Дазатиниб инструкция по применению цена аналоги

Дазатиниб-натив — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004202

Торговое наименование препарата

Дaзатиниб-натив

Международное непатентованное наименование

Дазатиниб

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Состав на 1 таблетку:

Наименование ингредиента	Количество, мг
20 мг	50 мг	70 мг	80 мг	100 мг	140 мг
Действующее вещество:
Дазатиниб	20,0	50,0	70,0	80,0	100,0	140,0
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат	27,0	67,5	94,5	108,0	135,0	189,0
Целлюлоза микрокристаллическая	27,0	67,5	94,5	108,0	135,0	189,0
Гипролоза	2,4	6,0	8,4	9,6	12,0	16,8
Кроскармеллоза натрия	3,2	8,0	11,2	12,8	16,0	22,4
Магния стеарат	0,4	1,0	1,4	1,6	2,0	2,8
Пленочная оболочка:
поливиниловый спирт — 40,00 %, макрогол — 20,20 %, тальк — 14,80 %, титана диоксид — 11,98 %, краситель хинолиновый желтый (Е104), алюминиевый лак — 11,69 %, краситель солнечный закат желтый (Е110), алюминиевый лак — 0,73 %, краситель железа оксид желтый — 0,58 %, краситель индигокармин (Е132), алюминиевый лак — 0,02 %	4,0	—	11,0	—	16,0	—
поливиниловый спирт — 40,00 %, макрогол — 20,20 %, тальк — 14,80 %, краситель солнечный закат желтый (Е110), алюминиевый лак — 13,91 %, титана диоксид — 10,14 %, краситель железа оксид желтый — 0,91 %, краситель индигокармин (Е132), алюминиевый лак — 0,04 %	—	8,0	—	13,0	—	23,0

Описание

Дозировка 20 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 50 мг. Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 70 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 80 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 100 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 140 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — протеин- тирозинкиназы ингибитор

Код АТХ

L01XE06

Фармакодинамика:

Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая с-КIT, киназу эфринового (ЕРН) рецептора и PDGFβ-рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами фермента BCR-ABL и в субнаномолярных концентрациях (0,6-0,8 нмоль/мл) ингибирует ее.

Механизм действия

В условиях invitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией BCR-ABL, мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности. При исследовании мутаций домена BCR-ABL у пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе, прекративших прием дазатиниба, были выявлены мутации Т3151, F317I/L и V299L. На основании экспериментов invitro дазатиниб, по-видимому, не проявляет активности в отношении мутации Т315I.

Фармакокинетика:

Всасывание

Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация дазатиниба наблюдается через 0,5-3 часа после приема внутрь.

Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза в сутки. При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба через 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение среднего значения AUC на 14 %, после приема пищи с низким содержанием жира — на 21 %. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.

Распределение

Кажущийся объем распределения дазатиниба у пациентов составляет 2505 л, что свидетельствует о его значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба, в концентрациях, используемых в клинической практике, с белками плазмы крови составляет 96 %.

Метаболизм

Изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг [¹⁴С]-дазатиниба здоровыми добровольцами 29 % радиоактивности в плазме крови приходится на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме крови и активности invitro можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.

Выведение

Средний общий терминальный период полувыведения (Т1/2) дазатиниба у пациентов составляет 5-6 часов. Дазатиниб выводится, главным образом, кишечником преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь [¹⁴С]-дазатиниба 4 % и 85 % радиоактивности выводятся почками и кишечником соответственно в течение 10 суток. Доля неизмененного дазатиниба составляет 0,1 % и 19 % дозы, выводимой почками и кишечником соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести после однократного приема в дозе 50 мг и у 5 пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени после однократного приема дазатиниба в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема дазатиниба в дозе 70 мг. Значения максимальной концентрации (С_mах) и AUC для дазатиниба были ниже на 47 % и 8 % соответственно у пациентов с нарушениями функции печени средней степени по сравнению со значениями, полученными у здоровых добровольцев. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени снижение значений С_mах и AUC для дазатиниба достигало 43 % и 28% соответственно.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.

Показания:

— Впервые выявленный хронический миелолейкоз в хронической фазе.

— Хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации или фазе миелоидного или лимфоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб.

— Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ ОЛЛ) при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

— Беременность и период грудного вскармливания.

— Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

Дазатиниб-натив следует с осторожностью применять у пациентов со следующими заболеваниями: печеночная недостаточность, удлинение интервала QT на ЭКГ или риск его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного QT интервала, терапия антиаритмическими и другими лекарственными средствами, способными удлинять QT интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов), наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу), а также при одновременном приеме антикоагулянтов и лекарственных средств, влияющих на функцию тромбоцитов, субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.

Беременность и лактация:

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3-х месяцев после его завершения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила во время лечения препаратом Дазатиниб-натив, а также, если стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода. Имеются данные, что применение дазатиниба во время беременности может приводить к самопроизвольному аборту, а также вызывать аномалии развития плода и новорожденных.

Неизвестно, проникает ли дазатиниб в грудное молоко. На время лечения препаратом Дазатиниб-натив кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозы:

Таблетки препарата Дазатиниб-натив следует принимать внутрь целиком, независимо от приема пищи.

Рекомендуемые начальные дозы

— 100 мг один раз в сутки (утром или вечером) в хронической фазе хронического миелолейкоза;

— 140 мг один раз в сутки (утром или вечером) в остальных случаях.

Изменение дозы возможно с учетом клинического ответа и переносимости препарата пациентом.

Повышение дозы

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе возможно увеличение дозы препарата Дазатиниб-натив до:

— 140 мг один раз в сутки при хронической фазе хронического миелолейкоза;

— 180 мг один раз в сутки при продвинутых фазах хронического миелолейкоза (фаза акселерации или бластного криза) или остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ ОЛЛ).

Прием препарата прекращают при возникновении признаков прогрессирования заболевания или при непереносимости препарата пациентом.

Коррекция дозы вследствие развития нежелательных реакций

Миелосупрессия

При миелосупрессии следует уменьшить дозу, прервать терапию или отменить ее. В случае необходимости следует провести трансфузию тромбоцитарной или эритроцитарной массы. При устойчивой миелосупрессии возможно применение гемопоэтических факторов роста.

Нейтропения и тромбоцитопения

Хроническая фаза хронического миелолейкоза (начальная доза 100 мг один раз в сутки) При абсолютном числе нейтрофилов < 0,5 х 10⁹/л или числе тромбоцитов < 50 х 10⁹/л необходимо:

1. Сделать перерыв в лечении препаратом Дазатиниб-натив до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥ 1,0 х 10⁹/л и числа тромбоцитов ≥ 50 х 10⁹/л.

2. Возобновить терапию в прежней дозе.

3. При количестве тромбоцитов менее 25 х 10⁹/л или абсолютном числе нейтрофилов менее 0,5 х 10⁹/л, наблюдающихся более 7 дней, необходимо сделать перерыв в лечении и после достижения исходных показателей терапию возобновить в сниженной дозе 80 мг 1 раз в сутки (второй эпизод). Для пациентов с вновь выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе при наступлении третьего эпизода тромбоцитопении или нейтропении снижают дозу до 50 мг 1 раз в сутки. При наступлении третьего эпизода тромбоцитопении и нейтропении у пациентов с другими фазами миелолейкоза и наличии устойчивости к предшествующей терапии другими лекарственными средствами (включая иматиниб) или ее непереносимости прекращают лечение препаратом Дазатиниб-натив.

Хронический миелолейкоз (в фазе акселерации или бластного криза) и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ ОЛЛ) (начальная доза 140 мг 1 раз в сутки)

При абсолютном числе нейтрофилов < 0,5 х 10⁹/л или числе тромбоцитов < 10 х 10⁹/л необходимо:

1. Установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).

2. Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥ 1,0 х 10⁹/л и числа тромбоцитов ≥ 20 х 10⁹/л и возобновить терапию в прежней дозе.

3. В случае рецидива цитопении следует повторно верифицировать природу цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 100 мг 1 раз в сутки (второй эпизод) или 80 мг 1 раз в сутки (третий эпизод).

4. Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 180 мг 1 раз в сутки.

При развитии тяжелых негематологических нежелательных реакций лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики нежелательной реакции или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.

Пациенты с нарушениями функции почек

Почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет < 4 %, поэтому коррекции дозы при нарушениях функции почек не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени

Дазатиниб метаболизируется главным образом печенью, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени.

Пациенты пожилого и старшего возрастов

Клинически значимых различий в фармакокинетике у пациентов пожилого и старшего возрастов не выявлено, поэтому коррекции дозы не требуется.

Побочные эффекты:

Убольшинства пациентов нежелательные реакции преходящие. Лечение дазатинибом было прекращено из-за развития нежелательных реакций у 12 % пациентов с впервые выявленной хронической фазой хронического миелолейкоза, а также у 15 % пациентов в хронической фазе хронического миелолейкоза с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью, у 16 % — в фазе акселерации хронического миелолейкоза, у 15 % — в фазе миелоидного бластного криза хронического миелолейкоза, а также у 8 % пациентов с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой. Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — > 10 %; «часто» — > 1 % и < 10 %, «нечасто» — > 0,1 % и < 1 %, «редко» — > 0,01 % и < 0,1 %, «очень редко» — < 0,01 %, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна» (связь с приемом дазатиниба не доказана).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (в том числе бактериальные, вирусные, грибковые); часто — пневмония (в том числе бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит, сепсис (в том числе нечасто — с летальным исходом); частота неизвестна — реактивация вируса гепатита В.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — миелосупрессия (включая анемию, нейтропению, тромбоцитопению); часто — фебрильная нейтропения; нечасто — лимфаденопатия, лимфопения; редко — эритробластопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности (в том числе узловатая эритема).

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз; редко — гипертиреоз, тиреоидит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — нарушения аппетита (включая снижение аппетита, раннее насыщение, повышение аппетита), гиперурикемия; нечасто — гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли, обезвоживание, гиперхолестеринемия; редко — сахарный диабет.

Нарушения психики: часто — бессонница, депрессия, сонливость; нечасто — беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто — кровоизлияния (такие как внутримозговая гематома, внутримозговое кровоизлияние, эпидуральная гематома, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральная гематома, субдуральное кровоизлияние), тремор, обморок, амнезия, нарушение равновесия; редко — судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), транзиторная ишемическая атака, воспаление зрительного нерва, паралич VII пары черепно-мозговых нервов (лицевого нерва), атаксия, деменция.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — зрительные расстройства (нечеткость, расплывчатость, снижение остроты зрения), сухость глаз, кровоизлияния в склеру глаза, конъюнктивальные кровоизлияния; нечасто — конъюнктивит, нарушения зрения, светобоязнь, слезотечение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — шум в ушах; нечасто — вертиго, потеря слуха.

Нарушения со стороны сердца: часто — перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), нарушения функции сердца (включая желудочковую дисфункцию, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, уменьшение фракции выброса, желудочковую недостаточность), учащенное сердцебиение, повышение активности мозгового натрийуретического пептида, дисфункция правого желудочка, желудочковая гипокинезия; нечасто — удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда (в том числе с летальным исходом), изменения зубца Т, повышение активности тропонина; редко — «легочное сердце», миокардит, острый коронарный синдром, остановка сердца, удлинение интервала PR, ишемическая болезнь сердца, плевроперикардит; частота неизвестна — фибрилляция предсердий/трепетание предсердий.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — кровотечения (такие как носовые кровотечения, кровоточивость десен, гематомы, петехии, пурпура); часто — «приливы», повышение артериального давления; нечасто — снижение артериального давления, тромбофлебит; редко — «мраморность кожи», тромбоз глубоких вен, эмболия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — плевральный выпот, одышка; часто — легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, лёгочная гипертензия, кашель; нечасто — бронхиальная астма, бронхоспазм, легочная артериальная гипертензия, дисфония; редко — острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия; частота неизвестна — интерстициальные заболевания легких, пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боли в животе; часто — воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражения мягких тканей полости рта (включая сухость во рту, хейлит, везикулярная сыпь на губах, сухость губ, язвы на губах, эрозии слизистой оболочки полости рта), колит (включая нейтропенический колит); нечасто — дисфагия, асцит, анальные трещины, изъязвления верхних отделов желудочно-кишечного тракта, панкреатит, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; редко — желудочно-кишечная энтеропатия с потерей белка, кишечная непроходимость, острый панкреатит, анальный свищ; частота неизвестна — желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — холестаз, холецистит, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь (включая лекарственную сыпь, эритему, мультиформную эритему, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, шелушение кожи, везикулярную сыпь); часто — зуд, угревая сыпь, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему); нечасто — кожные язвы, буллезный дерматоз, нарушения пигментации, поражения ногтей, фотосенсибилизация, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, изменения волосяного покрова, нейтрофильный дерматоз; редко — лейкоцитокластический васкулит, фиброз кожи; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — костно-мышечная боль; часто — артралгия, мышечная слабость, миалгия, костно-мышечная скованность, мышечные спазмы; нечасто — рабдомиолиз, миозит, тендинит, остеонекроз, артрит.

Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия, гематурия; редко — нарушения функции почек.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — гинекомастия, нарушения менструального цикла, вагинальные кровотечения, маточные кровотечения; редко — самопроизвольный аборт.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — периферические отеки (включая локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, гравитационные отеки), отек лица (включая отек языка, отек губ, отек области рта, отек конъюнктивы, отек в области глаза и век, отек орбитальной клетчатки, периорбитальные отеки, макулярные отеки, отечность лица), повышенная утомляемость, повышение температуры тела; часто — генерализованные отеки, астения, боль, боль в груди, озноб, снижение или увеличение массы тела, спутанность сознания; нечасто — недомогание, повышение активности креатинфосфокиназы, повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы; редко — нарушение походки.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна — тромбоцитопения, анемия и нейтропения 3 или 4 степени, особенно у пациентов с продвинутыми фазами хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, повышение активности печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)), повышение концентрации билирубина и/или креатинина в плазме крови.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении дазатиниба у пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе являются задержка жидкости и диарея, а у пациентов с резистентностью или непереносимостью иматиниба — задержка жидкости и диарея, головная боль, одышка, сыпь, повышенная утомляемость, тошнота, кровоизлияния (такие как желудочно-кишечные кровотечения и другие).

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или Вы заметили любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Случаи передозировки дазатиниба были зарегистрированы у двух пациентов, принимавших в течение 1 недели по 280 мг дазатиниба в сутки, что привело к значительному снижению числа тромбоцитов. В случае передозировки препарата

Дазатиниб-натив требуется тщательное наблюдение за пациентами с целью контроля степени миелосупрессии; при необходимости — симптоматическая терапия.

Взаимодействие:

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Дазатиниб является субстратом изофермента CYP3A4. Ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента CYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного (Hypericumperforatum)), вместо этих лекарственных средств следует назначать лекарственные средства, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.

Антациды (лекарственные средства, содержащие алюминия гидроксид / магния гидроксид)

Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы

Длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может приводить к снижению концентрации дазатиниба. Совместное применение этих лекарственных средств и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды (за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба).

Влияние дазатиниба на другие лекарственные средства

Субстраты изофермента CYP3A4

Дазатиниб является ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента CYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.

