Форма выпуска, состав и упаковка
таб., покр. пленочной оболочкой, 5 мг: 28 или 56 шт.
Рег. №: 10445/15/20/21 от 09.12.2020 — Срок действия рег. уд. не ограничен
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, овальные, двояковыпуклые, с насечкой на одной стороне; таблетка может быть поделена на две равные дозы.
| 1 таб. | |
| ивабрадин | 5 мг |
| в виде ивабрадина гидробромида | 5.864 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 61.403 мг лактозы в таблетке, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Опадрай оранжевый (Opadry Orange) 03H32599: готовая к применению смесь, состоящая из гипромеллозы, титана диоксида (E171), талька, пропиленгликоля, железа оксида желтого (E172), железа оксида красного (E172).
14 шт. — блистеры ПВХ/ПЭ/ПВДХ пленка и алюминиевая фольга (2) — короба картонные.
14 шт. — блистеры ПВХ/ПЭ/ПВДХ пленка и алюминиевая фольга (4) — коробки картонные.
таб., покр. пленочной оболочкой, 7.5 мг: 28 или 56 шт.
Рег. №: 10445/15/20/21 от 09.12.2020 — Срок действия рег. уд. не ограничен
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, со скошенными краями.
| 1 таб. | |
| ивабрадин | 7.5 мг |
| в виде ивабрадина гидробромида | 8.796 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 92.105 мг лактозы в одной таблетке, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Опадрай оранжевый (Opadry Orange) 03H32599: готовая к применению смесь, состоящая из гипромеллозы, титана диоксида (E171), талька, пропиленгликоля, железа оксида желтого (E172), железа оксида красного (E172).
14 шт. — блистеры ПВХ/ПЭ/ПВДХ пленка и алюминиевая фольга (2) — коробки картонные.
14 шт. — блистеры ПВХ/ПЭ/ПВДХ пленка и алюминиевая фольга (4) — короба картонные.
Описание лекарственного препарата БРАВАДИН® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2023 году. Дата обновления: 07.05.2023 г.
Фармакологическое действие
Ивабрадин — препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If-каналов синусового узла, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию синусового узла и регулирующего ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналами сетчатки глаза, сходными с If-каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки глаза на яркие световые стимулы. В провоцирующих условиях (резкое изменение яркости освещения) происходит частичное ингибирование ивабрадином Ih-каналов, которое вызывает преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (фотопсия) (см. раздел «Побочное действие»).
Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является дозозависимое урежение ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы ивабрадина проводился при постепенном увеличении дозы до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато», когда не происходит нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы, что снижает риск развития тяжелой брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин) (см. раздел «Побочное действие»).
В рекомендуемых дозах снижение ЧСС составляет около 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. Это приводит к снижению нагрузки на миокард в связи с уменьшением потребности миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (отсутствие отрицательного инотропного действия) либо желудочковую реполяризацию:
— в электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым путям, а также на скорректированный интервал QT;
— у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) от 30 до 45%)) ивабрадин не оказывал негативного влияния на ФВЛЖ.
Клиническая эффективность и безопасность
Противоангинальное и противоишемическое действие ивабрадина изучалось в ходе пяти двойных слепых рандомизированных испытаний (три в сравнении с плацебо и по одному в сравнении с атенололом и амлодипином). Всего в этих испытания принимали участие 4 111 пациентов, страдающих стабильной стенокардией, 2 617 из них получали ивабрадин.
Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в день показал эффективность, судя по параметрам проведенных тестов с физической нагрузкой, которая проявляется в течение 3-4 недель после начала лечения. Также подтвердилась эффективность дозы 7.5 мг при приеме два раза в день. В частности, в сравнительном исследовании с использованием препарата сравнения атенолол было установлено дополнительное преимущество перед дозой 5 мг два раза в день: при самой низкой активности препарата общая продолжительность физической нагрузки увеличивалась приблизительно на минуту после одного месяца приема дозы 5 мг два раза в день, последующее увеличение продолжительности почти на 25 секунд происходило после дополнительного трехмесячного периода с форсированным титрованием до 7.5 мг два раза в день. В ходе этого исследования противоангинальные и противоишемические преимущества ивабрадина подтвердились на пациентах в возрасте 65 лет и старше. Эффективность доз 5 мг и 7.5 мг два раза в сутки наблюдалась во время всех исследований с тестированием с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до наступления ограниченной стенокардии, время до наступления стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на мм). Эта эффективность сопровождалась снижением частоты приступов стенокардии приблизительно на 70%. При приеме ивабрадина два раза в день обеспечивается равномерная эффективность действия в течение 24 часов.
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов, при приеме ивабрадина в комбинации с атенололом 50 мг один раз в день, было продемонстрировано его дополнительное действие на параметры теста переносимости физической нагрузки при минимальной активности препарата (через 12 часов после приема внутрь).
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 725 пациентов не было выявлено дополнительной эффективности ивабрадина по сравнению с амлодипином при самой низкой активности препарата (12 часов после перорального приема дозы), при этом дополнительная эффективность была показана при пиковой активности препарата (через 34 часа после перорального приема дозы).
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 1277 пациентов ивабрадин демонстрировал статистически значимую дополнительную эффективность в ответе на лечение (определяемую как снижение, по крайней мере, 3-х приступов стенокардии в неделю и/или увеличение времени депрессии ST сегмента на 1 мм, по крайней мере, на 60 с в течение тредмил-теста) на фоне приема амлодипина 5 мг/сут или нифедипина GITS 30 мг/сут (через 12 часов приема ивабрадина внутрь) после 6 недельного периода лечения (ОR=l.3, 95% ДИ (1.0 – 1.7) p=0.012). Ивабрадин не показал дополнительной эффективности на вторичные конечные точки ЕЕТ параметров в течение всего периода действия препарата, в то время как на пике (3-4 часа после приема ивабрадина внутрь) была продемонстрирована дополнительная эффективность.
