностью. Введение как Мексидола, так и Дивазы во всех исследуемых дозах предупреждает или ограничивает гипоксическую гиперактивацию процессов перекисного окисления липидов — накопление диеновых конъюгатов и ТБК-реагирующих продуктов в тканях мозга. Максимальный антиоксидатный эффект Дивазы, превышающий эффект Мексидола, отмечается в дозах 2,5 мл/кг и 5,0 мл/кг.

Также экспериментальные исследования подтвердили, что Диваза обладает ангиопротекторной активностью, что связано с увеличением активности эндотелиальной NO-синтазы и повышением продукции цГМФ (рис. 2) [15–18]. Применение РА АТ eNOS способствует повышению продукции внутриклеточного цГМФ, что может свидетельствовать о повышении активности внутриклеточных NO-синтаз.

Опыт применения препарата Диваза при хронической ишемии головного мозга

Нами проведено несравнительное наблюдательное исследование, целью которого явилось оценить клиническую эффективность Дивазы в лечении астеновегетативных и вестибулярных расстройств у пациентов с хронической цереброваскулярной болезнью.

Проведена оценка эффективности и безопасности препарата Диваза у 50 пациентов (30 женщин, 20 мужчин, средний возраст — 62,2 ± 0,27 года) с диагнозом «хроническая ишемия головного мозга 2-й стадии» на протяжении 12 недель наблюдения, с оценкой результатов лечения через 4, 8 и 12 недель по следующим шкалам:

• Шкала Гамильтона — для оценки депрессии.
• Визуально-аналоговая шкала — для оценки таких симптомов, как астения, головная боль, головокружение, тревога, снижение памяти, эмоциональная лабильность.
• Шкала для оценки выраженности изменений со стороны вегетативной нервной системы (анкета А. М. Вейна и А. Д. Соловьевой).
• Шкала оценки когнитивных функций (шкала MMSE).
• Шкала астении (MFI-20).

Пациенты получали препарат Диваза по 2 таблетке 3 раза в сутки на протяжении 12 недель наблюдения. Препарат принимался вне приема пищи с рекомендацией «таблетку держать во рту до полного растворения».

Результаты исследования

При оценке результатов исследования, полученных в ходе анализа когнитивных функции по шкале MMSE, отмечалась увеличение суммарного показатели между скринингом и заключительным визитом. Однако достоверных отличий между визитами нами получено не было. В то же время при анализе динамики симптомов по шкале астении (MFI-20) нами получены результаты, констатирующие, что препарат Диваза оказывает противоастенический эффект, о чем свидетельствует значимое уменьшение клинических симптомов, особенно по шкале физической астении (динамика снижения показателя с 12,1 ± 0,37 до 10,7 ± 0,32 балла (p < 0,05)) (табл. 1).

В ходе анализа результатов исследования эффективности и безопасности препарата Диваза у пациентов с хронической ишемией головного мозга с оценкой динамики основных клинических проявлений заболевания, нами были выявлены значимые отличия параметров на скрининге и 12-й неделе терапии по следующим шкалам: астения, головная боль, головокружение, снижение памяти (p < 0,05). Несмотря на то, что при оценке визуально-аналоговой шкалы по параметрам тревоги и эмоциональной лабильности нами не получены значимые отличия между крайними визитами, в то же время отмечена положительная тенденция к уменьшению данных проявлений (табл. 2).

В процессе терапии препаратом Диваза у пациентов, страдающих хронической ишемией головного мозга, отмечалось статистически значимое снижение показателей депрессии по шкале Гамильтона с 27,8 ± 0,12 до 24,8 ± 0,24 балла (p < 0,05) (табл. 3).

Таким образом, в нашем исследовании, в ходе которого проводилась оценка эффективности и безопасности препарата Диваза, с включением 50 пациентов (30 женщин, 20 мужчин, средний возраст — 62,2 ± 0,27 года), страдающих хронической ишемией головного мозга 2-й стадии, подтвердилась клиническая эффективность указанного препарата. Особую актуальность препарат Диваза имеет в контексте достоверного уменьшения таких клинических проявлений, как астения, головная боль, головокружение и снижение памяти. Кроме этого препарат Диваза достоверно уменьшает уровень депрессии и способствует устранению физической астении.