Особые указания:

При лечении препаратом Дазатиниб-натив могут возникать тяжелые (3 и 4 степени по общим критериям токсичности Национального института рака США (NCI СТС)) тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще они проявляются у пациентов с продвинутыми фазами хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза.

Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно в первые 2 месяца лечения препаратом Дазатиниб-натив, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы дазатиниба. У пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом миелосупрессия отмечалась реже, чем у пациентов в хронической фазе миелолейкоза при резистентности к иматинибу или его непереносимости.

При приеме дазатиниба имеются сведения о тяжелых кровоизлияниях в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы у менее 1 % пациентов с резистентностью к иматинибу или ее непереносимостью, получавших дазатиниб. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 4 % пациентов с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью; они обычно требовали временной отмены дазатиниба и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2 % пациентов с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью. Большинство случаев кровотечений были связаны с тяжелой тромбоцитопенией.

При приеме дазатиниба может наблюдаться задержка жидкости. Среди пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась у 3 % пациентов. У пациентов с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью задержка жидкости тяжелой степени (3 и 4) была зарегистрирована у 8 %, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 7 % и 1 % пациентов соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1 % пациентов с резистентностью к иматинибу. У 1 % пациентов с резистентностью к иматинибу зарегистрирован тяжелый отек легких.

При появлении одышки, боли в грудной клетке или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса глюкокортикостероидов. При выраженном плевральном выпоте может потребоваться оксигенотерапия и торакоцентез. Задержка жидкости чаще возникает у пациентов, принимающих дазатиниб два раза в сутки.

Такие нежелательные реакции как задержка жидкости, одышка, быстрая утомляемость, плевральный выпот, кашель, кровотечения в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, нарушения аппетита, вздутие живота, головокружение, перикардиальный выпот, застойная сердечная недостаточность, снижение веса чаще встречаются у пациентов старше 65 лет, поэтому следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами данной возрастной группы.

Удлинение QT интервала наблюдалось менее чем у 1 % пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе, получавших дазатиниб, при этом удлинение составило в среднем 3,0 мс. Удлинение QT интервала при лечении дазатинибом наблюдалось у более чем 1 % пациентов с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Дазатиниб следует назначать с осторожностью у пациентов с удлиненным QT интервалом или риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного QT интервала, терапия антиаритмическими и другими лекарственными средствами, способными удлинить QT интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения препарата Дазатиниб-натив следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии для предотвращения удлинения интервала QT.

У пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или риском их развития среди нежелательных реакций чаще, чем у других групп пациентов, обнаруживаются нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (перикардиальный выпот, аритмия, ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT, инфаркт миокарда (в том числе с летальным исходом). В виду этого у данной группы пациентов во время терапии препаратом Дазатиниб-натив необходимо тщательно контролировать параметры сердечной деятельности с целью выявления и, при необходимости, коррекции возможных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

При развитии гипокальциемии состояние корректируется приемом внутрь препаратов кальция. При повышении активности трансаминаз или концентрации билирубина следует уменьшить дозу препарата Дазатиниб-натив или приостановить его прием.

При применении дазатиниба описаны случаи развития легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), подтвержденные при помощи катетеризации правых отделов сердца. ЛАГ отмечалась как в ходе лечения дазатинибом, так и по прошествии года и более после его окончания. Часто в случаях развития ЛАГ при лечении дазатинибом у пациентов были сопутствующие заболевания или во время лечения они принимали одновременно дазатиниб и другие лекарственные средства. До начала лечения препаратом Дазатиниб-натив следует провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов заболеваний сердца и легких. Если в ходе лечения препаратом Дазатиниб-натив у пациента отмечаются одышка или повышенная утомляемость, необходимо исключить наиболее типичную этиологию, включая плевральный выпот, отек легких, анемию и наличие инфильтрата в легких. При этом необходимо учитывать рекомендации, данные в разделе «Способ применения и дозы» для случаев развития негематологических нежелательных реакций: при развитии тяжелых негематологических нежелательных реакций лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики нежелательной реакции или до улучшения состояния пациента. Если в процессе обследования пациента не был поставлен другой диагноз, следует принять к рассмотрению диагноз ЛАГ. В случае подтверждения ЛАГ у пациента лечение препаратом Дазатиниб-натив необходимо прекратить без последующего возобновления, обеспечив последующий контроль состояния пациента в соответствии со стандартными рекомендациями. После отмены дазатиниба у пациентов с ЛАГ наблюдалось улучшение их гемодинамических и клинических параметров.

При приеме дазатиниба отмечались индивидуальные случаи возникновения тяжелых нежелательных реакций, поражающих кожу и слизистые оболочки, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и многоформной эритемы. В случае появления таких нежелательных реакций в виду приема дазатиниба, лечение препаратом Дазатиниб-натив необходимо прекратить.

Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL связывают с реактивацией вируса гепатита В (ВГВ), единичные случаи описаны для дазатиниба. В некоторых случаях реактивация ВГВ при применении других ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL приводило к развитию острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, а в последующем — к пересадке печени или летальному исходу. Перед началом терапии препаратом Дазатиниб-натив должен проводиться скрининг на наличие BГB. Для пациентов, имеющих положительные серологические пробы, рекомендуется консультация специалиста, имеющего опыт лечения ВГВ. У пациентов-носителей ВГВ, нуждающихся в лечении ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL, необходимо контролировать клинические и лабораторные показатели активации ВГВ на протяжении терапии и несколько месяцев после ее окончания. Для пациентов с реактивированным ВГВ на фоне применения препарата Дазатиниб-натив показана немедленная консультация со специалистом по лечению ВГВ.

Содержание лактозы

Препарат Дазатиниб-натив содержит лактозу: в суточной дозе 100 мг — 135 мг лактозы и в суточной дозе 140 мг — 189 мг лактозы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследований по влиянию дазатиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Если пациент отмечает связанные с лечением препаратом Дазатиниб-натив симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 50 мг, 70 мг, 80 мг, 100 мг, 140 мг.

Упаковка:

Дозировка 20 мг, 50 мг, 70 мг. По 60 таблеток во флаконы из полиэтилена, укупоренные крышками из полиэтилена с осушителем, с кольцом контроля первого вскрытия или без него.

Дозировка 80 мг, 100 мг, 140 мг. По 30 таблеток во флаконы из полиэтилена, укупоренные крышками из полиэтилена с осушителем, с кольцом контроля первого вскрытия или без него.

На флаконы наклеивают этикетку.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Натива» (ООО «Натива»), Московская область, г.о. Красногорск, п. Мечниково, влд. 4, стр. 2, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Натива»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Таблетки
следует принимать внутрь целиком; независимо от приема пищи. Нельзя запивать
дазатиниб соком грейпфрута или одновременно употреблять грейпфрут.

При
необходимости применения дазатиниба в дозах отличных от 100 мг,
рекомендуется применять препараты дазатиниба других производителей в
соответствующих дозировках.

Рекомендуемые начальные дозы дазатиниба у взрослых:

·        
100 мг один
раз в день (утром или вечером) в хронической фазе ХМЛ.

Рекомендуемые начальные дозы дазатиниба у детей по
показаниям ХМЛ Ph⁺ в хронической фазе или впервые выявленный ОЛЛ Ph⁺:

Назначение
дозы препарата осуществляется на основании массы тела ребенка, один раз в день
(утром или вечером). Перерасчет дозы должен проводиться каждые 3 месяца,
при необходимости — чаще:

·        
100 мг при
весе от минимума 45 кг.