В ходе исследований эффективности ивабрадин полностью сохранял свою эффективность в течение 3-4 месячных курсов лечения. Признаков развития фармакологической неэффективности во время лечения или синдрома отмены при внезапном прекращении лечения не наблюдалось. Противоангинальное и противоишемическое действие ивабрадина было вызвано дозозависимым снижением ЧСС и значимым уменьшением двойного произведения (частота сердечных сокращений, умноженная на систолическое артериальное давление) в состоянии покоя и при физической нагрузке. Влияние препарата на артериальное давление и периферическое сопротивление сосудов было ничтожно малым и не являлось клинически значимым.
Продолжительное снижение частоты сердечных сокращений было показано у пациентов, которые получали ивабрадин в течение не менее года (п = 713). Влияния на метаболизм глюкозы или жиров не наблюдалось.
Противоангинальная и противоишемическая эффективность ивабрадина сохранялась у пациентов с диабетом (п = 457), профиль безопасности при этом был аналогичен профилю безопасности всей популяции.
Было проведено крупное исследование BEAUTIFUL с участием 10 917 пациентов с коронарной болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ <40%), получавших оптимальную исходную терапию, включавшую бета-блокаторы у 86.9% пациентов. Основным критерием эффективности было сочетание сердечно-сосудистой смертности, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу нового случая или усугубления сердечной недостаточности. Исследование не показало разницы в достижении первичного комбинированного критерия в группе ивабрадина и в группе плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1.00 при р=0.945).
При апостериорном анализе подгруппы пациентов с симптомами стенокардии при рандомизации (n=1507) не было получено сигналов по безопасности касательно сердечно-сосудистой смертности, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (ивабрадин 12.0% по сравнению с плацебо 15.5%, р=0.05).
Крупное исследование SIGNIFY было проведено с участием 19102 пациентов с болезнью коронарных артерий и без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ > 40%), получавших оптимальную базовую терапию. Терапевтическая схема с применением более чем утвержденного режима дозирования (начальная доза 7.5 мг дважды в день (5 мг дважды в день, если возраст >75 лет) и титрация до 10 мг дважды в день). Основным критерием эффективности была комбинация кардиоваскулярной смертности и нефатального инфаркта миокарда. Исследование не показало различий в первичной комбинированной конечной точке (РСЕ) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1.08, р=0.197). О брадикардии сообщалось у 17.994 пациентов в группе ивабрадина (у 2.1% — в группе плацебо). 7.1% пациентов в исследовании получали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы СУР ЗА4.
Небольшое статистически значимое увеличение РСЕ было обнаружено в заранее определенной подгруппе пациентов со стенокардией класса II или выше по CCS исходно (n=12049) (ежегодная частота 3.4% против 2.9%, относительный риск ивабрадин/плацебо 1.18, р=0.018), но не в подгруппе общей стенокардии с классом > I (n=14286) (относительный риск ивабрадин/плацебо 1.11, р=0.110).
Использование в исследовании дозы выше одобренной не полностью объясняет эти результаты.
Исследование SHIFT было большим мультицентровым, международным, рандомизированным двойным слепым плацебо контролируемым исследованием с участием 6505 взрослых пациентов со стабильной ХСН (в течение > 4 недель), с сердечной недостаточностью класса II-IV по классификации NYHA, со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ <З5%) и с частотой сердечных сокращений ≥ 70 ударов/мин.
Пациенты получали стандартное лечение, включая бета-блокаторы (89%), ингибиторы АПФ и/или ангиотензин II антагонисты (91%), диуретики (83%) и антиальдостероновые агенты (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали лечение 7.5 мг дважды в день. Средняя последующая продолжительность лечения составляла 22.9 месяцев. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением количества сердечных сокращений в среднем на 15 ударов/мин от базового значения 80 ударов/мин. Разница в сердечных сокращениях между ивабрадином и плацебо составила 10.8 уд/мин на 28 день, 9.8 уд/мин на 12 месяц и 8.3 уд/мин на 24 месяц.
Исследование продемонстрировало клинически и статистически значимое снижение риска на 18% по отношению к первичной комбинированной точке сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности (относительный риск: 0.82, 95% ДИ (0.75;0.90) — р < 0.0001), что было очевидно после 3-х месяцев лечения от начала терапии. Снижение абсолютного риска составило 4.2%. Результат первичной конечной точки в основном был зависим от конечной точки сердечной недостаточности, госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности (абсолютный риск снизился на 4.7%) и смертности от сердечной недостаточности (абсолютный риск снизился на 1.1%).
