Daclatasvir and sofosbuvir инструкция на русском языке

Софосбувир – это вещество, которое оказывает прямое действие на вирусный гепатит С, а именно на неструктурный белок NS5B, не затрагивая здоровые клетки печени. Без этого белка вирус не может продуцировать новые полноценные вирусные частицы. Они уже не способны проникать в здоровую клетку печени и разрушать ее.

Американский препарат, содержащий в своем составе 400 мг Софосбувира, называется Sovaldi. Впервые миру он был представлен в 2013 году крупной корпорацией Гилеад. Этот препарат помогает полностью избавиться от гепатита С – положительный результат зарегистрирован в более 98% случаев, он стал революцией в терапии ВГС. Совальди можно купить в аптеках России, но по очень высокой цене.

Лучшей альтернативой дорогим американским фармпрепаратам служат доступные по цене дженерики Софосбувира от индийских крупных компаний, таких как: SoviHep, Hepcinat, Sofovir. Они производятся по лицензии Gilead Sciences.

Софосбувир обязательно применять в комплексе с Даклатасвиром — веществом, которое будет оказывать прямое действие на белок NS5A. Оригинальное торговое наименование препарата Daklinza.

Лекарственные средства, изготовленные в Индии, традиционно пользуются заслуженным доверием российских потребителей, Софосбувир и Даклатасвир не исключение. Его отличает оптимальное соотношение цены и точного соответствия оригинальной формуле.

Показания и противопоказания к Софосбувиру и Даклатасвиру

Основное показание к применению Sofosbuvir – это лечение вирусного гепатита С, которое проводится в комплексе с другими противовирусными веществами. Схема терапии подбирается в соответствии с выявленным генотипом гепатита. Универсальной схемой терапии является сочетание Софосбувир + Даклатасвир, данная комбинация дает практически 100% выздоровление при всех существующих генотипах гепатита С.

В медицинской инструкции по применению Даклатасвира и Софосбувира указаны следующие ограничения при приеме:

1. детский возраст – до 18 лет;
2. беременность и грудное вскармливание;
3. индивидуальная гиперчувствительность, непереносимость любого из компонентов, входящих в Sofosbuvir и Daclatasvir;
4. почечная недостаточность в тяжелой степени – клиренс креатинина <30 мл/мин;
5. трансплантация печени в анамнезе.

Важно позаботиться о надежных методах контрацепции, так как наступление беременности во время лечения, и в течение полугода после нее, нежелательно. Нет достоверных клинических исследований о безопасности воздействия обоих препаратов на формирование плода.

Софосбувир и Даклатасвир инструкция к применению и схема терапии

Все схемы лечения назначает и контролирует специалист,
однако есть общая информация по сочетанию прямых противовирусных средств,
действующих против определенных генотипов гепатита С, они представлены в виде
таблицы. Очень важно принимать Sofosbuvir только в сочетании с другими противовирусными средствами,
чтобы быстро мутирующий вирус не успел выработать резистентность к действующим
веществам.

Генотип	Софосбувир и Велпатасвир	Софосбувир и Ледипасвир	Софосбувир и Даклатасвир
1а и 1b	12 недель	12 недель	12 недель
второй	12 недель		12 недель
третий	12 недель		12 недель
4,5,6	12 недель	12 недель	12 недель

Данные комбинации одобрены к применению EASL (Европейская Ассоциация по исследованию печени). Если имеется компенсированный цирроз печени, то к вышеуказанным схемам терапии целесообразно добавить Рибавирин.

Возможные побочные действия

Для того, чтобы побочное действие не проявлялось или
протекало в слабой форме, необходимо принимать прямые противовирусные препараты,
соблюдая следующие рекомендации:

• прием таблетки должен быть в одно и то же время
  суток, примерно с равными промежутками по времени;
• таблетка не делится, ее нельзя жевать или
  рассасывать;
• следует запивать достаточным количеством чистой
  воды комнатной температуры;
• если очередное время приема пропущено, не
  следует превышать дозировку в следующий раз;
• пища не оказывает влияние на показатели
  всасываемости и концентрации препарата.

Важно изучать инструкцию Софосбувира и Даклатасвира перед применением, чтобы максимально снизить частоту наступления побочных реакций. Sofosbuvir отличает от лечения при помощи интерферона редкое наступление побочных явлений, пациент может испытывать следующее:

• ощущение слабости, головная боль, особенно при
  сочетании с Рибавирином;
• со стороны ЖКТ может наблюдаться тошнота,
  снижение аппетита, диарея;
• отсутствие сна ночью и сонливость днем;
• аллергические проявления – сыпь, зуд;
• изменение формулы крови – астения, анемия.

При возникновении неожиданных реакций на курсовой прием
Софосбувира и Даклатасвира прерывать лечение нельзя, но нужно уведомить об этом
лечащего врача, который даст грамотные рекомендации в каждом конкретном случае.

Лекарственное взаимодействие

При приеме любого лекарственного препарата нужно знать, каким образом он взаимодействует с другими химическими элементами, чтобы предотвратить наступление нежелательных побочных действий.

Список запрещенных к совместному приему фармпреператов указан непосредственно в инструкции Софосбувира и Даклатасвира, но если возникла необходимость принимать какое-то лекарство в период курса терапии прямыми противовирусными средствами, то следует уведомить врача. Только он может дать разрешение на прием двух лекарств одновременно, советуйтесь со специалистом, даже если это безобидные БАДы или витамины.

Список лекарственных средств и их влияние на организм
пациента при одновременном приеме с Софосбувиром указаны в таблице:

Наименование лекарственного средства	Возможный эффект
Амиодарон	Может возникнуть тяжелая степень брадикардии
Противосудорожные – Кармазепин, Фенитоин, Фенобарбитал, Окскарбазепин	Снижение терапевтического эффекта от приема Sofosbuvir, такое взаимодействие не рекомендовано
Антимиобактериальные – Рифампицин, Рифапентин, Рифабутин. Зверобой продырявленный (все сборы и препараты, содержащие этот компонент)	Способны снижать концентрации прямого противовирусного вещества в плазме крови, так как являются мощными индукторами P-gp в кишечнике
Циклоспорин, Ритонавир, Эфавиренз, Метадон, средства контрацепции в таблетированной форме, Ралтегравир, Рилпивирин, Тенофовир	Данные препараты можно применять с Даклатасвиром и Софосбувиром, согласно инструкции на русском языке, корректировка доз не требуется

Передозировка – что делать?

Если пациент каким-либо образом значительно превысил дозу препарата, то может наступить интоксикация, которая снимается общепринятым способом, специального антидота для Софосбувира не существует.

К общим мероприятиям по снижению тяжести интоксикации
относятся следующие меры:

• промывание желудка и кишечника;
• внутривенное введение специальных препаратов,
  способствующих восполнению потерянной жидкости;
• прием сорбентов.