Заключение

Решение актуальной проблемы качественной диагностики и адекватной терапии cоциально значимых неврологических заболеваний и синдромов, таких как инсульт, хроническая ишемия головного мозга, хроническая головная боль, боль в спине, инсомния и др., как у взрослых, так и у детей лежит в гармоничном сочетании современных знаний о патогенезе развития подобных состояний, сопоставлении их с результатами объективных методов диагностики с учетом личного опыта, а также данных об эффективности и безопасности новых, в т. ч. инновационных, препаратов [19–24].

Литература

1. Рачин А. П., Выговская С. Н., Нувахова М. Б., Дорогинина А. Ю. Хроническая ишемия головного мозга — от правильной диагностики к адекватной терапии // Русский медицинский журнал. 2015. № 12. С. 694–698.
2. Rachini A., Pietrella D., Lupo P., Torosantucci A., Chiani P., Bromuro C., Proietti C., Bistoni F., Cassone A., Vecchiarelli A. An anti-β-glucan monoclonal antibody inhibits growth and capsule formation of cryptococcus neoformans in vitro and exerts therapeutic, anticryptococcal activity in vivo // Infection and Immunity. 2007. Т. 75. № 11. С. 5085.
3. Азимова Ю. Э., Ищенко К. А., Рачин А. П., Гусева М. Е. Депрессия и деменция: две стороны одной медали? // РМЖ. 2016. Т. 24. № 24. С. 1616–1619.
4. Азимова Ю. Э., Ищенко К. А., Рачин А. П. Диагностика и лечение неврологических осложнений алкоголизма: «новое вино в старых бокалах» // Поликлиника. 2016. № 1. Т. 1. С. 50–56.
5. Камчатнов П. Р., Воробьева О. В., Рачин А. П. Коррекция эмоциональных и когнитивных нарушений у пациентов с хронической ишемией головного мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2014. № 4. С. 52–56.
6. Рачин А. П., Сергеев А. В. Персен: возможности применения при тревожных расстройствах и нарушениях сна // Фарматека. 2008. № 8. С. 29–32.
7. Рачин А. П. Терапия расстройств сна: классификационный и аналитический подходы // Справочник поликлинического врача. 2007. № 6. С. 64–68.
8. Рачин А. П., Юдельсон Я. Б., Сергеев А. В. Функциональные особенности мозга (по данным динамики потенциала Р300) в процессе хронизации ГБН // Патогенез. 2005. № 1. С. 48.
9. Воробьева О. В., Камчатнов П. Р., Рачин А. П. Эффективность и безопасность нового нейротропного лекарственного препарата Диваза в комплексной терапии хронической ишемии головного мозга // Эффективная фармакотерапия. 2014. № 31. С. 62–68.
10. Романова Г. А., Воронина Т. А., Сергеева С. А., Барсков И. В., Дугина Ю. Л., Эпштейн О. И. Исследование противоишемического, нейропротекторного действий пропротена // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2003. № 1 (27). С. 123–125.
11. Абдурасулова И. Н., Мухин В. Н., Клименко В. М., Жавберт Е. С. Сравнительное исследование эффективности тенотена, импазы и дивазы на модели бета-амилоидной амнезии у крыс / XXI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». 2014.
12. Белоус А. С., Арустамова А. А., Корокин М. В., Гудырев О. С., Маяков А. И., Якушев В. И. Коррекция гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции препаратом импаза в комбинации с Эналаприлом // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия Медицина Фармация. № 10 (105). Вып. 14. 2011. С. 192–195.
13. Панкова Т. М., Старостина М. В., Штарк М. Б., Эпштейн О. И. Нейропротекторное действие сверхмалых доз антител к белку S100 в культуре нейробластомы при депривации кислорода и глюкозы // Бюл. экспер. биол. и мед. 2007. Т. 144, № 9. С. 260–263.
14. Жавберт Е. С., Гурьянова Н. Н., Суркова Е. И., Дугина Ю. Л., Качаева Е. В., Эпштейн О. И., Мышкин В. А., Гурто Р. В. Исследование влияния дивазы на процессы перекисного окисления липидов / XXI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». 2014. С. 242.
15. Хейфец И. А., Воронина Т. А., Молодавкин Г. М., Дугина Ю. Л. Экспериментальное изучение анксиолитического антидепрессивного действия препарата Диваза / VIII Международный междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии». Судак, Крым, Украина. 2012. С. 421.
16. Яковлева Н. Н., Воронина Т. А., Суслов Н. И., Эртузун И. А., Молодавкин Г. М., Посева В. И., Андреева В. В., Дугина Ю. Л., Путиловский М. А., Эпштейн О. И. Анксиолитическое и антидепрессивное действие препаратов «Диваза» и «Бризантин» // Бюл. экспер. биол. и мед. 2015. Т. 159, № 6. С. 727–730.
17. Воронина Т. А., Хейфец И. А., Дугина Ю. Л., Сергеева Ю. Л., Эпштейн О. И. Изучение эффективности препарата сверхмалых доз антител к S-100 в условиях экспериментальной модели геморрагического инсульта // Бюл. экспер. биол. и мед. 2009. Т. 148. С. 170–173.
18. Горпинченко И. И., Мирошников Я. О. Сравнительная характеристика биохимической и клинической эффективности препарата импаза в терапии эректильной дисфункции // Здоровье мужчины. 2003. Т. 2. С. 39–41.
19. Юдельсон Я. Б., Нечаев В. И. Морфо-функциональные аспекты вертеброневрологии // Неврологический журнал. 2000. Т. 5. № 6. С. 33.
20. Рачин А. П., Якунин К. А., Демешко А. В. Миофасциальный болевой синдром. Москва, 2009. Сер. Актуальные вопросы медицины.
21. Рачин А. П., Юделъсон Я. Б. Хроническая ежедневная головная боль у детей // Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. 2005. Т. 105. № 1. С. 83–85.
22. Рачин А. П., Юдельсон Я. Б. Доказательная фармакоаналитика терапии остеоартроза // Фарматека. 2007. № 19. С. 81.
23. Юдельсон Я. Б., Рачин А. П. Особенности головной боли напряжения у детей и подростков // Вопросы современной педиатрии. 2003. Т. 2. № 5. С. 51.
24. Рачин А. П. Закономерности формирования хронической головной боли (клинико-психофизиологические и социальные факторы), оптимизация терапии, прогноз и профилактика. Дис. … д.м.н. М., 2007.