Влияние лечения на первичную комбинированную конечную точку, её составляющие и вторичные конечные точки
| Ивабрадин (N=3241) n (%) |
Плацебо (N=3264) n (%) |
Относительный риск (95% ДИ) |
Значение р | |
| Первичная комбинированная конечная точка | 793 (24.47) | 937 (28.71) | 0.82 [0.75; 0.90] | < 0.0001 |
| Составляющие комбинации: — СС смертность — Госпитализация из-за ухудшения СН |
449 (13.85) | 491 (15.04) | 0.91 [0.80; 1.03] | 0.128 |
| 514 (15.86) | 672 (20.59) | 0.74 [0.66; 0.83] | < 0.0001 | |
| Другие вторичные конечные точки | ||||
| — Все причины смерти | 503 (15.52) | 552 (16.91) | 0.90 [0.80; 1.02] | 0.092 |
| — Смерть от СН | 113 (3.49) | 151 (4.63) | 0.74 [0.58; 0.94] | 0.014 |
| — Госпитализация по любой причине — Госпитализация по СС причине |
1231 (37.98) | 1356 (41.54) | 0.89 [0.82; 0.96] | 0.003 |
| 977 (30.15) | 1122 (34.38) | 0.85 [0.78; 0.92] | 0.0002 |
Снижение в первичной точке наблюдалось одинаково, независимо от пола, NYHA класса, ишемической или неишемической этиологии сердечной недостаточности, наличия диабета или гипертензии в анамнезе.
В подгруппе пациентов с ЧСС >75 уд/мин (n=4150) наблюдалось большее снижение в первичной комбинированной точке на 24% (относительный риск: 0.76, 95% ДИ [0.68; 0.85] – р <0.0001), и в других вторичных точках, включая смертность по всем причинам (относительный риск: 0.83, 95% ДИ [0.72; 0.96] – р = 0.0109) и СС смерть (относительный риск: 0.83, 95% ДИ [0.71; 0.97] – р = 0.0166). В этой подгруппе пациентов профиль безопасности ивабрадина был в соответствии с данным профилем в других популяциях.
Наблюдалось значительное улучшение по первичной комбинированной конечной точке во всех группах пациентов, получающих бета-блокаторы (относительный риск: 0.85, 95% ДИ [0.76; 0.94]), В подгруппе пациентов с ЧСС>75 уд/мин и на рекомендуемых целевых дозах бетаблокаторов не наблюдалось статистически значимой пользы на первичную конечную точку (относительный риск: 0.97, 95% ДИ [0.74; 1.28]) и на другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию из-за ухудшения сердечной недостаточности (относительный риск: 0.79, 95% ДИ [0.56; 1.10]) или смерть от сердечной недостаточности (относительный риск: 0.69, 95% ДИ [0.31; 1.53]).
Наблюдалось значительное улучшение класса NYHA в последнем значении, у 887 (28%) пациентов на ивабрадине было улучшение по сравнению с 776 (24%) пациентами, принимавших плацебо (р=0.001).
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 97 пациентов были проведены специфические офтальмологические исследования, с целью задокументировать функцию систем колбочек и палочек, а также афферентных зрительных путей (т.е. электроретинограмма, статическое и кинетическое зрительные поля, цветовосприятие, острота зрения). У пациентов, принимающих ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии более 3 лет, ивабрадин не показал ретинальной токсичности.
Педиатрическая популяция
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено на 116 пациентах педиатрической популяции с хронической сердечной недостаточностью и дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) (из них 17 в возрасте 6-12 месяцев, 36 — 1-3 года и 63 — 3-18 лет) при оптимальном предварительном лечении. 74 пациента получали ивабрадин (соотношение 2:1). Начальная доза составляла 0.02 мг/кг два раза в день в возрастной подгруппе 6-12 месяцев, 0.05 мг/кг два раза в день в возрастной подгруппе 1-3 года и 3-18 лет менее 40 кг, а также 2,5 мг два раза в день в возрастной подгруппе 3-18 лет и > 40 кг. Доза была адаптирована в зависимости от терапевтического ответа с максимальными дозами 0.2 мг/кг два раза в день, 0.3 мг/кг два раза в день и 15 мг два раза в день, соответственно. В этом исследовании ивабрадин применяли перорально в жидкой лекарственной форме или таблетках два раза в день.
Отсутствие фармакокинетической разницы между двумя формами было показано в открытом рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном с оценкой двух периодов у 24 взрослых здоровых добровольцев.
В течение периода титрования в срок от 2 до 8 недели достигнуто снижение частоты сердечных сокращений на 20% без брадикардии у 69.9% пациентов в группе ивабрадина, по сравнению с 12.2% в группе плацебо (Отношение рисков: Е = 17.24; ДИ 95% ДИ [5.91; 50.30]).
Средние дозы ивабрадина, позволяющие достичь урежения сердечного ритма на 20%, составили 0.13 ± 0.04 мг/кг два раза в день, 0.10 ± 0.04 мг/кг два раза в день и 4.1 ± 2.2 мг два раза в день для возрастных субпопуляций 1-3 года, 3-18 лет с массой тела менее 40 кг, 3-18 лет и с массой тела > 40 кг, соответственно.
Через 12 месяцев наблюдения средняя фракция выброса левого желудочка возросла с 31.8% до 45.3=% в группе ивабрадина по сравнению с динамикой с 35.4% до 42.3% в группе плацебо. Наблюдалось улучшение класса NYHA у 37.7% пациентов в группе ивабрадина по сравнению с 25.094 пациентов в группе плацебо. Различия не были статистически значимыми.
Профиль безопасности в течение одного года наблюдения был аналогичен описанному у взрослых пациентов с застойной сердечной недостаточностью.
Долгосрочные эффекты ивабрадина на рост, половое созревание и общее развитие, а также долгосрочная эффективность терапии ивабрадином в детском возрасте для уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не были изучены.
Европейское Медицинское Агентство отклонило обязательную подачу результатов исследований эталонного препарата, содержащего ивабрадин, при лечении стенокардии во всех субпопуляциях педиатрических популяций.