Нужно отметить, что в ходе проведения клинических
исследований добровольцами была принята однократно большая доза – 1200 мг. Все возникшие
нежелательные явления, которые были зарегистрированы, схожи по тяжести с побочными
действиями от обычной терапевтической дозировки в 400 мг, но проявляются
интенсивнее.

Условия хранения и срок годности

Препарат следует хранить в сухом месте, при температуре не
выше +30⁰С. Место хранения должно быть защищено от прямых солнечных
лучей.

Дата изготовления указывается на упаковке, срок годности
составляет 2 года. Если защитная мембрана или полимерная банка до начала приема
были повреждены, то фармпрепарат использовать нельзя.

Как приобрести Софосбувир?

Приобретать Софосбувир и Даклатасвир по цене производителя нужно только у официальных представителей индийских компаний. Только в этом случае можно быть уверенным в качестве и терапевтическом эффекте от купленных лекарственных средств.

Фармацевтическая корпорация Zydus Heptiza предоставляет своим пациентам Sofosbuvir, который произведен с соблюдением оригинальной химической формулы и по технологии, переданной компанией Гилеад.

Пациент должен произвести следующие действия, чтобы купить лекарство:

1. оставить заявку на официальном сайте Zydus Heptiza в России, консультанты компании сами перезвонят и уточнят все детали заказа;
2. оплатить при помощи международных платежных систем Visa и MasterCard;
3. дождаться посылки – доставка напрямую из Индии осуществляется бесплатно, быстро (посредством EMS), есть возможность отслеживать нахождение посылки.

При таком способе покупки клиент имеет следующие гарантии:

• цена от производителя – она пропечатывается на упаковке;
• высокое качество сырья и самого конечного препарата, имеются все лицензии, образцы которых размещены на сайте для ознакомления;
• официальная гарантия излечения;
• наличие инструкции на русском языке к Софосбувиру и Даклатасвиру.

Цена на Софосбувир и Даклатасвир

Следует отдельно упомянуть, каким образом формируется цена при покупке фармпрепарата, у официально действующего представителя. Она складывается из указанной на упаковке официальной цены производителя (себестоимости сырья, расходов на производство), а также логистических расходов (транспортировку и трудовые затраты).

Важно, что нет никаких дополнительных звеньев в виде перекупщиков или дилеров, которые могут добавить свою наценку, поэтому лекарственные средства, изготовленные Zydus, всегда доступны по цене широкому кругу потребителей.

Отзывы на Софосбувир и Даклатасвир

На сегодняшний день пациентов, которые полностью избавились от гепатита С при помощи прямых противовирусных средств, произведенных в Индии, миллионы. Поэтому на форумах можно увидеть множество отзывов пролечившихся. Ниже приведены только два из них, для понимания того, каким образом люди оценивают лечение.

Денис, ВГС 3 генотип

Сразу хочу отметить, что я доволен полученным результатом – вирус при лабораторных исследованиях крови не обнаружен.

Лечение начал сразу как поставили диагноз, тем более, когда узнал, что это не приговор и гепатит С излечим. Просмотрел множество компаний, решил остановиться на официалах — Зудис. Купил там по рекомендации врача Совихеп и Дакихеп. Софосбувир и Даклатасвир пил по инструкции, через полтора месяца реально стал чувствовать себя лучше, бодрее, крепче. Когда пришло время сдал анализы и оказалось, вируса нет. Мы победили!

Валерия, гепатит С 4 генотипа

Очень расстроилась, когда узнала свой диагноз, но родственники обнадежили, что можно вылечиться. Долго думала и искала где купить препараты, в аптеке очень дорого. Решила приобрести у Zydus, понравился вежливый консультант, подробная консультация врача и быстрая доставка. Пропила курсом SoviHep и DaciHep соблюдая все рекомендации и инструкцию. Через полгода убедилась в том, что эта гадость ушла навсегда. Спасибо близким и компании, сама бы я не справилась.

Содержание

Русское название

Даклатасвир

Английское название

Daclatasvir

Латинское название

Daclatasvirum (род. Daclatasviri)

Брутто формула

C₄₀H₅₀N₈O₆

Фармакологическая группа вещества Даклатасвир

Нозологическая классификация

Код CAS

1009119-64-5

Фармакологическое действие

Характеристика

Даклатасвира гидрохлорид представляет собой вещество от белого до желтого цвета. Молекулярная масса 738,88 (свободное основание). Легко растворим в воде (>700 мг/мл).

Фармакология

Применение вещества Даклатасвир

Лечение хронического гепатита С у пациентов с вирусом гепатита генотипа 1 или 3 в комбинации с софосбувиром, с рибавирином или без него.

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Даклатасвир

Взаимодействие

Передозировка

Неизвестен антидот при передозировке даклатасвира. Лечение передозировки даклатасвира должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включая мониторинг жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Из-за высокого связывания с белками плазмы (>99%) маловероятно, что диализ существенно уменьшит плазменную концентрацию даклатасвира.

Способ применения и дозы

Внутрь, рекомендованная доза составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи, в сочетании с другими ЛС комбинированной схемы. Продолжительность лечения составляет 24 нед.

Меры предосторожности

Источники информации

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Торговые названия с действующим веществом Даклатасвир

«Даклатасвир» — международное непатентованное наименование лекарства, созданного фармацевтами компании Bristol-Myers Squibb Company. Входит в состав патентованного препарата «Даклинза», выпускаемого североамериканским брендом с 2015 года.

Состав

Одна таблетка содержит 60 мг действующего вещества – «Даклатасвира».

В состав лекарства входят дополнительные компоненты:

• диоксид кремния;
• целлюлоза;
• кросскармелоза натрия;
• стеарат магния.

Форма выпуска

Препарат выпускается в таблетированной форме.

Фармакологическое действие

Средства, применяемые для лечения гепатита С, в основном препятствуют размножению возбудителя заболевания. «Даклатасвир» блокирует функции неструктурного белка 5А, которому принадлежит ключевая роль в самовоспроизведении вирусной РНК. Механизм воздействия на репликацию сложен, не до конца изучен.

Создание новых поколений вирусов становится возможным благодаря тому, что они используют структуры клеток для копирования своей генетической информации. Даклатасвир блокирует репликацию РНК и сборку новых вирионов гепатита С — два важнейших процесса в жизненном цикла внутриклеточного паразита.

Это высокоспецифичное антивирусное вещество. Действует только на HCV, не влияет на жизнедеятельность других вирусов с цепочкой РНК или ДНК.

«Даклатасвир» наиболее эффективно парализует работу белка 5A в комбинации с другими противовирусными средствами. Монотерапия препаратом не используется. Главная причина — огромное количество мутаций у вирусов HCV, которые быстро приводят к появлению резистентных штаммов (устойчивых к лечению).

Показания к применению

Препарат назначается в следующих случаях:

• наличие у человека вируса гепатита С;
• наличие 4-6 генотипов такого вируса (если это подтверждают последующие анализы);
• большая вирусная нагрузка;
• наличие 1-4 генотипов вируса гепатита в сочетании с ВИЧ.