---

А. П. Рачин*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
С. Н. Выговская*, кандидат медицинских наук
М. Б. Нувахова*, кандидат медицинских наук
А. А. Воропаев*
Л. Ю. Тарасова*, кандидат медицинских наук
С. А. Рачин**
Д. В. Смирнова**

ФГБУ НМИЦ РК МЗ РФ, Москва
ФГБОУ ВО Первый СПбГМУ им. ак. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург

¹ Контактная информация: andrey_ratchin@mail.ru

Хроническая цереброваскулярная патология, эндотелиальная дисфункция и эффективность релиз-активных препаратов к эндогенным регуляторам мозга/ А. П. Рачин, С. Н. Выговская, М. Б. Нувахова, А. А. Воропаев, Л. Ю. Тарасова, С. А. Рачин, Д. В. Смирнова

Для цитирования:  Лечащий врач № 3/2018; Номера страниц в выпуске: 89-95

Теги: мозг, сосуды, недостаточность, неврологические нарушения

Согласно концепции ВОЗ, большинство людей в настоящее время могут рассчитывать на то, что доживут до 60 лет и более [1]. Почти во всех странах мира происходит значительное увеличение численности пожилого населения: 1/5 часть населения планеты старше 60 лет [2]. По прогнозам с 2015 по 2050 г. число людей в возрасте 60 лет и старше возрастет с 900 млн до 2 млрд (или 22% от общей численности населения). Разнообразие возможностей, доступное в пожилом и старческом возрасте, в значительной степени зависит от такой ключевой характеристики, как здоровье [1]. К сожалению, здоровье пожилых людей отстает от роста продолжительности их жизни, что ставит серьезные задачи перед практическим здравоохранением [3, 4].