Европейское Медицинское Агентство отклонило обязательную подачу результатов исследований эталонного препарата, содержащего ивабрадин, при лечении хронической сердечной недостаточности у детей в возрасте от 0 до 6 месяцев.
Фармакокинетика
При попадании в организм ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (>l0 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, не демонстрирующим биологического преобразования в исследованиях in vivo. N-десметилированное производное ивабрадина является основным активным метаболитом.
Всасывание и биодоступность
Ивабрадин быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь натощак с достижением Cmax в плазме крови приблизительно через 1 час. Абсолютная биодоступность составляет около 40% и обусловлена эффектом «первичного прохождения» через печень.
Прием пищи увеличивает время абсорбции ивабрадина приблизительно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови с 20 до 30 %. Рекомендуется принимать таблетки во время приема пищи с целью понижения вариабельности концентрации (см. раздел «Режим дозирования»).
Распределение
Ивабрадин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 70%, объем распределения у пациентов в равновесном состоянии составляет около 100 л. Cmax ивабрадина в плазме крови после длительного применения внутрь дозы 5 мг два раза в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации (КВ)=29 %). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (КВ=38 %).
Метаболизм
Ивабрадин в значительной степени подвергается метаболизму в печени и кишечнике путем окисления с помощью цитохрома Р450 ЗА4 (изофермента CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982) с концентрацией около 40 % по отношению к концентрации исходного вещества. Метаболизм данного активного метаболита также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин имеет низкую степень сродства к изоферменту CYP3A4, не демонстрирует клинически значимой индукции или ингибирования изофермента CYP3A4, поэтому изменение метаболизма или концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови под действием ивабрадина является маловероятным. Наоборот, сильные ингибиторы и индукторы цитохрома Р450 могут значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
Выведение
Период полувыведения (T1/2) ивабрадина составляет, в среднем, 2 часа (70-75% по отношению к площади под кривой «концентрация/время» (AUC) в плазме крови), эффективный T1/2 — 11 часов. Общий клиренс составляет около 400 мл/мин, почечный клиренс — около 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени через кишечник и почками. Около 4% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде почками.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз 0.5-24 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетические показатели (AUC и Cmax) существенно не отличаются у пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов (см. раздел «Режим дозирования»).
Нарушение функции почек
Изменение кинетики ивабрадина у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 15-60 мл/мин) минимально, так как лишь около 20 % ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками (см. раздел «Режим дозирования»).
Нарушение функции печени
У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC ивабрадина и его метаболита на 20 % больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики ивабрадина у данной группы пациентов, а у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют (см. разделы «Режим дозирования» и «Противопоказания»).
Дети
Фармакокинетический профиль ивабрадина у детей с хронической сердечной недостаточностью в возрасте 6 мес – 18 лет такой же, как у взрослых, когда схема титрования основывается на возрасте и весе.
Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами
Анализ взаимосвязи фармакодинамических и фармакокинетических параметров (ФД/ФК) показал уменьшение ЧСС имеет прямую пропорциональную зависимость от увеличения в плазме крови концентраций ивабрадина и активного метаболита S 18982 при приеме в дозах 15 — 20 мг два раза в сутки. При более высоких дозах препарата урежение сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению эффекта «плато». Высокие концентрации ивабрадина в плазме крови, которые можно достичь при одновременном применении ивабрадина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск снижается при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Лекарственное взаимодействие»). Взаимосвязь параметров ФД/ФК ивабрадина у педиатрических пациентов в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью похожа на взаимосвязь параметров ФД/ФК, описанных у взрослых.
Данные доклинической безопасности
Согласно доклиническим данным, основанным на традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, потенциала генотоксичности и канцерогенности, специфический риск для человека отсутствует. Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы не выявили влияния ивабрадина на фертильность самцов и самок крыс. Когда во время вынашивания в период органогенеза животные получали препарат в дозах, близких к терапевтическим, это приводило к более частому развитию дефектов сердца у плода крыс и небольшому количеству случаев развития плодов с эктродактилией у кроликов.
Когда собаки получали ивабрадин (в дозах 2.7 или 24 мг/кг/день) в течение одного года, у них наблюдались обратимые изменения функции сетчатки, которые, однако, не сопровождались нарушениями зрительных структур. Эти данные совпадают с фармакологическим эффектом ивабрадина, что связано с его взаимодействием с гиперполяризированными токами Ih в сетчатке, которые по своим характеристикам во многом сходны с током водителя сердечного ритма If.
Другие долгосрочные исследования повторного применения и исследования канцерогенности не выявили никаких клинически релевантных изменений.
Оценка риска для окружающей среды
Оценка риска ивабрадина для окружающей среды проводилась в соответствии с Европейскими руководящими указаниями.
Результаты этих оценок говорят об отсутствии риска ивабрадина для окружающей среды и о том, что ивабрадин не представляет собой угрозы для окружающей среды.
Показания к применению
Стабильная стенокардия
Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца, с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин:
— взрослым пациентам при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-блокаторов;
— в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.
Хроническая сердечная недостаточность
— лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН) NYHA II-IV класса с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 75 уд/мин, в комбинации со стандартной терапией, включая терапию бета-блокаторами, или при противопоказаниях или непереносимости бета-блокаторов.
Реклама
Режим дозирования
Принимают внутрь, 2 раза/сут (утром и вечером) во время приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).
Стабильная стенокардия
Решение о начале лечения или изменении дозы рекомендовано принимать при наличии возможности мониторирования ЧСС, ЭКГ или в условиях 24-часового амбулаторного наблюдения.