Инструкция по применению препарата «Даклатасвир»

Схемы лечения  «Даклатасвиром» подразумевают, прежде всего, комбинацию с другими препаратами, в первую очередь, «Софосбувиром»:

1. Комбинация «Даклатасвир» и «Софосбувир», ежедневно в течение 12 недель – для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, 2 и 3 без цирроза, ранее не получавших терапию, генотипа 1 и 2, вне зависимости от подтипа, без цирроза, после предшествующей неэффективной терапии ингибитором протеазы ВГС в сочетании «Пегинтерфероном» и/или «Рибавирином».
2. Комбинация «Даклатасвир» и «Софосбувир» ежедневно с или без «Рибавирина» в течение 24 недель – для пациентов с генотипами 1 и 3 с компенсированным циррозом, ранее не получавших терапию, а также генотипа 1, вне зависимости от подтипа, с компенсированным циррозом, после предшествующей неэффективной терапии ингибитором протеазы ВГС в сочетании с «Пегинтерфероном» и «Рибавирином».
3. Комбинация «Даклатасвир» и «Софосбувир» ежедневно в течение от 16 до 24 недель -для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 2, ранее не получавших терапию, с компенсированным циррозом, как нелеченых, так и после предшествующей неэффективной терапии «Пегинтерфероном» и «Рибавирном» и неподходящих для использования «Рибавирина».
4. «Даклатасвир» + «Асунапревир» 24 недели – для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 (более слабая схема)

Читайте также: Урдокса: как принимать лекарство, состав

Противопоказания

Препарат категорически запрещен следующим категориям пациентов:

• лицам, возраст которых меньше 18 лет;
• беременным женщинам и мамам, у которых дети на грудном вскармливании (лактационный период);
• при повышенной чувствительности организма к действующему веществу «Даклатасвира»;
• запрещен для использования в режиме монотерапии в связи с неэффективностью такого лечения.

Препарат принимается с осторожностью:

1. Женщинами репродуктивного возраста, так как действие лекарства на детородные функции не изучено. Обязательно использование контрацептивов на протяжении всего курса лечения и пяти недель после окончания терапии.
2. Пациентами с циррозом печени он может быть назначен под постоянным наблюдением лечащего врача.
3. Пациенты, перенесшие трансплантацию печени или другие оперативные вмешательства на органе, проходят курс терапии под строгим наблюдением лечащего доктора.

Важно: люди в возрасте от 65 лет и старше ограничений в приеме «Даклатасвира» не имеют.

Побочные эффекты

Побочные действия «Даклатасвир» при пероральном приеме проявляет редко. К возможным побочным эффектам этого лекарственного средства относятся:

1. бессонница, мигрени, головные боли;
2. раздражительность;
3. апатия, депрессия;
4. судороги;
5. тошнота, рвота, поносы, запоры;
6. сухость во рту;
7. мышечные и суставные боли;
8. аллергические реакции.

При одновременном приеме «Даклатасвира» с другими противовирусными средствами («Софосбувиром», «Рибавирином», «Пегинтерфероном») побочные действия каждого из них усиливаются. Поэтому при изменении своего самочувствия пациенты должны уведомить об этом своего врача.

Поскольку вероятные побочные реакции от приема «Даклатасвира» не являются опасными и редко требуют отмены медикамента, противопоказаний к его использованию немного. Средство противопоказано при индивидуальной непереносимости, в возрасте младше 18 лет, а также женщинам в период беременности и грудного вскармливания.

Использование препарата детьми и женщинами, ожидающими или кормящими детей, ограничивается по той причине, что клинических исследований таких пациентов не проводилось.

Лекарственное взаимодействие

Во время противовирусной терапии необходимо помнить, что индийские дженерики с «Даклатасвиром» («Натдак» от Натко, Dactovin от Strides, Dacihep от Зайдус) так же, как и египетский Daclavirocyrl от Marcyrl Pharma, несовместимы с:

1. противоэпилептическими средствами («Фенобарбиталом»,  «Фенитоином», «Карбамазепином»);
2. некоторыми антибиотиками («Рифапентином», «Рифампицином», «Рифабутином»);
3. глюкокортикостероидом дексаметозоном;
4. фитосредствами на основе зверобоя продырявленного.

Одновременный прием несовместимых медикаментов снижает их эффективность и увеличивает частоту возникновения побочных реакций. Указанная несовместимость наблюдается и при лечении препаратами, содержащими «Велпатасвир» и «Ледипасвир».

Дженерики с «Даклатасвиром», в отличие от оригинального препарата «Даклинзы», могут включать другие вспомогательные компоненты, поскольку производитель аналогов по лицензионным условиям имеет право изменять их состав на свое усмотрение. Таким образом, совместимость дженериков «Даклинзы» разных производителей с другими препаратами может отличаться.

Чтобы избежать непредвиденных побочных эффектов, необходимо внимательно изучать соответствующий раздел аннотации к каждому медикаменту.

Поскольку даклатасвир используется для комбинированной терапии с другими препаратами («Рибавирином», «Хепцинатом»), ознакомиться нужно также с побочными действиями и совместимостью средств, используемых в терапевтической схеме.

Данные о несовместимости «Даклатасвира» с нестероидами в аннотации к препарату отсутствуют, однако их совместный прием следует максимально ограничить, поскольку многократно увеличивается нагрузка на печень.

Читайте также: Velpanat: показания и противопоказания

Аналоги

Доступные аналоги в России в аптечной сети приобрести невозможно. Лицензионные дженерики официально на территорию Российской Федерации не ввозятся в связи с запретом компании-владельца оригинала «Даклинзы». Аналогично обстоит ситуация и с дженериками других прямых противовирусных средств.

На сайтах российских компаний-посредников предлагается большое разнообразие дженериков с даклатасвиром:

• Natdac (Natco, Индия);
• Hepcifix (Dr.Reddy’s, Индия);
• Daclahep (Hetero, Индия);
• Dactovin (Strides, Индия);
• Dacihep (Zydes, Индия);
• Daclavirocyrl (Marcyrl Pharma, Египет) и другие.

Чтобы получить ожидаемый результат от лечения, необходимо не только правильно подобрать лечебную комбинацию, но и купить лицензионные лекарства. Избежать обмана помогут простые правила, как отличить подделку от оригинала:

1. Покупать их на сайтах надежных поставщиков.
2. Проверять наличие документов о качестве и безопасности дженерика.
3. Устанавливать соответствие внешнего вида упаковки и баночки образцам медикамента, представленным на сайтах фирм-производителей.
4. Отказаться от приобретения дженериков по предварительной оплате.
5. После получения продукции вскрыть упаковку и проверить внешний вид таблеток тому, который описан в инструкции по применению.

Приобретать медикаменты для терапии нужно по назначению врача. В отличие от «Ледипасвира», который назначают в основном для лечения ХВГС первого генотипа, комбинацией с «Даклатасвиром» лечат и ХВГС других генотипов.