Длительность лечения

В
клинических исследованиях лечение взрослых пациентов с ХМЛ Ph⁺,
ХМЛ в фазе акселерации, миелобластного либо лимфобластного криза (поздняя фаза
заболевания) или ОЛЛ Ph⁺
и педиатрических пациентов с ХМЛ Ph⁺
дазатинибом продолжалось до прогрессирования заболевания или непереносимости
лекарственного препарата. Последствия отмены терапии с точки зрения
долгосрочного прогноза заболевания после достижения цитогенетического или
молекулярного ответа (в том числе полного цитогенетического ответа (ПЦО),
большого молекулярного ответа (БМО)) не изучались.

В
клинических исследованиях у педиатрических пациентов с ОЛЛ Ph⁺
дазатиниб назначали в постоянном режиме в добавлении к последовательным циклам
основной химиотерапии на протяжении не более 2 лет.
В случае последующей пересадки стволовых клеток дазатиниб можно применять еще в
течение 1 года
после трансплантации.

Увеличение
или уменьшение дозы может быть рекомендовано с учетом клинического ответа и
переносимости препарата пациентом.

Повышение дозы у взрослых

В
случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа при
рекомендуемой начальной дозе возможно увеличение дозы дазатиниба до:

·        
140 мг
один раз в день при хронической фазе ХМЛ;

·        
180 мг
один раз в день при поздних фазах ХМЛ (фаза акселерации или бластного криза).

Повышение дозы у детей

В
случае отсутствия гематологического, цитогенетического или молекулярного ответа
при рекомендуемой начальной дозе у пациентов с ХМЛ Ph⁺
в хронической фазе при переносимости терапии возможно увеличение дозы
дазатиниба до:

·        
120 мг
при весе от минимума 45 кг.

Не
рекомендуется повышение дозы пациентам детского возраста с ОЛЛ Ph⁺,
так как дазатиниб применяется совместно с курсами химиотерапии.

Коррекция дозы вследствие побочных эффектов

Миелосупрессия взрослые/дети

При
миелосупрессии следует уменьшить дозу, прервать терапию или отменить ее. В
случае необходимости следует провести трансфузию тромбоцитарной или
эритроцитарной массы. При устойчивой миелосупрессии возможно применение
гемопоэтических факторов роста.

Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении у взрослых

Хроническая фаза ХМЛ (начальная доза 100 мг один раз в
день)

При
абсолютном числе нейтрофилов <0,5 ´ 10⁹/л
или числе тромбоцитов <50 ´ 10⁹/л:

1.      Сделать
перерыв в лечении дазатинибом до достижения абсолютного числа нейтрофилов
≥1,0 ´ 10⁹/л
и числа тромбоцитов ≥50 ´ 10⁹/л.

2.     
Возобновить
терапию в прежней дозе.

3.      При
количестве тромбоцитов менее 25 ´ 10⁹/л
или абсолютном числе нейтрофилов менее 0,5 ´ 10⁹/л,
наблюдающихся более 7 дней — сделать перерыв в лечении и после достижения
исходных показателей, терапию возобновить в сниженной дозе 80 мг
1 раз в день (второй эпизод). Для пациентов с вновь выявленным хроническим
миелолейкозом в хронической фазе при наступлении третьего эпизода
тромбоцито/нейтропении снижают дозу до 50 мг 1 раз в день. При
наступлении третьего эпизода тромбоцито/нейтропении у пациентов с другими
фазами миелолейкоза и наличии устойчивости к предшествующей терапии другими препаратами
(включая иматиниб) или ее непереносимости прекращают лечение дазатинибом.

Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении у детей при
ХМЛ Ph⁺ в хронической фазе

1.      Если
цитопения сохраняется более 3 недель
следует установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия
костного мозга).

2.     
Сделать перерыв
в лечении дазатинибом до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0 ´ 10⁹/л
и числа тромбоцитов ≥75 ´ 10⁹/л.
Возобновить терапию в прежней или сниженной дозе.

3.      В
случае рецидива цитопении следует снова убедиться в природе цитопении
(аспирация или биопсия костного мозга) и возобновить терапию в сниженной дозе.

Рекомендованная
схема снижения максимальной суточной дозы при ХМЛ Ph⁺
в хронической фазе у детей:

Исходная дозировка	Первичное снижение	Повторное снижение дозировки
40 мг	20 мг	—
60 мг	40 мг	20 мг
70 мг	60 мг	50 мг
100 мг	80 мг	70 мг

В
случае появления нейтропении третьей степени и выше (или ее повторного
возникновения) лечение дазатинибом должно быть приостановлено и может быть
впоследствии возобновлено при сниженной дозе.

Временное
уменьшение дозы для промежуточных степеней цитопении может использоваться для
уменьшения симптомов или улучшения состояния.

Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении у детей с
ОЛЛ Ph⁺

При
возникновении гематологических побочных явлений 1–4 класса
у пациентов детского возраста с ОЛЛ Ph⁺
коррекция дозы не рекомендуется. В случае, если нейтропения и/или цитопения
приводят к задержке следующего блока терапии более чем на 14 дней,
лечение дазатинибом следует прервать и возобновить со следующего блока терапии
в той же дозе. Если нейтропения и/или тромбоцитопения сохраняются, а следующий
блок лечения задерживается еще на 7 дней,
необходимо провести оценку состояния костного мозга для оценки наполнения
клетками и процентного содержания бластных клеток. Если содержание клеток менее
10%, следует приостановить лечение дазатинибом до тех пор, пока абсолютное
число нейтрофилов не достигнет значения >500/мкл, после чего терапию
возобновляют в стандартной дозе. Если содержание клеток более 10%, можно
рассмотреть возможность продолжения лечения.

Негематологические побочные эффекты

При
развитии тяжелых негематологических побочных реакций (2 степени) лечение
приостанавливают до тех пор, пока реакция не разрешится или не вернется к
исходному уровню. Лечение возобновляют в прежней дозе, если это первый случай
побочной реакции, после повторных случаев рекомендуется снижение дозы
дазатиниба.

При
развитии тяжелых негематологических побочных эффектов (3 или 4 степени)
лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до
улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.

У
взрослых пациентов с ХМЛ дозу рекомендуется снизить со 100 мг 1 раз в
сутки до 80 мг 1 раз в сутки, а при необходимости дополнительно с
80 мг 1 раз в сутки до 50 мг 1 раз в сутки. У взрослых
пациентов с поздними фазами ХМЛ, получающих 140 мг 1 раз в сутки,
рекомендуется снижение дозы до 100 мг 1 раз в сутки и далее, если
потребуется — со 100 мг 1 раз в сутки до 50 мг 1 раз в
сутки.

У
пациентов детского возраста с ХМЛ Ph⁺ в
хронической фазе с негематологическими побочными реакциями снижение дозы должно
проводиться аналогично рекомендациям, приведенным выше для снижения дозы при
гематологических побочных реакциях.

При
появлении негематологических побочных реакций у детей с ОЛЛ Ph⁺
следует снижать дозу на один уровень в соответствии с рекомендациями по
снижению дозы для гематологических побочных реакций (описаны выше). За
исключением нарушений функции печени в случае негематологических
неблагоприятных реакций ≥3 степени
тяжести у детей с ОЛЛ Ph⁺
лечение должно быть приостановлено, и может быть возобновлено в сниженной дозе
после уменьшения тяжести неблагоприятных реакций до £1 степени.
Если концентрация прямого билирубина более чем в 5 раз
выше верхней границы нормы (ВГН), терапию отменяют до тех пор, пока этот
показатель не вернется к исходному уровню или тяжесть неблагоприятной реакции
не уменьшится до £1 степени.
При повышении активности АСТ/АЛТ более ВГН в 15 раз
также необходима приостановка терапии до возвращения к исходным значениям или
снижения тяжести неблагоприятной реакции до <1 степени.
При рецидиве побочных нарушений функции печени после возобновления терапии
дазатинибом дозу препарата следует снизить.