У пациентов в возрасте младше 75 лет рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза/сут. Если после 3-4 недель лечения сохраняются симптомы заболевания, начальные дозы 2.5 мг или 5 мг 2 раза/сут хорошо переносятся, а ЧСС в покое составляет более 60 уд./мин, то доза может быть увеличена. Поддерживающая доза не должна превышать 7.5 мг 2 раза/сут.
Если после 3 месяцев лечения у пациента сохраняются симптомы, связанные со стенокардией, то прием препарата рекомендуется прекратить. Также необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения в случае незначительного уменьшения симптомов и отсутствия клинически значимого снижения ЧСС в течение 3 месяцев лечения.
Если во время применения препарата Бравадин® ЧСС в покое уменьшается до менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), то дозу препарата необходимо уменьшить до 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут.
После снижения дозы необходимо контролировать частоту сердечных сокращений (см. раздел «Особые указания»).
Если при снижении дозы препарата Бравадин® ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии, то лечение следует прекратить.
Хроническая сердечная недостаточность
Лечение может быть начато только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Рекомендуется, чтобы лечащий врач имел опыт ведения таких пациентов.
Рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза/сут.
Через 2 недели терапии доза может быть увеличена до 7.5 мг 2 раза/сут, если ЧСС стабильно выше 60 уд./мин, или уменьшена до 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут, если ЧСС стабильно менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД).
Если значение ЧСС находится в диапазоне 50-60 уд./мин, рекомендуется применять препарат Бравадин® в дозе 5 мг 2 раза/сут.
Если во время применения препарата Бравадин® ЧСС в покое урежается менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией, для пациентов, получающих Бравадин® в дозе 5 мг 2 раза/сут или 7.5 мг 2 раза/сут, дозу препарата следует уменьшить.
Если у пациентов, получающих Бравадин® в дозе 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут, ЧСС стабильно более 60 уд./мин, доза препарата Бравадин® может быть увеличена.
Если ЧСС в покое не превышает 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, терапию препаратом Бравадин® следует прекратить (см. раздел «Особые указания»).
Особые категории пациентов
Пациенты пожилого возраста
У пациентов в возрасте 75 лет и старше лечение следует начинать с более низкой дозы. Рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут. В дальнейшем доза может быть увеличена.
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек (КК более 15 мл/мин) коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
В связи с недостаточностью клинических данных Бравадин® следует применять с осторожностью у пациентов с КК менее 15 мл/мин.
Нарушение функции печени
У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности применение ивабрадина противопоказано, т.к. исследований с участием этой популяции не проводилось, но не исключено увеличение системного воздействия (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Дети и подростки
Безопасность и эффективность ивабрадина при лечении хронической сердечной недостаточности у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Доступные данные представлены в разделах «Фармакологическое действие» и «Фармакокинетика», но рекомендации по режиму дозирования не могут сделаны.
Побочные действия
Были проведены клинические исследования ивабрадина с участием около 45 000 человек. Наиболее частые побочные эффекты препарата, изменение световосприятия (фотопсия) и брадикардия, носили дозозависимый характер и были связаны с его механизмом действия.
Следующие нежелательные эффекты наблюдались во время проведения клинических испытаний, были классифицированы по следующей частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (от <1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
| Частота | Побочный эффект |
| Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы | |
| Нечасто | Эозинофилия |
| Со стороны обмена веществ | |
| Нечасто | Гиперурикемия |
| Со стороны нервной системы | |
| Часто | Головная боль, как правило, в течение первого месяца лечения |
| Головокружение, возможно связанное с брадикардией | |
| Нечасто* | Обморок, возможно связанный с брадикардией |
| Со стороны органа зрения | |
| Очень часто | Изменение световосприятия (фотопсия) |
| Часто | Нечеткость зрения |
| Нечасто* | Диплопия |
| Ухудшение зрения | |
| Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | |
| Нечасто | Вертиго |
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | |
| Часто | Брадикардия |
| AV-блокада I степени (удлиненный интервал PQ на ЭКГ) | |
| Желудочковая экстрасистолия | |
| Фибрилляция предсердий | |
| Неконтролируемое АД | |
| Нечасто | Ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия; артериальная гипотензия*, возможно, связанная с брадикардией |
| Очень редко | AV-блокада II и III степени |
| СССУ | |
| Со стороны дыхательной системы | |
| Нечасто | Одышка |
| Со стороны пищеварительной системы | |
| Нечасто | Тошнота |
| Запор | |
| Диарея | |
| Боль в животе * | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | |
| Нечасто * | Ангионевротический отек, кожная сыпь |
| Редко * | Эритема |
| Кожный зуд, крапивница | |
| Со стороны костно-мышечной системы | |
| Нечасто | Мышечные спазмы |
| Общие реакции | |
| Нечасто * | Астения, возможно связанная с брадикардией |
| Повышенная утомляемость, возможно связанная с брадикардией | |
| Редко * | Недомогание, возможно связанное с брадикардией |
| Лабораторные показатели | |
| Нечасто | Повышение концентрации креатинина в плазме крови |
| Удлинение интервала QT на ЭКГ |
*Частота рассчитана на основе спонтанных сообщений для побочных реакций, полученных в ходе клинических исследований.
Описание отдельных побочных реакций
Изменение световосприятия (фотопсия) отмечалось у 14.5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Фотопсию можно описать как ореол, разложение изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), цветные яркие огни или множественность изображения. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. В основном, фотопсия появлялась в первые 2 месяца терапии с последующим повторением. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Фотопсия прекращалась на фоне продолжения терапии (77.5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от терапии.