Что из этих лекарств от гепатита лучше поможет пациенту, и с чем его нужно комбинировать, должен решать только врач.

Срок годности и условия хранения

Чтобы таблетки оставались качественными, их нужно правильно хранить. На упаковке указано, что в помещении, в котором они находятся, температура должна быть не выше +30°С. Пациенту необходимо следить за температурой в помещении, особенно в летний период.

При ее повышении фармакологические свойства действующего вещества могут изменяться, что снижает его эффективность и повышает вероятность побочных реакций. Срок годности – 1 год.

Цена препарата «Даклатасвир»

Препарат «Даклатасвира» под торговой маркой «Daklinza» запатентовала компания  Bristol-Myers Squibb Company (USA). Данный препарат был зарегистрирован и в России под  торговой маркой «Даклинза», таким образом официально купить «Даклинза» в аптеках России можно по цене от 100.000 рублей за упаковку 28 таблеток (на 4 недели приёма).

Безусловно, данная цена является слишком завышенной и недоступной для большинства больных.

Однако на сегодняшний день можно купить аналоги (дженерики «Даклинза»), которые являются полными биоквивалентными аналогами оригинала по цене, в десятки раз ниже американского оригинала.

Дженерики выпускаются в основном в Индии и Египте, однако можно найти препараты производства Винесуэла, Китай, Бангладеш, Пакистан и Непал.

Ориентировочная цена «Даклатасвир»  различного производства:

1. «Даклинза» (оригинал) – от 100.000 рублей за упаковку;
2. Daclavirocyrl (Египет)  – 1500 рублей за упаковку;
3. NatDac (Индия) — 2500 рублей за упаковку;
4. Daclahep (Индия) — 2000 рублей за упаковку.

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста

Софбувир — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006616

Торговое наименование:

Софбувир

Международное непатентованное или группировочное наименование:

софосбувир

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

Действующее вещество:
Софосбувир	400 мг
Вспомогательные вещества:
Ядро:
Гипролоза	80,0
Кремния диоксид коллоидный	6,0
Мальтитол	134,0
Натрия стеарилфумарат	6,0
Повидон К30	14,0
Пленочная оболочка:
Титана диоксид	2,0
Макрогол 3350	2,1
Поливиниловый спирт	4,2
Тальк	1,7
Масса таблетки без оболочки	640
Масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой	650

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые. На изломе таблетка белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство

Код ATX:

J05AP08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир – нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридин трифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. В диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоль этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а ВГС, вызывая её 50% ингибирование (IC₅₀).

Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразу митохондриальной РНК.

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС₅₀) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1а, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС₅₀ софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014-0,015 мкмоль. Среднее значение и стандартное отклонение (М±SD) ЕС₅₀ софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068±0,024 мкмоль для генотипа 1а; 0,11±0,029 мкмоль для генотипа 1b; 0,035±0,018 мкмоль для генотипа 2 и 0,085±0,034 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.

Резистентность

В культуре клеток

Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной заменой S282T в регионе NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а). Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99% по сравнению с вирусом гепатита С дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.

В клинических исследованиях

Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований (КИ), 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого препарата и концентрации РНК ВГС>1,000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов. Замена S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Замена S282T в регионе NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром. Замена S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 недель, и больше уже не определялась методом глубокого секвенирования через 12 недель после прекращения терапии.

Две замены в регионе NS5B, L159F и V321А, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках КИ. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими заменами не обнаружено. Кроме того, замены S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения

Взрослые

При анализе влияния исходных полиморфизмов ВГС на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (замена S282T) и эффективностью лечения.

Дети 12 лет и старше

У 47 пациентов в исследовании Фазы 2 на исходном уровне были получены NS5B последовательности. У одного из пациентов данного исследования была выявлена замена F289L в регионе NS5B, ассоциированная с резистентностью, при этом пациент достиг устойчивый вирусологический ответ (УВО12).

Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС, экспрессирующие замену S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с заменами L159F и L320F в регионе полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении замен, связанных с резистентностью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидным ингибиторам полимеразы NS5B, ингибиторам NS3 протеазы и ингибиторам NS5A.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 взрослых пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов от 1-6.

Дети 12 лет и старше

Эффективность софосбувира у пациентов с ХГС в возрасте от 12 до 18 лет оценивали в открытом клиническом исследовании Фазы 2, в которое было включено 50 пациентов с генотипом 2 (n = 13) или генотипом 3 (n = 37) ВГС. Пациенты с ВГС 2 или 3 генотипа в рамках клинического исследования получали софосбувир с рибавирином в течение 12 или 24 недель, соответственно.

У 100% (13/13) пациентов с гепатитом 2 и у 97% (36/37) пациентов с генотипом 3 был достигнут УВO12. Ни у одного пациента не было зафиксировано вирусологической неудачи или рецидива. Один пациент с генотипом 3 достигнут УВO4, однако не явился на визит, соответственно УВО12.

Фармакокинетика

Софосбувир – нуклеотидное пролекарство, которое подвергается интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, не активен. Он формируется посредством последовательных и параллельных путей образования активного метаболита.

Всасывание

После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его максимальная концентрация (С_max) в плазме крови достигалась через 0,5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. С_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 ВГС, значения площади под фармакокинетической кривой в течение 24 часов после приема препарата (AUC_0-24) ДЛЯ софосбувира и его неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии 1010 нг*час/мл и 7200 нг*час/мл, соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже, соответственно.

Влияние пищи

Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раз, при этом наблюдалось незначительное влияние на С_max. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение

Софосбувир не является субстратом транспортных белков захвата в печени, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 или 1В3, а также транспортного белка органических катионов (ОСТ) 1. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является субстратом почечных транспортеров, включая переносчик органических анионов (OAT) 1 или 3, или (ОСТ) 2, белки множественной лекарственной резистентности (MRP2), гликопротеин Р (P-gp), белок резистентности рака молочной железы (BCRP) или белок-переносчика МАТЕ1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортных белков лекарственных препаратов P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1. GS-331007 не является ингибитором ОАТ1, ОСТ2 и МАТЕ1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг [¹⁴С]-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности ¹⁴С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro. Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1А1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

После однократного, перорального приема 400 мг [¹⁴С]-софосбувира, системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4% и >90%, соответственно, от системной экспозиции софосбувира и его метаболитов (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Выведение

После однократного, перорального приема 400 мг [¹⁴С]-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими, соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 часа и 27 часов, соответственно.

Линейность/нелинейность

Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг значения площади под фармакокинетичской кривой (AUC) для софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональны дозе.

Особые группы пациентов

Дети 12 лет и старше

Экспозиция софосбувира и неактивного метаболита GS-331007 после применения софосбувира (400 мг) у детей от 12 до 18 была сравнима с экспозицией у взрослых в исследованиях Фазы 2/3. Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей до 12 лет не установлены.