Плевральный выпот

В
случае диагностики плеврального выпота лечение дазатинибом следует прервать до
обследования пациента и исчезновения симптомов или возвращения степени их
выраженности к исходному уровню. Если эпизод не купируется в течение примерно
одной недели, то следует рассмотреть применение диуретиков или
кортикостероидов, или обеих групп препаратов одновременно. После разрешения
первого эпизода следует рассмотреть вопрос о возобновлении терапии дазатинибом
в ранее применявшейся дозе. После разрешения последующих эпизодов, дазатиниб
следует применять в уменьшенных дозах. После разрешения тяжелого (степени 3 или
4) эпизода, при необходимости лечение можно возобновить в уменьшенной дозе в
зависимости от начальной тяжести нежелательной реакции.

Коррекция дозы при сопутствующем использовании ингибиторов
изофермента CYP3A4

Следует
избегать совместного применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и сока
грейпфрута с дазатинибом, по возможности выбирать альтернативную терапию с
минимальным снижением активности изофермента CYP3A4. Если необходимо
сопутствующее использование дазатиниба и ингибиторов, следует рассмотреть
уменьшение дозы:

·        
40 мг
при суточной дозе 140 мг;

·        
20 мг при
суточной дозе 100 мг;

·        
20 мг при
суточной дозе 70 мг.

При
использовании доз 60 мг или 40 мг, следует рассмотреть возможность
приостановления лечения дазатинибом до прекращения терапии с использованием
ингибиторов изофермента CYP3А4.

Возобновление
терапии возможно через неделю после прекращения использования ингибиторов.

Предполагается,
что снижение дозы будет доводить площадь кривой «концентрация-время» (AUC) до
значений, наблюдаемых без ингибиторов CYP3A4, однако клинические данные с
подобной коррекцией дозы отсутствуют. В случае непереносимости сниженной дозы,
следует прекратить применение ингибиторов CYP3A4 или приостановить
использование дазатиниба до прекращения применения ингибиторов. Возобновление
приема дазатиниба возможно через неделю после прекращения приема ингибиторов.

Применение при нарушении функции почек

Почечный
клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет <4%, поэтому коррекции дозы
при нарушенной функции почек не требуется.

Применение при нарушении функции печени

Дазатиниб
метаболизируется главным образом печенью, поэтому препарат следует использовать
с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой
степени.

Применение у пациентов пожилого возраста

Клинически
значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено, поэтому
коррекция дозы не требуется.

У
большинства взрослых пациентов побочные явления были преходящими, лечение
дазатинибом было прекращено из-за побочных реакций у 12% пациентов с впервые
выявленной хронической фазой ХМЛ Ph⁺,
а также у 15% пациентов в хронической фазе ХМЛ с резистентностью к иматинибу
или его непереносимостью, у 16% — в фазе акселерации ХМЛ, у 15% — в фазе
миелоидного бластного криза ХМЛ, а также у 8% пациентов с ОЛЛ Ph⁺.

Среди
детей с хронической фазой ХМЛ Ph⁺
в виду серьезных побочных реакций терапия дазатинибом была прекращена у 1,5%
пациентов.

Профиль
безопасности применения дазатиниба у детей с ХМЛ Ph⁺
в хронической фазе в целом соответствовал данным на взрослых пациентах, за
исключением отсутствия случаев легочной гипертензии, перикардиального выпота,
плеврального выпота, отека легких.

Частота
возникновения побочных эффектов приведена в соответствии со шкалой: очень часто
(≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000,
<1/100). редко (≥1/10000, <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто:
инфекции (в том числе бактериальные, вирусные, грибковые).

Часто: пневмония (в
том числе бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных
путей, герпетические инфекции, энтероколит, сепсис (в том числе нечасто — с
летальным исходом).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто:
миелосупрессия (включая анемию, нейтропению, тромбоцитопению).

Часто: фебрильная
нейтропения.

Нечасто:
лимфаденопатия, лимфопения.

Редко:
эритробластопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности
(в том числе узловатая эритема).

Редко:
анафилактический шок.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто: гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз,
тиреоидит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: нарушения
аппетита (включая снижение аппетита, раннее насыщение, повышение аппетита),
гиперурикемия.

Нечасто:
гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли, обезвоживание, гиперхолестеринемия.

Редко: сахарный
диабет.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто:
головная боль.

Часто: бессонница,
депрессия, нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение,
извращение вкуса, сонливость.

Нечасто: беспокойство,
эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, кровоизлияния (такие как
внутримозговая гематома, внутримозговое кровоизлияние, эпидуральная гематома,
внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт, субарахноидальное
кровоизлияние, субдуральная гематома, субдуральное кровоизлияние), тремор,
обморок, амнезия, нарушение равновесия.

Редко: судороги,
нарушение мозгового кровообращения (инсульт), транзиторная ишемическая атака,
воспаление зрительного нерва, паралич VII пары черепно-мозговых нервов
(лицевого нерва), атаксия, деменция.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: зрительные
расстройства (нечеткость, расплывчатость, снижение остроты зрения), сухость
глаз, кровоизлияния в склеру глаза, конъюнктивальные кровоизлияния.

Нечасто: конъюнктивит,
нарушения зрения, светобоязнь, слезотечение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: шум в ушах.

Нечасто: вертиго,
потеря слуха.

Нарушения со стороны сердца

Часто:
перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), нарушения функции сердца
(включая желудочковую дисфункцию, сердечную недостаточность, застойную
сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию,
диастолическую дисфункцию, уменьшение фракции выброса, желудочковую
недостаточность), учащенное сердцебиение, повышение активности мозгового
натрийуретического пептида, дисфункция правого желудочка, желудочковая гипокинезия.

Нечасто: удлинение
интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, перикардит, желудочковая
аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда (в том числе с
летальным исходом), изменения зубца Т, повышение активности тропонина.

Редко: миокардит,
острый коронарный синдром, остановка сердца, удлинение интервала PR.
ишемическая болезнь сердца, плевроперикардит.

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто:
кровотечения (такие как носовые кровотечения, кровоточивость десен, гематомы,
петехии, пурпура), кроме желудочно-кишечных кровотечений и кровоизлияний в
центральной нервной системе.

Часто: «приливы»,
повышение артериального давления.

Нечасто: снижение
артериального давления, тромбофлебит, тромбоз.

Редко: «легочное
сердце», острый коронарный синдром, «мраморность кожи», тромбоз глубоких вен,
эмболия.

Редко: «мраморность
кожи», тромбоз глубоких вен, эмболия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения

Очень часто:
плевральный выпот, одышка.

Часто: легочные инфильтраты,
отек легких, пневмонит, лёгочная гипертензия, кашель.

Нечасто: бронхиальная
астма, бронхоспазм, легочная артериальная гипертензия, дисфония.

Редко: острый
респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто:
диарея, тошнота, рвота, боли в животе.

Часто: воспаление
слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения,
диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражения мягких тканей полости рта
(включая сухость во рту, хейлит, пузырьковые высыпания на губах, сухость губ,
язвы на губах, эрозии слизистой оболочки полости рта), колит (включая
нейтропенический колит).

Нечасто: дисфагия,
асцит, анальные трещины, изъязвления верхних отделов желудочно-кишечного
тракта, панкреатит, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Редко:
желудочно-кишечная энтеропатия с потерей белка, кишечная непроходимость, острый
панкреатит, анальный свищ.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: холестаз,
холецистит, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто:
кожная сыпь (включая лекарственную сыпь, эритему, мультиформную эритему,
эритроз, папулезную сыпь, пятнисто‑папулезную сыпь, пустулезную сыпь,
шелушение кожи, везикулярную сыпь, макулопустулезную сыпь, эксфолиативную сыпь,
генерализованную эритему, генитальную сыпь, тепловую сыпь, белые угри, потницу,
пустулезный псориаз, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь,
генерализованную сыпь, макулярную сыпь, зудящую сыпь, раздражение кожи, токсическую
кожную сыпь, везикулезную уртикарную сыпь, васкулитную сыпь).