Брадикардия отмечалась у 3.3% пациентов, особенно в первые 2-3 месяца терапии, у 0.5% пациентов развивалась тяжелая брадикардия с ЧСС менее или равной 40 уд./мин.
В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5.3% пациентов, принимавших ивабрадин, и у 3.8% — принимавших плацебо. В совокупном анализе группы двойных слепых контролируемых исследований фаз II / III продолжительностью не менее 3 месяцев, включавших более 40 000 пациентов, фибрилляция предсердий наблюдалась у 4.86% пациентов, принимавших ивабрадин, и у 4.08% — в контрольной группе, что соответствует степени риска 1.26, 95% ДИ [1.15-1.39].
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.
Противопоказания к применению
— повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных компонентов препарата;
— ЧСС в покое менее 70 уд./мин до начала лечения;
— кардиогенный шок;
— острый инфаркт миокарда;
— тяжелая артериальная гипотензия (90/50 мм рт.ст.);
— тяжелая печеночная недостаточность;
— синдром слабости синусового узла (СССУ);
— синоатриальная блокада;
— AV-блокада III степени;
— нестабильная или острая сердечная недостаточность;
— наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции;
— нестабильная стенокардия;
— одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы CYP3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Лекарственное взаимодействие» и «Фармакокинетика»);
— одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4 и обладают свойствами снижения ЧСС (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»);
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— женщины репродуктивного возраста, не использующие надежные методы контрацепции (см. раздел «Беременность и лактация»).
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Данные о применении препарата беременными женщинами ограничены или отсутствуют.
Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности, эмбриотоксичности и тератогенного действия (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Потенциальный риск при применении человеком не известен, поэтому прием ивабрадина во время беременности противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
Период лактации
Исследования на животных показывают, что ивабрадин выделяется в молоко, поэтому применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста должны принимать надежные контрацептивные меры во время приема препарата (см. раздел «Противопоказания»).
Репродуктивная функция
В исследованиях у крыс обоего пола влияния на репродуктивную функцию выявлено не было (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).
Применение при нарушениях функции печени
Коррекции дозы не требуется у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Бравадин® у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью.
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностьюприменение препарата Бравадин® противопоказано.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с нарушением функции почек (КК более 15 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
В связи с недостаточностью клинических данных Бравадин® следует применять с осторожностью у пациентов с КК менее 15 мл/мин.
Применение у пожилых пациентов
Пациентам в возрасте 75 лет и старше лечение следует начинать с более низкой дозы. Рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза/сут. В дальнейшем доза может быть увеличена.
Применение у детей
Безопасность и эффективность ивабрадина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Особые указания
Недостаточная эффективность с точки зрения клинического результата у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией
Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку не оказывает положительного эффекта на сердечно-сосудистые исходы (например, инфаркт миокарда или смертность от сердечно-сосудистых заболеваний) (см. раздел «Фармакологическое действие»).
Контроль ЧСС
Принимая во внимание значительные колебания ЧСС во времени, перед началом лечения или титрованием дозы рекомендуется контролировать ЧСС, ЭКГ или установить 24-часовое амбулаторное наблюдение. Данные меры предосторожности относятся также к пациентам с низкой ЧСС, особенно, ниже 50 уд./мин, или после снижения дозы препарата (см. раздел «Режим дозирования»).
Нарушения сердечного ритма
Ивабрадин неэффективен при лечении или для профилактики аритмии, его эффективность снижается при возникновении тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Применение препарата не рекомендуется у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия) или другими видами аритмий, связанных с функцией синусового узла.
При применении ивабрадина риск развития фибрилляции предсердия повышен (см. раздел «Побочное действие»). Фибрилляция предсердий была более частой у пациентов, совместно принимающих амиодарон и сильные антиаритмические препараты I класса. Рекомендуется проводить регулярное клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальная или постоянная форма), включающее исследование ЭКГ при наличии клинических показаний (например, ухудшение течения стенокардии, ощущение сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма).
Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а также предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае их появления.
При выявлении фибрилляции предсердий на фоне лечения следует оценить соотношение польза/риск для его продолжения.
Пациенты с ХСН и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
АV-блокада II степени
Применение ивабрадина не рекомендуется у пациентов с AV-блокадой II степени.
Применение у пациентов с брадикардией
Применение ивабрадина противопоказано пациентам с ЧСС менее 70 уд./мин в состоянии покоя до начала терапии (см. раздел «Противопоказания»).
Если при применении препарата Бравадин® ЧСС в покое урежается менее 50 уд./мин и сохраняется на этом уровне, или у пациента отмечаются симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), дозу препарата необходимо уменьшить. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, терапию препаратом Бравадин® следует прекратить (см. раздел «Режим дозирования»).
Комбинированная терапия с блокаторами кальциевых каналов
Одновременное применение ивабрадина и блокаторов кальциевых каналов, снижающих ЧСС (верапамил, дилтиазем), не рекомендуется (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственное взаимодействие»). При одновременном применении ивабрадина с нитратами или блокаторами кальциевых каналов, производными дигидропиридина (амлодипин), изменения профиля безопасности проводимой терапии не отмечалось. Не установлено, что одновременное применение с блокаторами кальциевых каналов, производными дигидропиридина, повышает эффективность ивабрадина (см. раздел «Фармакологическое действие»).