Пожилые пациенты

У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках КИ частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.

Пол и этническая принадлежность

Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации, рСКФ, >80 мл/мин/1,73 м²), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, площадь под фармакокинетической прямой от момента однократного приема препарата до бесконечности AUC_0-inf софосбувира была выше, соответственно, на 61%, 107% и 171%, a AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451%, соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC_0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 час после сеанса гемодиализа. AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают, как минимум, 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа или при приеме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести не требуется изменения дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»),

Пациенты с печеночной недостаточностью

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC_0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, a AUC_0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9%, соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести не рекомендуется изменять дозу софосбувира.

Взаимосвязь фармакокинетики/ фармакодинамики

Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа, коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметром не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (УВО12) при применении терапевтической дозы 400 мг.

Показания к применению

Препарат Софбувир показан к применению в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов и детей в возрасте с 12 до 18 лет.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к софосбувиру или любому другому компоненту препарата;
• Беременность;
• Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
• Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (рСКФ<30 мл/мин/1,73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
• Декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлена);
• У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин и фенитоин, фенобарбитал) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• У пациентов с генотипом 1, 4, 5 и 6 ВГС, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имели место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответа на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B).
• У пациентов с сахарным диабетом.
• У пациентов, одновременно принимающих другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).
• В комбинации с амиодароном.
• В сочетании с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил).
• В комбинации с антимикобактериальными препаратами (например, рифапентин).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения софосбувира во время беременности.

Результаты доклинических исследований на животных не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияния на внутриутробное развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Применение препарата Софбувир в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Однако, если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности (см. также инструкцию по применению рибавирина). В случаях, когда препарат Софбувир применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, необходимо предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток и партнерш мужчин-пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты (см. раздел «Особые указания»). Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям по применению рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Грудное вскармливание

Не известно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся данные доклинических исследованиях фармакокинетики свидетельствуют об экскреции метаболитов с грудным молоком.

Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, препарат Софбувир не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В доклинических исследованиях не установлено неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Лечение препаратом Софбувир должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.

Взрослые

Одну таблетку, 400 мг, препарата Софбувир рекомендуется принимать один раз в сутки, во время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не следует разжевывать или разламывать в связи с неприятным вкусом действующего вещества.

Если опоздание в приеме препарата Софбувир составило менее 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата.

Если опоздание в приеме препарата Софбувир составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время.

Необходимо информировать пациента, что прием двойной дозы не рекомендуется.

Если у пациента возникла рвота в течение 2 часов после приема препарата Софбувир, необходимо принять еще одну дозу препарата.

Если у пациента возникла рвота спустя 2 часа после приема препарата Софбувир, нет необходимости в приеме еще одной дозы препарата (всасывание большей части дозы препарата происходит в течение 2 часов).

Препарат Софбувир должен применяться в комбинации с другими лекарственными препаратами.

Монотерапия препаратом Софбувир не рекомендуется. Также см. инструкции по медицинскому применению на лекарственные препараты, применяемые совместно с препаратом Софбувир. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Софбувир, и длительность комбинированной терапии представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Софбувир, и длительность комбинированной терапии для взрослых пациентов

Популяция пациентов*	Терапия	Длительность
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1,4, 5 или 6	Софбувир + рибавирин + пэгинтерферон альфа	12 недельa,b
Софбувир + рибавирин Только для применения у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии пэгинтерфероном альфа (см. раздел «Особые указания»)	24 недели
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 2	Софбувир + рибавирин	12 недельb
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3	Софбувир + рибавирин + пэгинтерферон альфа	12 недельb
Софбувир + рибавирин	24 недели
Пациенты с хроническим гепатитом С, ожидающие трансплантации печени	Софбувир + рибавирин	До трансплантации печениc

* Включает пациентов, одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
^a – Для пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, которые ранее получали терапию, отсутствуют данные о комбинированной терапии препаратом Софбувир рибавирином и пэгинтерфероном альфа (см. раздел «Особые указания»).
^b – Следует учитывать возможное продление терапии сверх 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более такой частотой ответа на терапию на основе интерферона (например, распространенный фиброз/ цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС аллели гена IL28B, предшествующий нулевой ответ на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином).
^c – Смотрите ниже раздел «Особые группы пациентов» – пациенты, ожидающие трансплантации печени.

Доза рибавирина в комбинации с препаратом Софбувир определяется, исходя из массы тела пациента (<75 кг = 1000 мг и ≥75 кг= 1200 мг), а препарат принимается внутрь во время еды в два приема.

Данные о совместном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита С смотрите в разделе «Особые указания».

Корректировка дозы у взрослых пациентов

Не рекомендуется снижать дозу препарата Софбувир.

Если софосбувир применяется в комбинации с пэгинтерфероном альфа, и у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с пэгинтерфероном альфа, то дозу последнего следует уменьшить или прекратить его прием. Для получения дополнительной информации о возможности снижения дозы и/или прекращении терапии пэгинтерфероном альфа смотрите «Инструкцию по медицинскому применению препарата пэгинтерферон альфа».

Если у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, то следует уменьшить дозу рибавирина или прекратить его применение, если приемлемо, до того момента, когда нежелательная реакция исчезнет или уменьшится её тяжесть. В Таблице 2 приведены рекомендации по изменению дозы рибавирина и его отмене, с учетом концентрации гемоглобина и состояния сердечно¬сосудистой системы пациента.

Таблица 2: Руководство по изменению дозы рибавирина при его совместном применении с препаратом Софбувир у взрослых пациентов

Лабораторные значения	Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сутки если:	Отменить прием рибавирина если:
Концентрация гемоглобина у пациентов без заболевания сердца	<10 г/дл	<8.5 г/дл
Концентрация гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе в стабильном состоянии	снижение концентрации гемоглобина на ≥2 г/дл в течение любых 4 недель терапии	<12 г/дл, несмотря на применение препарата в течение 4 недель в пониженной дозе

После отмены рибавирина вследствие отклонения от нормы лабораторного показателя или развития клинических симптомов, можно попробовать возобновить терапию рибавирином в дозе 600 мг/сутки, а далее увеличить дозу до 800 мг/сутки. Однако не рекомендуется повышать дозу рибавирина до первоначальной дозы (1000 мг-1200 мг в сутки)

Дети 12 лет и старше

Рекомендованная доза препарата Софбувир у детей 12 лет и старше – одна таблетка 400 мг, один раз в сутки во время приема еды (см. раздел «Фармакокинетика»).

Не рекомендуется назначать препарат Софбувир в виде монотерапии; его следует назначать в комбинации с другими лекарственные препаратами. Рекомендованный режим и продолжительность комбинированного лечения препаратом Софбувир представлены в таблице 3 и таблице 4.