Часто: зуд, угревая
сыпь, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая
экзему).

Нечасто: кожные язвы,
буллезный дерматоз, нарушения пигментации, поражения ногтей, фотосенсибилизация,
панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, изменения волосяного
покрова, нейтрофильный дерматоз.

Редко:
лейкоцитокластический васкулит, фиброз кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани

Очень часто:
костно-мышечная боль.

Часто: артралгия,
мышечная слабость, миалгия, костно-мышечная скованность, мышечные спазмы.

Нечасто: рабдомиолиз,
миозит, тендинит, остеонекроз, артрит.

Редко: замедленная
инволюция эпифиза, задержка роста (частота данных побочных эффектов в
исследованиях у детей отмечена как «часто»).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: почечная
недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия, гематурия.

Редко: нарушение
функции почек.

Влияние на течение беременности, послеродовые и
перинатальные состояния

Редко:
самопроизвольный аборт.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: гинекомастия,
нарушения менструального цикла, вагинальные кровотечения, маточные
кровотечения.

Прочие

Очень часто:
периферические отеки (включая локализованные отеки подкожной клетчатки
различной локализации, гравитационные отеки), отек лица (включая отек языка,
отек губ, отек области рта, отек конъюнктивы, отек в области глаза и век, отек
орбитальной клетчатки, периорбитальные отеки, макулярные отеки, отечность
лица), повышенная утомляемость, повышение температуры тела.

Часто:
генерализованные отеки (включая задержку жидкости, отек желудочно-кишечного
тракта, генерализованный отек, периферический отек, отек, отек, обусловленный
сердечной недостаточностью, паранефральный выпот, постпроцедурный отек,
висцеральный отек), астения, боль, боль в груди, озноб, снижение или увеличение
массы тела, спутанность сознания.

Нечасто: недомогание,
повышение активности креатинфосфокиназы, повышение активности
гамма-глютамилтранспептидазы, прочие поверхностные отеки (включая отечность
половых органов, отек в месте разреза кожи, отек половых органов, отечность
полового члена, отек полового члена, отек мошонки, отечность кожи, отечность
яичек, вульвовагинальную отечность).

Редко: нарушение
походки.

Кроме
того, при применении препарата получена информация о следующих явлениях,
частота которых не установлена, и/или связь их с применением препарата не
доказана:

Инфекционные и паразитарные заболевания:
реактивация вируса гепатита B.

Нарушения со стороны сердца:
фибрилляция предсердий/трепетание предсердий.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения:
интерстициальные заболевания легких, пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
синдром Стивенса‑Джонсона.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
нефротический синдром.

Лабораторные и инструментальные данные:

·        
тромбоцитопения,
анемия и нейтропения 3 или 4 степени,
особенно у пациентов с продвинутыми фазами ХМЛ или ОЛЛ с Ph⁺;

·        
гипокалиемия,
гипокальциемия, гипофосфатемия;

·        
повышение
активности печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы
(ACT));

·        
повышение
концентрации билирубина и/или креатинина в сыворотке крови;

·        
наиболее частыми
побочными эффектами при применении дазатиниба у пациентов с впервые выявленным
XMЛ Ph⁺
в хронической фазе являются задержка жидкости и диарея, а у пациентов с
резистентностью или непереносимостью иматиниба — задержка жидкости и диарея,
головная боль, одышка, сыпь, усталость, тошнота, кровоизлияния (такие как
желудочно-кишечные кровотечения и другие).

Изменения
лабораторных показателей у детей соответствовало изменениям этих показателей у
взрослых пациентов.

Дети с ОЛЛ Ph⁺ при использовании дазатиниба в комбинации с
химиотерапией

Побочные
реакции, описанные в двух педиатрических исследованиях, в которых дазатиниб
применялся в сочетании с химиотерапией, соответствовали известному профилю
безопасности дазатиниба у взрослых и ожидаемому эффекту от химиотерапии, за
исключением меньшей встречаемости плеврального выпота у детей по сравнению со
взрослыми.

В
детском исследовании острого лимфобластного лейкоза показатели лабораторных
отклонений соответствовали известному профилю безопасности для лабораторных
параметров у взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получавших
фоновый курс химиотерапии.

Миелосупрессия

При
лечении дазатинибом могут возникать тяжелые тромбоцитопения, анемия и
нейтропения. Чаще они регистрируются у пациентов с поздними фазами ХМЛ или
ОЛЛ Ph⁺,
чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.

При
монотерапии дазатинибом взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph⁺
полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно на протяжении
первых 2 месяцев,
далее ежемесячно или по клиническим показаниям.

У
взрослых пациентов и детей с ХМЛ Ph⁺
в хронической фазе полный клинический анализ крови следует проводить каждые 2 недели
первые 12 недель
лечения, затем каждые 3 месяца
или по клиническим показаниям. У взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или
ОЛЛ Ph⁺
при монотерапии дазатинибом анализ крови следует проводить еженедельно на
протяжении первые 2 месяца
лечения, затем — ежемесячно или по клиническим показаниям. При лечении детей с
ОЛЛ Ph⁺
комбинацией дазатиниба и химиотерапии полный клинический анализ крови следует
проводить перед началом каждого блока химиотерапии и по клиническим показаниям.
Во время курсов химиотерапии анализ крови необходимо повторять каждые 2 дня
до восстановления показателей. Угнетение костного мозга обычно обратимо и
проходит при временной отмене или снижении дозы дазатиниба.

Кровотечения

У
пациентов с хронической фазой ХМЛ, получавших дазатиниб, случались
кровоизлияния 3 или 4 степени.
У пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph⁺
были отмечены случаи тяжелых кровоизлияний в центральную нервную систему (в том
числе фатальный). Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения 3 или 4 степени
отмечены у 4% пациентов с поздними фазами ХМЛ. При тяжелых желудочно-кишечных
кровотечениях временно приостанавливают терапию и применяют гемотрансфузию.
Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов. Большинство
случаев кровотечений связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Препараты,
ингибирующие функции тромбоцитов и антикоагулянты следует принимать с
осторожностью.

Задержка жидкости

При
приеме дазатиниба может наблюдаться задержка жидкости. Среди пациентов с
впервые выявленным ХМЛ Ph⁺
задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась у 5% пациентов.

У
взрослых с впервые выявленным ХМЛ Ph⁺
при резистентности к иматинибу или его непереносимостью задержка жидкости
тяжелой степени (3 и 4) была зарегистрирована у 6%. У взрослых пациентов с
поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph⁺
задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась в 8% случаев, включая выраженный
плевральный и перикардиальный выпот у 7% и 1% пациентов, соответственно.
Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% пациентов с
резистентностью к иматинибу. У 1% пациентов с резистентностью к иматинибу
зарегистрирован тяжелый отек легких.

При
появлении одышки, боли в грудной клетке или сухого кашля необходим
рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно
купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или
короткого курса глюкокортикостероидов. При выраженном плевральном выпоте
требовались оксигенотерапия и торакоцентез. Задержка жидкости наблюдалась чаще
у пациентов, принимающих препарат два раза в сутки.

Такие
побочные эффекты как задержка жидкости, одышка, быстрая утомляемость,
плевральный выпот, кашель, кровотечения в нижних отделах желудочно-кишечного
тракта, нарушения аппетита, вздутие живота, головокружение, перикардиальный
выпот, застойная сердечная недостаточность, снижение веса, чаще встречаются у
пациентов старше 65 лет, поэтому следует обеспечить тщательное наблюдение
за пациентами данной возрастной группы.