Неблагоприятным вариантом старения является развитие старческой астении. Согласно опубликованному в 2013 г. консенсусу [5], старческая астения представляет собой мультифакториальный синдром, характеризующийся снижением силы, выносливости и физиологических функций, что приводит к повышенной уязвимости пациента в отношении развития зависимости от окружающих и/или смерти [5, 6].

Жалоба на снижение памяти — одна из частых причин обращений за медицинской консультацией у людей пожилого и старческого возраста [7]. В настоящее время в мире 25—35 млн человек страдают деменцией, и каждый год регистрируется от 5 до 7 млн новых случаев деменции; число больных с деменцией может увеличиться в 2 раза к 2030 г. и в 3 раза к 2050 г., поэтому предупреждение развития и прогрессирования когнитивных расстройств расценивается как приоритетная проблема здравоохранения [8]. Если какой-либо метод профилактики замедлит развитие деменции на 1 год, ее частота снизится на 7—10%, если на 5 лет, — то на 40—50% [9].

Профилактика деменции наиболее актуальна у пациентов с умеренными когнитивными расстройствами (УКР), которые обнаруживаются примерно у каждого пятого (в среднем в 21,3%) в возрасте 60 лет и старше [10]. В течение года у 3—26% пациентов наблюдается прогрессирование УКР с развитием деменции [11]. В настоящее время возможности медикаментозного предупреждения развития деменции ограничены, важная роль отводится нелекарственным методам (регулярная физическая активность, богатое антиоксидантами питание, активная умственная деятельность) и контролю основных факторов сердечно-сосудистого риска (нормализация артериального давления, применение антитромбоцитарных средств, статинов) [12].

В этой связи представляет интерес отечественный комбинированный препарат нового поколения диваза, который разработан и производится ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (РУ №ЛСР-006646/10) в форме таблеток для рассасывания на основе аффинно очищенных антител к мозгоспецифическому белку S100 (релиз-активных антител к мозгоспецифическому белку S100 (PA AT S100)) и эндотелиальной NO-синтазе (релиз-активных антител к эндотелиальной NO-синтазе (PA AT eNOS)). Препарат обладает широким спектром нейротропных эффектов, включая антиоксидантный, антигипоксантный, нейропротективный [13—19].

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности препарата диваза в коррекции астенических и когнитивных расстройств у лиц пожилого и старческого возраста.

Многоцентровое открытое клиническое исследование проводилось в течение 2014—2016 гг. в 6 медицинских центрах Российской Федерации. Для реализации поставленной цели был выбран открытый дизайн исследования, в ходе которого оценивалось изменение выраженности расстройств в процессе лечения по сравнению с исходным состоянием, что допускается для исследований IV фазы, оценивающих эффективность терапевтического применения препарата при конкретной патологии у больных особых возрастных групп [20].

Полностью завершили все процедуры исследования в соответствии с протоколом 128 пациентов (средний возраст 72,6±8,1 года) пожилого (54 женщины 56—74 лет и 8 мужчин 61—74 лет) и старческого (50 женщин и 16 мужчин 75—90 лет) возраста с легкими когнитивными расстройствами или УКР с клинически значимыми проявлениями астении. Было обеспечено равномерное включение пациентов в соответствии с их принадлежностью к той или иной возрастной группе. Все пациенты подписали информированное согласие.

Наличие и выраженность астении оценивали по субъективной шкале оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory — MFI-20) [21]. Состояние ночного сна изучали с помощью полуколичественной анкеты оценки субъективных характеристик сна, разработанной в Сомнологическом центре Минздрава России [22].

Когнитивные функции оценивали по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС) [23], тесту рисования часов [24], вербальных (литеральных и категориальных) ассоциаций [24]. Качество жизни определяли с помощью опросника SF-36 [25].

У большинства (99,2%) пациентов астенические и когнитивные расстройства были ассоциированы с хроническими заболеваниями, типичными для пациентов пожилого и старческого возраста; большинство больных имели 2 и более заболеваний, в том числе: 45% — атеросклеротическое поражение экстра- и интракраниальных артерий, 80% — артериальную гипертензию, 22% — ишемическую болезнь сердца. У основной части (78%) пациентов выявленные когнитивные нарушения расценивались врачами как проявления хронической ишемии головного мозга.