Таблица 3. Рекомендованный режим и продолжительность лечения препаратом Софбувир у детей 12 лет и старше

Популяция пациентов*	Режим и продолжительность лечения
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 2	Софбувир + рибавиринa в течение 12 недельb
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3	Софбувир + рибавиринa в течение 24 недель

* В том числе пациенты с сочетанной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
^a – Рекомендации по коррекции дозы рибавирина в зависимости от массы тела см. в таблице 4.
^b – Следует рассмотреть возможность потенциального увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель, особенно для подгрупп, у которых имеется один или несколько факторов, ранее связанных с более низкой частотой ответа на терапию препаратами на основе интерферона (например, прогрессирующий фиброз/ цирроз, высокая вирусная нагрузка на исходном уровне, негроидная раса, генотип IL28B не-СС, отсутствие ответа на предшествующее лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином).

Таблица 4. Рекомендованные дозы рибавирина в комбинации с препаратом Софбувир у детей 12 лет и старше

Масса тела, кг	Суточная доза рибавирина*
<47	15 мг/кг/сут.
47-49	600 мг/сут.
50-65	800 мг/сут.
66-80	1000 мг/сут.
>81	1200 мг/сут.

* Суточная доза рибавирина корректируется в зависимости от массы тела и принимается внутрь в виде разделенной на два приема дозы во время еды.

Коррекция дозы у детей 12 лет и старше

Снижение дозы препарата Софбувир не рекомендуется.

Если у пациента наблюдается серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с применением рибавирина, следует скорректировать дозу рибавирина или отменить препарат, если применимо, до прекращения нежелательной реакция или уменьшения степени тяжести реакции. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина или его отмене см. в инструкции по применению рибавирина.

Отмена терапии у взрослых и детей 12 лет и старше

Если полностью прекращено применение других лекарственных препаратов, назначавшихся в комбинации с препаратом Софбувир, то следует отменить и терапию препаратом Софбувир (см. раздел «Особые указания»).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Не требуется корректировать дозу препарата у пожилых пациентов.

Почечная недостаточность

Не требуется корректировать дозу препарата Софбувир у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести. Безопасность и соответствующая доза препарата Софбувир не установлены у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Не требуется корректировать дозу препарата Софбувир у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс А, В или С по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Софбувир у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлена.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

При определении длительности применения препарата Софбувир у пациентов, ожидающих трансплантацию печени, необходимо руководствоваться оценкой соотношения пользы-риска для конкретного пациента.

Пациенты, перенесшие пересадку печени

Терапия препаратом Софбувир в комбинации с рибавирином в течение 24 недель показана к применению у пациентов, перенесших пересадку печени. Рекомендуется принимать рибавирин в начальной дозе, соответствующей 400 мг для приема внутрь, в два приема во время еды. При хорошей переносимости начальной дозы, ее можно увеличить вплоть до максимальной – 1000-1200 мг в сутки (1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг). При плохой переносимости начальной дозы рибавирина ее необходимо снизить в соответствии с клиническими показателями, на основании значения уровня гемоглобина (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети 12 лет и старше

Безопасность и эффективность терапии препаратом Софбувир у детей до 12 лет не установлены. Данные о применении у пациентов до 12 лет отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

Побочное действие

Обзор профиля безопасности у взрослых

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР), которые были зарегистрированы в ходе терапии софосбувиром в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР.

Из-за развития НЛР лечение полностью прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 0% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 недель, 11,1% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 недель, и 2,4% пациентов, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 недель.

Софосбувир изучали, в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченными у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и пэгинтерферон альфа, были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

Обзорная таблица нежелательных лекарственных реакций связанных с препаратом основанная на клиническом исследовании и пострегистрационном опыте применения

Следующие НЛР идентифицированы при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином (Таблица 5) в клинических исследованиях. НЛР сгруппированы ниже согласно классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), или очень редко (<1/10000).

Таблица 5: НЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Частота	софосбувир + рибавирин	софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Часто	назофарингит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	снижение концентрации гемоглобина	анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов
Часто	анемия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто		Снижение аппетита
Часто		Снижение массы тела
Нарушения психики:
Очень часто	бессонница	бессонница
Часто	депрессия	депрессия, тревожность, возбуждение
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	головная боль	головокружение, головная боль
Часто	нарушение внимания	мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания
Нарушения со стороны органа зрения
Часто		неясное зрение
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Очень часто		одышка, кашель
Часто	одышка, одышка при физической нагрузке, кашель	одышка при физической нагрузке
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто	тошнота	диарея, тошнота, рвота
Часто	дискомфорт в животе, запор, диспепсия	запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто	повышение концентрации билирубина в крови	повышение концентрации билирубина в крови
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто		сыпь, зуд
Часто	алопеция, сухость кожи, зуд	алопеция, сухость кожи
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
Очень часто		артралгия, миалгия
Часто	артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия	боль в спине, мышечные спазмы
Системные нарушения и осложнения в месте введения
Очень часто	утомляемость, раздражительность	озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка
Часто	лихорадка, астения	боль в груди, астения

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Брадикардия и блокада сердца

Были случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении режимов, содержащих софосбувир в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Другие особые группы пациентов

Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в ходе КИ.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС ожидающих трансплантации печени был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе КИ.

Пациенты, перенесшие пересадку печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, перенесших пересадку печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе Фазы 3 клинических исследований. В клиническом исследовании 0126 (2 Фаза) очень частым явлением, отмеченным у 32,5% пациентов (у 13 из 40 пациентов), было снижение уровня гемоглобина <10 г/дл во время лечения, причем у одного пациента снижение уровня гемоглобина составило <8,5 г/дл. Восьми пациентам (20%) были назначены эритропоэтин и/или препараты крови. Прием исследуемых препаратов был прекращен, модифицирован или прерван в связи с нежелательными явлениями у пяти пациентов (12,5%).

Дети 12 лет и старше

Безопасность и эффективность терапии софосбувиром у детей от 12 лет до 18 лет основаны на данных, полученных у 50 пациентов, получавших лечение софосбувиром и рибавирином в течение 12 недель с генотипом 2 (n = 13) и в течение 24 недель с генотипом 3 (n = 37) в открытом клиническом исследовании Фазы 2. Наблюдаемые нежелательные реакции были сопоставимы с таковыми, наблюдаемыми в клинических исследованиях комбинированного лечения софосбувиром и рибавирином у взрослых (см. таблицу 5).

Нарушения со стороны кожи

Частота не известна: синдром Стивена-Джонсона.

Передозировка

Симптомы

Наибольшей, документально зафиксированной дозой софосбувира была однократная, сверхтерапевтическая доза софосбувира 1200 мг, применяемая у 59 здоровых добровольцев. На фоне приема этой дозы препарата не было отмечено неожиданных НЛР, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400 мг).

Лечение

Специфический антидот для препарата Софбувир отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности.