Удлинение интервала QT

Удлинение
QT интервала наблюдалось менее чем у 1% пациентов с впервые выявленным
ХМЛ Ph⁺
в хронической фазе, получавших дазатиниб, при этом удлинение составило в
среднем 3,0 мс.
Удлинение QT интервала
при лечении дазатинибом наблюдалось у более чем 1% пациентов с резистентностью
или непереносимостью терапии иматинибом. Дазатиниб следует использовать с
осторожностью у пациентов с удлиненным QT интервалом
или с риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром
удлиненного QT интервала,
терапия антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять QT интервал,
предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения дазатиниба
следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

У
пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или риском их развития среди
побочных реакций чаще, чем у других групп, обнаруживались нарушения со стороны
сердечно-сосудистой системы (застойная сердечная недостаточность/сердечная
дисфункция, перикардиальный выпот, аритмия, ощущение сердцебиения, удлинение
интервала QT,
инфаркт миокарда (в т. ч.
с летальным исходом). Ввиду этого у данной группы пациентов необходимо
тщательно контролировать параметры сердечной деятельности с целью выявления и,
при необходимости, коррекции возможных побочных реакции со стороны
сердечно-сосудистой системы (боль в груди, затрудненное дыхание,
потоотделение). При развитии нежелательных явлений со стороны
сердечно-сосудистой системы лечение препаратом следует приостановить.
Возобновление лечения возможно после выполнения функциональной оценки: исходная
дозировка при слабых/умеренных нежелательных реакциях (£степень 2),
снижение дозы при тяжелых нежелательных реакциях (≥степень 3).

Легочная артериальная гипертензия

Легочная
артериальная гипертензия (ЛАГ), подтвержденная при помощи катетеризации правых
отделов сердца, может наблюдаться как в ходе лечения дазатинибом, так и по
прошествии года и более после его окончания, часто на фоне сопутствующих
заболеваний и одновременного приема других лекарственных препаратов. До начала
лечения дазатинибом следует провести обследование пациента с целью выявления
возможных признаков и симптомов заболеваний сердца и легких. Если в ходе
лечения дазатинибом у пациента отмечаются одышка или усталость, необходимо
исключить наиболее типичную этиологию, включая плевральный выпот, отек легких,
анемию и наличие инфильтрата в легких. При этом необходимо учитывать рекомендации,
данные в разделе «Способ применения и дозы» для случаев развития
негематологических побочных реакций: при развитии тяжелых негематологических
побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики
побочного эффекта или до улучшения состояния пациента.

Если
в процессе обследования пациента не был поставлен другой диагноз, следует
принять к рассмотрению диагноз ЛАГ. В случае подтверждения ЛАГ у пациента
лечение дазатинибом прекращают без последующего возобновления, обеспечив
последующий контроль состояния пациента в соответствии со стандартными
рекомендациями.

Реактивация вируса гепатита B

Ингибиторы
тирозинкиназы BCR‑ABE, связывают с реактивацией вируса гепатита B
(ВГВ), единичные случаи описаны для дазатиниба. В некоторых случаях реактивация
ВГВ при применении других ингибиторов тирозинкиназы BCR‑ABL, приводила к
развитию острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, а в
последующем — к пересадке печени или летальному исходу.

Перед
началом терапии дазатинибом должен проводиться скрининг на наличие ВГВ. Для
пациентов, имеющих положительные серологические пробы, рекомендуется
консультация специалиста, имеющего опыт лечения ВГВ. У пациентов-носителей ВГВ,
нуждающихся в лечении ингибиторами тирозинкиназы BCR‑ABL, необходимо контролировать
клинические и лабораторные показатели активации ВГВ на протяжении терапии и
несколько месяцев после ее окончания. Для пациентов с реактивированным ВГВ на
фоне применения дазатиниба показана немедленная консультация со специалистом по
лечению ВГВ.

Синдром лизиса опухоли

Были
зарегистрированы случаи развития синдрома лизиса опухоли у пациентов с
резистентностью к предшествующей терапии иматинибом, преимущественно на поздних
стадиях заболевания. Вследствие возможности развития синдрома лизиса опухоли
перед началом лечения дазатинибом необходимо поддерживать адекватный уровень
гидратации, проводить коррекцию уровня мочевой кислоты и контролировать
содержание электролитов в плазме крови. Пациенты на поздних стадиях заболевания
и/или с высокой опухолевой нагрузкой находятся в группе высокого риска, по этой
причине они нуждаются в более частом обследовании.

Влияние на рост и развитие детей и подростков

В
клинических исследованиях при лечении детей с впервые выявленной хронической
фазой ХМЛ Ph⁺
или при резистентности/непереносимости иматиниба по меньшей мере через два года
после окончания лечения у 4,6% пациентов наблюдались побочные явления,
связанные с ростом и развитием костей (включая случаи замедления инволюции
эпифиза, остеопении, замедления роста, гинекомастии). Интерпретация результатов
затруднена в виду контекста хронического заболевания и подлежит долгосрочным
наблюдениям. В исследованиях при лечении педиатрических пациентов с ОЛЛ Ph⁺
дазатинибом в комбинации с химиотерапией максимум 2 года
спустя после лечения отмечен случай побочных явлений, связанных с нарушениями
роста и развития костей.

Прочие

При
повышении уровня трансаминаз или билирубина следует уменьшить дозу препарата
или приостановить его прием.

При
развитии гипокальциемии состояние корректируется приемом внутрь препаратов
кальция. Во время лечения и в течение минимум 3 месяцев
после и мужчинам, и женщинам необходимо использовать надежные методы
контрацепции. Если во время лечения дазатинибом наступила беременность, или
если стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует
немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода.

При
приеме дазатиниба были отмечены индивидуальные случаи возникновения тяжелых
побочных реакций, поражающих кожу и слизистые оболочки, а том числе синдром
Стивенса‑Джонсона и многоформной эритемы. В случае появления таких
побочных эффектов в виду приема препарата, лечение дазатинибом необходимо
прекратить.

Содержание лактона

Препарат содержит лактозу:
в суточной дозе 100 мг
— 135 мг
лактозы и в суточной дозе 140 мг
— 189 мг
лактозы.

Влияние на способность к вождению
автотранспорта и управлению механизмами

Исследований
по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не
проводилось. Если пациент отмечает связанные с лечением симптомы, такие как
головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и
быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и
выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной
концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Инструкция по применению Дазатиниб-Натив

• Состав
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Рекомендации по применению
• Фармакологическое действие
• Побочные действия
• Особые указания
• Передозировка
• Лекарственное взаимодействие
• Условия хранения
• Условия отпуска

Состав

Активное вещество: дазатиниб 70 мг.
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, опадрай белый (титана диоксид, гипромеллоза-6сР, макрогол-400).

Показания к применению Дазатиниб-Натив

• Хронический миелолейкоз в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидный или миелоидный бластный криз при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб
• Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Противопоказания к применению Дазатиниб-Натив

Повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.
Беременность и период кормления грудью.
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: при печеночной недостаточности.

Рекомендации по применению

Таблетки следует проглатывать целиком.
Рекомендуемая начальная доза Дазатиниб-натив при хронической фазе хронического миелолейкоза составляет 100 мг один раз в день утром или вечером независимо от приема пищи.
В остальных случаях рекомендуется принимать Дазатиниб-натив внутрь в дозе 70 мг два раза в день утром и вечером во время еды или натощак (140 мг в сутки).
В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы Дазатиниб-натив до 140 мг 1 раз в день (при хронической фазе хронического миелолейкоза) или 100 мг 2 раза в день (при далеко зашедшем хроническом миелолейкозе и остром лимбофластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой).