Хроническая сердечная недостаточность
Возможность применения ивабрадина рассматривается только у пациентов со стабильным течением ХСН. При применении ивабрадина у пациентов с ХСН IV функционального класса по классификации NYHA следует соблюдать осторожность в связи с ограниченным количеством данных по применению у этой группы пациентов.
Инсульт
Не рекомендуется применение ивабрадина сразу после перенесенного инсульта ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности в данный период.
Зрительная функция
Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. В настоящее время не было выявлено токсического воздействия на сетчатку, однако влияние ивабрадина на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года) на данный момент неизвестно. При возникновении каких-либо нарушений зрительного восприятия, не описанных выше, применение ивабрадина следует прекратить. При применении ивабрадина у пациентов с пигментной дегенерацией сетчатки следует соблюдать осторожность.
Меры предосторожности при приеме
Артериальная гипотензия
Ивабрадин следует применять с осторожностью у пациентов с артериальной гипотензией (недостаточное количество клинических данных).
Ивабрадин противопоказан у пациентов с тяжелой артериальной гипотензией (АД <90/50 мм рт.ст.) (см. раздел «Противопоказания»).
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) — нарушения сердечного ритма
Не доказано увеличение риска развития тяжелой брадикардии на фоне применения препарата Бравадин® при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, в связи с отсутствием достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, применение препарата следует прекратить за 24 ч до ее проведения.
Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT
Следует избегать назначения ивабрадина пациентам с врожденным синдромом удлинённого интервала QT или принимающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). При необходимости одновременного применения требуется строгий контроль работы сердца.
Снижение ЧСС вследствие применения ивабрадина может усугубить удлинение интервала QT и спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в частности, желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение гипотензивной терапии
В клиническом исследовании SHIFT случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимавших ивабрадин (7.1%), в сравнении с группой плацебо (6.1%). Такие случаи встречались особенно часто непосредственно после изменения гипотензивной терапии, носили временный характер и не влияли на эффективность терапии ивабрадином. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с ХСН, принимающих ивабрадин, следует контролировать АД через определенные интервалы времени (см. раздел «Побочное действие»).
Специальная информация по вспомогательным веществам
Препарат Бравадин® содержит лактозу, поэтому препарат противопоказан пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Было проведено специальное исследование с участием здоровых добровольцев с целью оценить возможное влияние на способность управлять автомобилем. Доказательств влияния ивабрадина на способность управлять автомобилем получено не было. Однако в пострегистрационном периоде были сообщения о влиянии на способность к вождению из-за нарушения световосприятия. Ивабрадин может вызывать временное изменение световосприятия, преимущественно в виде фотопсии (см. раздел «Побочное действие»), что должно приниматься во внимание при управлении автотранспортом или при работе с механизмами, в ситуациях при резком изменении интенсивности света, особенно при вождении автомобиля в ночное время.
Ивабрадин не оказывает влияния на способность управления механизмами.
Передозировка
Симптомы: возможна тяжелая и продолжительная брадикардия (см. раздел «Побочное действие»).
Лечение: при тяжелой брадикардии проводится симптоматическое лечение в условиях специализированных отделений стационара. В случае сочетания брадикардии с нарушением показателей гемодинамики необходимо в/в введение бета-адреномиметиков (изопреналин). При необходимости может быть назначена временная электрокардиостимуляция.
Лекарственное взаимодействие
Фармакодинамическое взаимодействие
Одновременное применение не рекомендуется
Препараты, удлиняющие интервал QT:
— антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
— препараты, удлиняющие интервал QT, не предназначенные для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения).
Следует избегать одновременного применения ивабрадина и лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения требуется тщательный контроль ЭКГ (см. раздел «Особые указания»).
Одновременное применение, требующее осторожности
Некалийсберегающие диуретики (тиазидные и «петлевые»): гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Применение ивабрадина может вызывать брадикардию, тогда как сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденным, так и вызванным применением лекарственных средств.
Фармакокинетическое взаимодействие
Цитохром P450 3A4 (изофермент CYP3A4)
Ивабрадин подвергается метаболизму в печени с участием только изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Не воздействует на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (сильных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 снижают концентрацию ивабрадина в плазме крови. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может вызывать риск развития тяжелой брадикардии (см. раздел «Особые указания»).
Одновременное применение противопоказано
Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 — кетоконазол (200 мг 1 раз/сут) или джозамицин (1 г 2 раза/сут) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: специальные исследования взаимодействия с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что одновременное применение ивабрадина с препаратами, уменьшающими ЧСС (дилтиазем или верапамил), сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин. Одновременное применение ивабрадина и перечисленных препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Одновременное применение не рекомендуется
При одновременном применении с грейпфрутовым соком отмечалось повышение концентрации ивабрадина в плазме крови в 2 раза. Во время применения ивабрадина употребление грейпфрутового сока не рекомендуется.
Одновременное применение, требующее осторожности
Одновременное применение ивабрадина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазол) возможно, если ЧСС в покое составляет более 60 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина — 2.5 мг 2 раза/сут. Необходим контроль ЧСС.
Индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин и препараты, содержащие зверобой продырявленный) могут снижать концентрацию в плазме крови и активность ивабрадина и потребовать подбора его дозы. Одновременное применение ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза/сут и лекарственных средств, содержащих зверобой продырявленный, уменьшает AUC ивабрадина в 2 раза. Поэтому применение препаратов, содержащих зверобой продырявленный, во время терапии ивабрадином следует ограничить.
Одновременное применение с другими лекарственными средствами
Специальные исследования лекарственного взаимодействия подтвердили отсутствие клинически значимого влияния перечисленных далее препаратов на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина: ингибиторы протоновой помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.