Лечение передозировки препаратом Софбувир включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа удалял 18% от принятой дозы препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Софосбувир – нуклеотидное пролекарство. После приема препарата Софбувир, софосбувир быстро абсорбируется и подвергается выраженному пресистемному метаболизму в печени и кишечнике. Внутриклеточное гидролитическое расщепление пролекарства катализируется ферментами, включая карбоксилэстеразу 1; последовательное фосфорилирование, катализируемое нуклеотидными киназами, приводит к формированию фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата. Преимущественным неактивным метаболитом, циркулирующим в крови, является GS-331007, составляющий более 90% связанного с препаратом системного воздействия и образующийся в результате последовательных биохимических путей, идущих параллельно с образованием активного метаболита. Исходный софосбувир составляет около 4% связанной с препаратом системной экспозиции (см. раздел «Фармакокинетика»). В исследованиях клинической фармакологии в целях фармакокинетического анализа исследовали как софосбувир, так и GS-331007.

В отличие от GS-331007, софосбувир является субстратом переносчика Р-гликопротеина и BCRP.

Лекарственные препараты, мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут существенно понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности препарата Софбувир, поэтому их применение одновременно с препаратом Софбувир противопоказано (см. разделы «Противопоказания»). Лекарственные препараты, относящиеся к умеренным индукторам Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил) могут уменьшать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение таких лекарственных препаратов с препаратом Софбувир не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Совместное применение препарата Софбувир с лекарственными препаратами, ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного увеличения концентрации GS-331007. Таким образом, препарат Софбувир можно применять одновременно с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP. поэтому не предполагается повышения экспозиции лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков.

Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других лекарственных препаратов практически не влияет.

Пациенты, получающие терапию антагонистами витамина К

В связи с изменениями функции печени в ходе терапии препаратом Софбувир рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Другие взаимодействия

В Таблице 6 ниже приведена информация о лекарственном взаимодействии препарата Софбувир с возможными сопутствующими лекарственными средствами (где 90% доверительный интервал (ДИ) отношения скорректированных средних геометрических (GLSM) был не изменен «↔», увеличен «↑», или уменьшен «↓» по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). В таблицу не включены все препараты.

Таблица 6: Взаимодействия между Софосбувиром и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)	Влияние на концентрации препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал) для AUC, Сmax, Cmina,b	Рекомендация при совместном применении с Софосбувиром
АНАЛЕПТИКИ
Модафинил	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↔ GS-331007	Предполагается, что при совместном применении софосбувира с модафинилом снижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется.
АНИТИАРИТМИКИ
Амиодарон	Взаимодействие не изучалось.	Применение амиодарона допустимо только при отсутствии альтернативных методов лечения. При применении амиодарона в сочетании с комбинацией софосбувиром рекомендуется особенно тщательный контроль (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).
АНИТИКОАГУЛЯНТЫ
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не изучалось.	Рекомендуется тщательное наблюдение значений МНО при совместном применении с антагонистами витамина К. Это связано с изменением функции печени в ходе терапии софосбувиром.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин Фенитоин Фенобарбитал	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↔ GS-331007	Применение софосбувира противопоказано в сочетании с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, мощными индукторами Р-gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»).
Окскарбазепин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↔ GS-331007	Предполагается, что при совместном применении софосбувира с окскарбазепином понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицинf (600 мг однократная доза)	Софосбувир ↓ Сmax 0.23 (0.19, 0.29) ↓ AUC 0.28 (0.24, 0.32) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmax 1.23 (1.14, 1.34) ↓ AUC 0.95 (0.88, 1.03) Cmin (NA)	Применение софосбувира противопоказано в сочетании с рифампицином, мощным индуктором Р-gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»).
Рифабутин Рифапентин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↔ GS-331007	Применение софосбувира противопоказано в сочетании с рифабутином, мощным индуктором Р-gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»). Предполагается, что при совместном применении софосбувира с рифапентином понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется.
ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↔ GS-331007	Применение софосбувира противопоказано одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, мощный индуктор Р-gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»).
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХГС: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВГС
Боцепревир (ВОС) Телапревир (TPV)	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↑ Софосбувир (TPV) ↔ Софосбувир (ВОС) ↔ GS-331007 (TPV или ВОС)	Отсутствуют данные о лекарственном взаимодействии софосбувира с боцепревиром или телапревиром.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадонf (Поддерживающая терапия метадоном [от 30 до 130 мг/сутки])	R-метадон ↔ Сmax 0.99 (0.85, 1.16) ↔ AUC 1.01 (0.85, 1.21) ↔ Cmin 0.94 (0.77, 1.14) S-метадон ↔ Сmax 0.95 (0.79, 1.13) ↔ AUC 0.95 (0.77, 1.17) ↔ Cmin 0.95 (0.74, 1.22) Софосбувир ↓ Сmax 0.95С (0.68, 1.33) ↑ AUC 1.30е (1.00, 1.69) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmax 0.73c (0.65, 0.83) ↔ AUC 1.04c (0.89, 1.22) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с метадоном не требуется корректировать дозу софосбувира или метадона.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспоринe (600 мг однократная доза)	Циклоспорин ↔ Сmax 1.06 (0.94, 1.18) ↔ AUC 0.98 (0.85, 1.14) Cmin (NA) Софосбувир ↑ Сmax 2.54 (1.87, 3.45) ↑ AUC 4.53 (3.26, 6.30) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmax 0.60 (0.53, 0.69) ↔ AUC 1.04(0.90, 1.20) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с циклоспорином не требуется корректировать дозу софосбувира или циклоспорина.
Такролимусe (5 мг однократная доза)	Такролимус ↓ Сmax 0.73 (0.59, 0.90) ↔ AUC 1.09(0.84, 1.40) Cmin (NA) Софосбувир ↓ Сmax 0.97 (0.65, 1.43) ↑ AUC 1.13(0.81, 1.57) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Сmax 0.97 (0.83, 1.14) ↔ AUC 1.00 (0.87, 1.13) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с такролимусом не требуется корректировать дозу софосбувира или такролимуса.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Эфавирензf (600 мг один раз в сутки )d	Эфавиренз ↔ Сmax 0.95 (0.85, 1.06) ↔ AUC 0.96 (0.91, 1.03) ↔ Cmin 0.96 (0.93, 0.98) Софосбувир ↓ Сmax 0.81 (0.60, 1.10) ↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmax 0-77 (0.70, 0.84) ↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с эфавирензом не требуется корректировать дозу софосбувира или эфавиренза.
Эмтрицитабинf (200 мг один раз в сутки )d	Эмтрицитабин ↔ Сmax 0.97 (0.88, 1.07) ↔ AUC 0.99 (0.94, 1.05) ↔ Cmin 1.04 (0.98, 1.11) Софосбувир ↓ Сmax 0.81 (0.60, 1.10) ↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmax 0.77 (0.70, 0.84) ↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с эмтрицитабином не требуется корректировать дозу софосбувира или эмтрицитабина.
Тенофовира дизопроксила фумаратf (300 мг один раз в сутки)d	Тенофовир ↑ Сmax 1.25 (1.08, 1.45) ↔ AUC 0.98 (0.91, 1.05) ↔ Cmin 0.99 (0.91, 1.07) Софосбувир ↓ Сmax 0.81 (0.60, 1.10) ↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmax 0.77 (0.70, 0.84) ↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с тенофовира дизопроксила фумаратом не требуется корректировать дозу софосбувира или тенофовира дизопроксила фумаратом.
Рилпивиринf (25 мг один раз в сутки)	Рилпивирин ↔ Сmax 1.05 (0.97, 1.15) ↔ AUC 1.06 (1.02, 1.09) ↔ Cmin 0.99 (0.94, 1.04) Софосбувир ↑ Сmax 1.21 (0.90, 1.62) ↔ AUC 1.09(0.94, 1.27) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Сmax 1.06 (0.99, 1.14) ↔ AUC 1.01 (0.97, 1.04) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с рилпивирином не требуется корректировать дозу софосбувира или рилпивирина.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ
Дарунавир, усиленный ритонавиромf (800/100 мг один раз в сутки)	Дарунавир ↔ Сmax 0.97 (0.94, 1.01) ↔ AUC 0.97 (0.94, 1.00) ↔ Cmin 0.86 (0.78, 0.96) Софосбувир ↑ Сmax 1.45 (1.10, 1.92) ↑ AUC 1.34(1.12, 1.59) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Сmax 0.97 (0.90, 1.05) ↔ AUC 1.24 (1.18, 1.30) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с дарунавиром не требуется корректировать дозу софосбувира или дарунавира (усиленного ритонавиром).
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравирf (400 мг один раз в сутки)	Ралтегравир ↓ Сmax 0.57 (0.44, 0.75) ↓ AUC 0.73 (0.59, 0.91) ↔ Cmin 0.95 (0.81, 1.12) Софосбувир ↔ Сmax 0.87 (0.71, 1.08) ↔ AUC 0.95 (0.82, 1.09) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Сmax 1.09 (0.99, 1.20) ↔ AUC 1.03 (0.97, 1.08) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с ралтегравиром не требуется корректировать дозу софосбувира или ралтегравира.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/ этинилэстрадиол	Норгестромин ↔ Сmax 1.06 (0.93, 1.22) ↔ AUC 1.05 (0.92, 1.20) Cmin (NA) Норгестрел ↔ Сmax 1.18 (0.99, 1.41) ↔ AUC 1.19(0.98, 1.44) Cmin (NA) Этинилэстрадиол ↔ Сmax 1.14(0.96, 1.36) ↔ AUC 1.08 (0.93, 1.25) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с норгестиматом/ этилэстрадиолом не требуется корректировать дозу норгестимата/ этинилэстрадиола.