Рекомендации по корректировке дозы препарата.
В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 0,5 x 109/л и/или числа тромбоцитов менее 50 x 109/л при хроническом миелолейкозе в хронической фазе следует сделать перерыв в лечении препаратом Дазатиниб-натив до достижения абсолютного числа нейтрофилов 1,0 x 109/л и числа тромбоцитов ≥ 50 x 109/л. Затем терапию возобновляют в прежней дозе. Если число тромбоцитов менее 25 x 109/л и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 0,5 x 109/л в течение более 7 дней — делают перерыв в лечении и, после достижения исходных показателей, терапию возобновляют в сниженной дозе 80 мг 1 раз в день (второй эпизод) или прекращают лечение (третий эпизод).

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 0,5 x 109/л и/или числа тромбоцитов менее 10 x 109/л в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, что цитопения не обусловлена лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥ 1,0 x 109/л и числа тромбоцитов ≥ 20 x 109/л и возобновить терапию в прежней дозе. В случае рецидива следует снова убедиться в природе цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 50 мг 2 раза в день (второй эпизод) или 40 мг 2 раза в день (третий эпизод). Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 100 мг 2 раза в день.

Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено. Изменение дозы препарата при назначении пожилым пациентам не требуется.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика
Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR ABL, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ. С помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами ABL киназы.
In vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях тестов дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, связанную с мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, HCK) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности.

Фармакокинетика
Всасывание
Максимальная концентрация (Cmax) дазатиниба наблюдалась через 0.5–6 часов (Tmax) после приема внутрь. Площадь под кривой “концентрация-время” (AUC) и элиминация пропорциональны дозе в диапазоне доз от 15 до 240 мг/сут. Период полувыведения дазатиниба составляет 3-5 часов.
При приеме 100 мг дазатиниба через 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%. Влияние пищи не было клинически значимым.

Распределение
Кажущийся объем распределения дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Дазатиниб и его активный метаболит связывались in vitro с белками плазмы человека на 96% и 93%, соответственно, независимо от концентрации в диапазоне 100-500 нг/мл.

Метаболизм
Дазатиниб активно метаболизируется у людей, главным образом с помощью фермента 3A4 цитохрома P450. CYP3A4 является главным ферментом, участвующим в образовании активного метаболита. Флавин-содержащая монооксигеназа 3 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза также участвуют в образовании метаболитов дазатиниба. В микросомах печени человека дазатиниб проявлял слабое независимое от времени ингибирующее действие в отношении CYP3A4. AUС активного метаболита дазатиниба составляет примерно 5% AUC дазатиниба. Вероятно, активный метаболит не играет большой роли в фармакологическом действии дазатиниба. Описаны и другие неактивные окисленные метаболиты дазатиниба.

Выведение
Препарат выделяется главным образом с калом. После однократного приема внутрь [14C]-дазатиниба примерно 4% и 85% радиоактивности выводится с мочой и калом, соответственно, за 10 дней. Неизмененный дазатиниб составляет 0,1% и 19% дозы, выводимой с мочой и калом, соответственно, а остальная часть дозы представлена метаболитами.

Побочные действия Дазатиниб-Натив

Побочные явления при применении Дазатиниб-натив представлены по частоте их регистрации: часто (≥1/100 – Со стороны системы пищеварения: часто – диарея, тошнота, рвота, запоры, боли в брюшной полости, воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), гастрит, колит, энтероколит, трещины в области анального отверстия, дисфагия, нарушения аппетита; нечасто – эзофагит, язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, непроходимость кишечника, панкреатит, холецистит, гепатит, холестаз, повышение активности трансаминаз, уровня билирубина, асцит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – задержка жидкости (поверхностные отеки), алопеция, сухость кожи, угри, крапивница, дерматит (включая экзему), фотосенсибилизация, изменения ногтей, нарушения пигментации; нечасто – кожные язвы, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, буллезный дерматоз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны дыхательной системы: часто – легочные инфильтраты, пневмония, астма, отек легких, плевральный выпот, кашель, одышка; нечасто – бронхоспазм, острый респираторный дистресс-синдром, ретикулярная асфиксия.
Со стороны центральной нервной системы: часто – извращение вкуса, сонливость, обморок, тремор, судороги; нечасто – амнезия, нарушение мозгового кровообращения, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.
Со стороны системы кроветворения: часто – тромбоцитопения, анемия, нейтропения; нечасто – снижение коагуляции, эритробластопения.
Со стороны костно-мышечной системы: часто – миозит, мышечная слабость, мышечная скованность; нечастые– тендинит, рабдомиолиз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – сердцебиение, стенокардия, кардиомегалия, инфаркт миокарда, приливы жара, снижение или повышение артериального давления; нечасто – перикардит, желудочковая тахикардия, острый коронарный синдром, миокардит, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.
Со стороны мочевыделительной системы: часто – учащенное мочеиспускание, почечная недостаточность; нечасто – протеинурия.
Со стороны репродуктивной системы: часто – гинекомастия; нечасто – нарушения менструального цикла, снижение либидо.
Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит, сухость глаз.
Со стороны органов слуха: часто — шум в ушах, вертиго.
Со стороны лабораторных показателей: часто – увеличение активности креатинфосфокиназы, увеличение уровня тропонина, гиперурикемия (синдром опухолевого лизиса); нечасто – гипоальбуминемия, нарушение агрегации тромбоцитов, гипокальциемия, гипофосфатемия.
Прочие: часто – слабость, герпетическая инфекция, сепсис (включая фатальный); энтероколит; нечасто – гиперчувствительность.

Особые указания

Угнетение костного мозга
При лечении Дазатиниб-нативОМ могут возникать тяжелые (3 и 4 степени по классификации NCI CTC) тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще они регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 месяца лечения, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы Дазатиниб-натив.

Кровотечения
Большинство случаев кровотечений были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы у менее 1% пациентов, получавших Дазатиниб-натив. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% пациентов; они обычно требовали временной отмены препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов.

Задержка жидкости
При приеме Дазатиниб-натив может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 7% пациентов, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4% и 1% пациентов, соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% пациентов. У 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отек легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса глюкокортикостероидов. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

Удлинение интервала QT
Дазатиниб следует использовать с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QTc или с риском удлинения этого интервала (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять интервал QT, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения Дазатиниб-натив следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Отклонения в лабораторных показателях
Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 или 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия 3 или 4 степени наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой. Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Купирование гипокальциемии 3 или 4 степени наблюдалось при назначении препаратов кальция для приема внутрь.

Передозировка

Описан один случай приема 280 мг препарата Дазатиниб-натив пациентом с хроническим миелолейкозом, не сопровождавшийся клиническими симптомами и лабораторными отклонениями. В случае передозировки требуется наблюдение и при необходимости симптоматическая терапия.

Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы CYP3A4: Ингибиторы активности CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. В случае совместного применения дозу Дазатиниб-натив следует уменьшить на 20-40 мг/сут.
Индукторы CYP3A4: Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме. Пациентам, которым назначены индукторы CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент.
Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому она не должна использоваться при лечении Дазатиниб-нативОМ.
Антациды: Одновременное применение Дазатиниб-натив и антацидов нежелательно. Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 часа или через 2 часа после приема Дазатиниб-натив.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы: длительное подавление серкреции соляной кислоты блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может уменьшать концентрацию дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов и Дазатиниб-натив не рекомендуется.
Субстраты CYP3A4: Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и производные спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих Дазатиниб-натив.

Условия хранения

При температуре от 15 до 30 °С. Срок годности — 2 года.

Условия отпуска

Без рецепта