В соответствии с имеющимися заболеваниями все пациенты принимали лекарственные средства для профилактики инсульта и деменции: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, тиазидные и тиазидоподобные диуретики, антитромбоцитарные средства, статины, сахароснижающие и другие препараты. В ходе проведения исследования был запрещен прием периферических вазодилататоров, препаратов, влияющих на центральную нервную систему, нитратов и нитратоподобных средств пролонгированного действия.

Все пациенты получали препарат диваза по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 12 нед. Обследование проводили до начала лечения, через 4 и 12 нед. Изучали выраженность астении, нарушений сна и состояние когнитивных функций. Через 12 нед оценивали эффективность и безопасность (выраженность побочных эффектов) терапии с подсчетом индекса эффективности по шкале общего впечатления (Clinical Global Impression Scale Efficiency Index — CGI-EI) [26], приверженность пациентов лечению (комплаентность) и качество их жизни.

Критериями эффективности терапии считали уменьшение выраженности астении и когнитивных расстройств через 4 и 12 нед лечения по сравнению с исходным уровнем. Оценивали доли пациентов со снижением тяжести астении (по шкале MFI-20), выраженность нарушений сна, динамику когнитивных расстройств по отдельным тестам (КШОПС, тесту рисования часов и тесту вербальных ассоциаций), результаты объединенного (агрегированного) показателя астенических и когнитивных нарушений, изменение качества жизни пациентов и показатели общего клинического впечатления (по шкале CGI-EI) в процессе лечения.

Оценку безопасности применения дивазы проводили с учетом рекомендаций ВОЗ и Международной конференции по гармонизации. Регистрировали частоту нежелательных явлений (НЯ), оценивали их характеристики, связь с приемом препарата.

Эффективность лечения анализировали на основании данных ITT (Intention-to-Treat, намерение лечиться) (126 пациентов) и РР (Per Protocol, в соответствии с протоколом) популяций (116 пациентов). В настоящей работе, в том числе в рисунках, представлены данные ITT-анализа в связи с тем, что они совпадали с результатами РР-анализа.

Обработку данных проводили с использованием статистического пакета SAS-9.4. Анализ эффективности и безопасности терапии включал следующие статистические методы: 1) двухфакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями (факторы: Группа — 2 уровня; Визит — 3 или 2 уровня), включающий сравнение данных между исходным состоянием и через 4 нед, между исходным состоянием и через 12 нед, между 4-й и 12-й неделями; 2) построение 95% доверительных интервалов (для показателя, динамика которого оценивалась в качестве первичного критерия), что позволило доказать эффективность терапии, т. е. значимость положительных изменений, полученных на фоне лечения (по сравнению с исходным состоянием); 3) дополнительный дисперсионный анализ с повторными измерениями в двух возрастных подвыборках (56—74 года и 75 лет и старше). Во всех случаях, когда проводились множественные сравнения, для контроля ошибки первого рода использовался метод численного моделирования; при описании результатов приводилось скорректированное по данному методу значение p (величины ошибки первого рода).

Средний суммарный балл астении в общей выборке пациентов снизился с 67,8±11,2 до 60,3±13,9 балла через 4 нед и до 56,4±14,8 балла через 12 нед лечения (фактор Визит: F=61,7; p<0,0001) (рис. 1). Достоверные различия показателей астении отмечены на всем протяжении терапии, т. е. между исходным состоянием и через 4 нед (р_0—4<0,0001), а также между 4-й и 12-й неделями (p_4—12<0,0001). Дополнительный анализ данных в двух возрастных подгруппах (пожилого и старческого возраста) также выявил значимую положительную динамику астенических расстройств на фоне терапии. Средние значения по шкале MFI-20 у пациентов 56—74 лет снизились по сравнению с исходными с 66,9±11,5 до 58,5±13,5 балла через 4 нед и до 55,0±14,6 балла через 12 нед лечения (F=33,0; p<0,0001). Аналогичные изменения отмечены у пациентов 75 лет и старше, что выражалось в значимом снижении показателя по шкале MFI-20 с 68,7±10,9 до 61,9±14,2 и 57,7±15,0 балла через 4 и 12 нед терапии соответственно (F=28,7; p<0,0001). Результаты анализа данных по фактору Группа и взаимодействию факторов Визит—Группа свидетельствовали об отсутствии различий в результатах лечения между двумя возрастными подгруппами (в обеих группах тяжесть астении снижалась примерно одинаково).