NA = отсутствует/не применимо
^a Среднее соотношение (90% ДИ) параметров фармакокинетики препарата, применяемого с/без софосбувира, и среднее соотношение параметров фармакокинетики софосбувира и GS-331007 с/без одновременно применяемого препарата. Отсутствие эффекта = 1.00;
^b Все исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах;
^c Сравнение на основе исторического контроля;
^d Применялся в виде препарата Атрипла;
^e Граница биоэквивалентности 80-125%;
^f Граница эквивалентности 70-143%.

Особые указания

Общие

Препарат Софбувир не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С.

При прекращении приема других лекарственных препаратов, назначенных в комбинации с препаратом Софбувир, препарат Софбувир также должен быть отменен (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед началом применения препарата Софбувир следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению для совместно назначаемых лекарственных препаратов.

Брадикардия и блокада сердца

Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении режимов содержащих софосбувир в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений. Механизм развития данной реакции не установлен.

В клинических исследованиях софосбувира сопутствующее применение амиодарона было ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона с препаратом Софбувир допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. Пациенты, также получающие терапию бета-адреноблокаторами, или пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и/или прогрессирующим заболеванием печени могут иметь повышенный риск развития симптоматической брадикардии при совместном применении с амиодароном.

В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения препаратом Софбувир. Пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно мониторировать в течение 48 часов в условиях соответствующим образом оснащенной клиники.

При необходимости начать терапию препаратом Софбувир пациентам, принимавшим ранее амиодарон, соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми, кто прекратил прием амиодарона в последние несколько месяцев, так как амиодарон имеет длительный период полувыведения.

Все пациенты, принимающие препарат Софбувир в сочетании с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.

Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавшие лечение

Не проводилось КИ софосбувира у пациентов с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому, не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов.

Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении продления терапии свыше 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на лечение интерферонами (например, выраженный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не СС аллели гена IL28B).

Лечение пациентов с ХГС 5 или 6 генотипа

Объем данных КИ в поддержку применения софосбувира у пациентов с ХГС генотипа 5 или 6 очень ограничен.

Лечение пациентов с ХГС 1,4, 5 и 6 генотипов без интерферона

Режимы терапии софосбувиром без интерферона пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии интерфероном, и срочно нуждаются в лечении.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С

Препарат Софбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации перевешивает риски согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения препарата Софбувир и телапревира или боцепревира. Такая комбинация препаратов не рекомендуется.

Беременность и одновременное применение рибавирина

В случаях, когда препарат Софбувир применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Одновременное применение с умеренными индукторами Р-гликопротеина

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность препарата Софбувир. Совместное назначение таких лекарственных препаратов с препаратом Софбувир не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии прямого действия.

Почечная недостаточность

Безопасность применения препарата Софбувир не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или с почечной недостаточностью терминальной стадии, требующей гемодиализа. Более того, не установлена соответствующая доза препарата. При применении препарата Софбувир в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с рСКФ <50 мл/мин/1,73 м² смотрите также инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин (раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВГВ

Поступали сообщения о реактивации вируса гепатита В (ВГВ) в ходе терапии противовирусными препаратами прямого действия или после ее проведения, в некоторых случаях с летальным исходом. До начала терапии всем пациентам необходимо проводить скрининг ВГВ. Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВГВ имеют риск реактивации ВГВ, и, в связи с этим, им необходимы наблюдение и терапия, соответствующие текущим национальным рекомендациям.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов, пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг.

Первичная упаковка лекарственного препарата.

По 7 или 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 28 таблеток вместе с пакетиком силикагеля (с предупредительной надписью «Силикагель. Не есть!») помещают в банку полимерную из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой из полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеящиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата.

Контурная ячейковая упаковка № 7.

По 4 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку.

Контурная ячейковая упаковка №10.

По 3 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку.

По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

АО «Фармасинтез», Россия.
Юридический адрес: 664007, г. Иркутск, Красногвардейская д.23, оф. 3.

Адрес производственной площадки:

664040, г. Иркутск ул.Р. Люксембург, д. 184.

Владелец регистрационного удостоверения/ Организация, принимающая претензии потребителей

АО «Фармасинтез», Россия.
664007, г. Иркутск, Красногвардейская д. 23, оф. 3.
/
АО «Фармасинтез», Россия,
664040, г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)