Значения доверительного интервала относительных изменений суммарного балла астении MFI-20, отличающиеся от 0 минимум на 4 (максимум на 18) баллов, подтверждали достоверные различия результатов, полученных через 4 и 12 нед терапии, по сравнению с исходным состоянием во всех анализируемых подвыборках.

Снижение выраженности астении в течение 12 нед лечения отмечено у всех участников исследования, в том числе снижение на 10—19% выявлено у 20% пациентов, на 20—29% — у 17%, на 30% и более — у 24% пациентов. Таким образом, существенное снижение астении (на 10% и более) имело место у 61% пациентов, в том числе у ¼ из них астения снизилась более чем в 3 раза.

Об улучшении качества ночного сна на фоне терапии свидетельствовало значимое увеличение среднего балла анкеты субъективных характеристик сна у пациентов общей выборки: с 17,9±4,2 до 19,1±4,2 балла через 4 нед (р_0—4<0,0001) и до 19,9±4,4 балла к окончанию 12-й недели (F=50,0; p<0,0001). Достоверное увеличение средних суммарных баллов характеристик сна через 4 и 12 нед было отмечено в обеих возрастных подгруппах: у пациентов пожилого (F=30,5; p<0,0001) и старческого (F=22,3; p<0,0001) возраста (без значимых различий в двух подгруппах).

Оценка когнитивных функций с помощью КШОПС показала, что средний суммарный балл в общей группе пациентов достоверно вырос от исходных 26,0±1,0 до 27,2±1,6 балла через 4 нед лечения и до 27,6±1,6 балла через 12 нед (F=60,3; p<0,0001) (рис. 2). Значимое улучшение когнитивных функций по КШОПС было получено как через 4 нед (р_0—4<0,0001), так и в последующие 8 нед терапии (p_4—12<0,0002). Средний балл КШОПС у пожилых пациентов увеличился от 26,1±1,0 до 27,4±1,4 балла через 4 нед и до 27,8±1,5 балла через 12 нед терапии (F=29,9; p<0,0001), у пациентов старше 75 лет — от 25,9±0,9 до 26,9±1,8 балла и 27,4±1,7 балла через 4 и 12 нед соответственно (F=31,0; p<0,0001).

Средний результат выполнения теста рисования часов у пациентов общей выборки повысился с 8,8±1,6 до 9,0±1,5 балла через 4 нед и 9,0±1,6 балла через 12 нед лечения (F=6,9; p=0,0014). Прием дивазы способствовал значимому повышению среднего балла в подгруппах пациентов 56—74 лет (F=4,1; p=0,02) и 75 лет и старше (F=4,0; p=0,02) без существенных различий между подгруппами.

Лечение дивазой способствовало достоверному улучшению показателей беглости речи и состояния семантической памяти пациентов (F=23,6; p<0,0001), оценка которых по всей выборке с помощью теста вербальных ассоциаций увеличилась от исходных 25,6±6,8 до 27,1±7,0 балла спустя 4 нед (p<0,0001). Улучшение показателей продолжалось в течение последующих 8 нед, достигая 28,7±7,6 балла к окончанию 12-недельного курса лечения. Значимое увеличение среднего суммарного балла теста вербальных ассоциаций отмечено в каждой возрастной подгруппе без существенных различий между ними.

Достоверное уменьшение тяжести астенических и когнитивных нарушений в общей выборке пациентов выражалось в значимом снижении интегрального показателя на 10,8±10,2% к концу 12-й недели лечения и подтверждалось данными дисперсионного анализа (F=42,6; p<0,0001; р_0—4<0,0001; р_0—12<0,0001; р_4—12<0,0001). Интегральный показатель значимо снизился в каждой возрастной подгруппе: у пациентов пожилого возраста на 11,4±9,7%, у больных 75 лет и старше на 10,2±10,7% (без значимых различий между подгруппами).

Положительная динамика нейропсихологических функций, улучшение самочувствия и сна отразились на качестве жизни пациентов. Среднее значение психологического компонента здоровья по опроснику SF-36 в общей выборке возросло от исходных 40,0±5,7 до 42,4±6,1 балла, физического компонента — от 38,9±7,4 до 41,0±7,0 балла к концу периода лечения. Двухфакторный дисперсионный анализ подтвердил достоверное изменение психологической (F=11,8; p<0,0001) и физической (F=13,8; p<0,0001) составляющих здоровья к концу периода лечения по сравнению с исходным состоянием.

Выявлены особенности изменения качества жизни через 12 нед лечения в зависимости от возраста участников исследования. Исходная оценка физического компонента здоровья была закономерно выше у больных 56—74 лет по сравнению с пациентами 75 лет и старше (40,7±7,6 балла против 37,1±6,8 балла; фактор Группа: F=4,1; p=0,04). В процессе лечения уровень физической самооценки в двух возрастных подгруппах выровнялся и составил 41,8±7,2 и 40,2±6,8 балла соответственно. Таким образом, относительно больший прирост баллов физического здоровья имел место у пациентов моложе 75 лет, причем улучшение шло по нарастающей в течение всех 12 нед терапии (р_0—4=0,02; р_4—12=0,004; р_0—12<0,0001). Психологический компонент здоровья у пациентов 56—74 лет значимо улучшился уже через 4 нед лечения (р_0—4=0,0006). В подгруппе больных 75 лет и старше положительная динамика когнитивного статуса была более медленной; достоверные отличия были зарегистрированы через 12 нед лечения (р_0—12=0,03).

По мнению врачей, терапевтический эффект дивазы проявлялся в выраженном либо умеренном улучшении, побочные эффекты были минимальными. Распределение пациентов в зависимости от значений индекса эффективности CGI-EI представлено на рис. 3.

У 86% пациентов значения CGI-EI составили от 2,0 до 4,0 (среднее значение 2,4±0,9) балла. Результаты анализа 95% доверительного интервала для медианы показателя CGI-EI также свидетельствовали об эффективности терапии. В ходе исследования был отмечен высокий (100%) уровень приверженности пациентов к данной схеме лечения.

Препарат диваза не оказывал отрицательного влияния на витальные функции участников исследования, в том числе частоту сердечных сокращений (ЧСС), систолическое артериальное давление (САД) и диастолическое АД (ДАД). Средние в подвыборках и индивидуальные показатели САД и ДАД на протяжении всего исследования соответствовали нормальным (хорошо контролируемым) значениям.

Всего было выявлено 17 НЯ у 15 пациентов. Из 17 НЯ 10 случаев были расценены как нежелательные реакции, т. е. имели связь с терапией: в 1 случае — возможную, в 3 — вероятную, в 6 — определенную (в 3 случаях неприятный вкус во рту, в 3 — транзиторная тошнота). Не было получено данных о взаимодействии препарата диваза с лекарственными средствами, применявшимися в качестве основной терапии.

Результаты многоцентрового исследования показали, что применение дивазы приводит к улучшению показателей астении, когнитивных функций, сна, качества жизни и безопасно при лечении пациентов пожилого и старческого возраста с астеническими и когнитивными расстройствами.

Выраженность астении в процессе лечения снижалась, по данным суммарного балла шкалы MFI-20, включающего оценку общей, физической и психической астении, пониженной активности, сниженной мотивации. Установлены улучшение качества ночного сна, уменьшение выраженности когнитивных расстройств, улучшение памяти, внимания, счета, речевых функций у пациентов пожилого и старческого возраста. Положительные изменения отмечены через 4 нед лечения и стали более значительными через 12 нед. Показано повышение качества жизни пациентов, в том числе психологической и физической ее составляющих. Терапевтический эффект препарата диваза в отношении снижения выраженности астенических и когнитивных нарушений у пациентов пожилого и старческого возраста врачи оценивают как умеренный. Безопасность препарата диваза подтверждена отсутствием зарегистрированных серьезных НЯ в ходе исследования. Не выявлено случаев негативного взаимодействия препарата с лекарственными средствами различных классов (антигипертензивные, антитромбоцитарные, сахароснижающие, статины), которые составляют основу ведения пожилых пациентов с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Прием препарата диваза по лечебной схеме (2 таблетки 3 раза в день в течение 12 нед) хорошо переносится пациентами пожилого и старческого возраста и характеризуется высоким уровнем приверженности к терапии.

Полученные результаты согласуются с данными предыдущих клинических исследований, показавших положительные эффекты дивазы в лечении астенических и когнитивных нарушений, эмоциональной лабильности и повышенной тревожности у пациентов, которым ставился диагноз «хроническая ишемия головного мозга» [13, 15—19]. Прием дивазы в течение 12 нед приводит к постепенному уменьшению астенических, а также когнитивных расстройств, развивающихся, как правило, параллельно у больных пожилого и старческого возраста. Терапевтический эффект препарата объясняется сочетанием двух активных ингредиентов. Первый компонент (PA AT S100) модулирует функциональную активность белка S-100, осуществляющего в головном мозге сопряжение информационных и метаболических процессов [14, 15, 27, 28]. Второй компонент (PA AT eNOS) повышает активность фермента NO-синтазы и продукцию оксида азота, воздействующего на функциональное состояние сосудистого эндотелия [14, 15, 17, 18]. Совместное использование двух компонентов препарата сопровождается усилением нейропротективной активности PA AT S100, синергичным влиянием на нейрональную пластичность и интегративную деятельность мозга [14, 17, 18].

Следует отметить хорошую переносимость и приверженность терапии препаратом диваза без развития побочных эффектов, типичных для некоторых психотропных лекарственных средств. Например, длительный прием транквилизаторов пожилыми людьми, имеющими тревожные и астенические нарушения, может осложняться усугублением расстройств внимания и других когнитивных функций. Лечение транквилизаторами увеличивает риск падений в пожилом и старческом возрасте.

Ограничением данного исследования служат отсутствие плацебо-контроля и рандомизации. Положительные данные об эффективности и безопасности дивазы у пациентов пожилого и старческого возраста указывают на целесообразность проведения более крупного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования, что имеет особую актуальность с учетом необходимости поиска лекарственных средств, действующих на нервную систему и способных замедлить прогрессирование когнитивных расстройств [12].

У большинства пациентов, включенных в настоящее исследование, ранее был установлен диагноз хронического цереброваскулярного заболевания (дисциркуляторная энцефалопатия, хроническая ишемия головного мозга) как объяснение имеющихся астенических и когнитивных нарушений, что отражает типичную для нашей страны гипердиагностику хронического цереброваскулярного заболевания при низкой диагностике болезни Альцгеймера (БА) и некоторых других нейродегенеративных заболеваний [7]. Согласно данным аутопсии, при выраженных когнитивных нарушениях чисто сосудистый генез обнаруживается в 8—10% случаев, БА — в 60—70% [29]. Однако у многих пациентов с БА отмечаются признаки цереброваскулярного заболевания, поэтому сочетание причин лежит в основе более 60% случаев деменции [30]. Сосудистые когнитивные нарушения и БА могут взаимно отягощать проявления заболевания, имеют одни и те же факторы риска развития и прогрессирования (артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, заболевания сердца) [31], в связи с чем терапевтические подходы во многом однонаправленны.

Таким образом, результаты исследования показали, что применение препарата диваза улучшает показатели астении, когнитивных функций, сна, качества жизни при астенических и когнитивных расстройствах в пожилом и старческом возрасте. Минимальное количество транзиторных НЯ в процессе лечения подтверждает благоприятное соотношение пользы и риска терапии. Изученная схема приема (по 2 таблетки 3 раза в день в течение 12 нед) хорошо переносится и сочетается с лекарственными средствами различных классов (антигипертензивные, антитромботические, статины), которые составляют основу профилактики инсульта и деменции. Целесообразно проведение многоцентрового плацебо-контролируемого исследования применения дивазы при астенических и умеренных когнитивных расстройствах у больных пожилого и старческого возраста.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.