В опорных клинических испытаниях III фазы отсутствовали ограничения по приему следующих препаратов, которые, поэтому, применялись в комбинации с ивабрадином в обычном порядке без изменения профиля безопасности проводимой терапии: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, диуретики, нитраты короткого и пролонгированного действия, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты, ингибиторы протонной помпы, гипогликемические средства для приема внутрь, ацетилсалициловая кислота и другие антиагрегантные средства.
Дети
Исследования проводились только с участием взрослых.
Срок годности препарата
Срок годности — 5 лет.
Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним
Нет особых требований к утилизации. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.
Контакты для обращений
КРКА д.д., представительство, (Словения)
Представительство АО «KRKA, d.d., Novo mesto» (Словения) в Беларуси
220114 Минск, ул. Филимонова 25Г, оф. 315, 3 этаж
Тел/факс: (375-740) 740-92-30
E-mail: info.by@krka.biz
Бравадин (ивабрадин) — это лекарственное средство для лечения:
— Симптомной стабильной стенокардии, которая проявляется болью в загрудинной области, у взрослых пациентов, у которых частота сердечных сокращений ≥70 ударов в минуту. Он применяется у взрослых пациентов, которые не переносят или не могут принимать препараты для сердца, называемые бета-блокаторы. Он также применяется в комбинации с бета-блокаторами у взрослых пациентов, состояние которых не полностью контролируется приемом бета-блокаторов.
— Хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов, у которых частота сердечных сокращений ≥75 ударов в минуту. Препарат используется в сочетании со стандартной терапией, включая терапию бета-блокаторами, или в случаях, когда бета-блокаторы противопоказаны или не переносятся.
О стабильной стенокардии (обычно называемой «стенокардия»):
Стабильная стенокардия — это болезнь, которая возникаетв случае, если сердце не получает достаточного количества кислорода. Обычно развивается в возрасте от 40 до 50 лет. Наиболее распространенный симптом стенокардии — боль или дискомфорт в области груди. Стенокардия чаще всего наступает (симптомы стенокардии проявляются) тогда, когда увеличивается частота сердечных сокращений, т.е. при физической нагрузке, эмоциональных переживаниях, на холоде или после еды. У людей, которые страдают стенокардией, учащение сердечных сокращений может привести к появлению болей в области груди.
О хронической сердечной недостаточности:
Хроническая сердечная недостаточность — это заболевание сердца, которое возникает в случае, когда сердце не может нагнетать достаточное количество крови для потребностей организма. Наиболее распространенные симптомы сердечной недостаточности — одышка, утомляемость, усталость и отеки лодыжек.
Как работает Бравадин
Основной эффект Бравадина заключается в снижении частоты сердечных сокращений на несколько ударов в минуту. Это снижает потребность сердца в кислороде, особенно в ситуациях, когда вероятность наступления приступа стенокардии наиболее высока. Таким образом, Бравадин помогает контролировать и снижать число приступов стенокардии.
Более того, повышенная частота сердечных сокращений негативно влияет на работу сердца и прогноз жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, а специфическое действие ивабрадина на снижение частоты сердечных сокращений помогает улучшить работу сердца и прогноз жизни у таких пациентов.
— если у вас аллергия на ивабрадин или на любой другой ингредиент препарата (перечислены в разделе «Состав»),
— если у вас слишком низкая частота сердечных сокращений до начала лечения (менее 70 ударов в минуту) в состоянии покоя,
— если у вас кардиогенный шок (лечение данного состояния нужно проводить в стационаре),
— если у вас нарушение сердечного ритма,
— если у вас сердечный приступ,
— если у вас очень низкое артериальное давление,
— если у вас нестабильная стенокардия (тяжелая форма, при которой боль в груди возникает очень часто при физической нагрузке и без нее),
— если у вас недавно усугубилась сердечная недостаточность,
— если у вас сердечные сокращения вызываются только кардиостимулятором,
— если у вас тяжелое заболевание печени,
— если вы принимаете препараты, предназначенные для лечения грибковых инфекций (такие как кетоконазол, интраконазол), макролидные антибиотики (такие как джозамицин, кларитромицин, телитромицин или эритромицин перорально), препараты, предназначенные для лечения ВИЧ-инфекции (такие как нелфинавир, ритонавир) или нефазодон (препарат для лечения депрессии) или дилтиазем, верапамил (используются для лечения высокого артериального давления или стенокардии),
— если вы — женщина детородного возраста и не используете надежные методы контрацепции,
— если вы беременны или планируете беременность,
— если вы кормите грудью.
Сообщите лечащему врачу, прежде чем принимать препарат Бравадин:
— если у вас нарушение частоты сердечных сокращений (такое как нерегулярный ритм сердца, учащенное сердцебиение, усиление боли в груди), или постоянная фибрилляция предсердий (вид нерегулярных сердечных сокращений), или отклонение от нормы на электрокардиограмме (ЭКГ), называемое «синдром удлиненного QT»,
— если у вас есть такие симптомы, как усталость, головокружение или недостаток дыхания (это может быть признаком слишком низкой частоты сердечных сокращений),
— если у вас есть симптомы фибриляции предсердий (сердечные сокращения в состоянии покоя с аномально высокой частотой (более 110 ударов в минуту) или нерегулярные, без каких-либо видимых причин, затрудняющих их измерение),
— если вы недавно перенесли инсульт,
— если у вас немного низкое или умеренно низкое артериальное давление,
— если у вас неконтролируемое артериальное давление, особенно после изменения антигипертензивной терапии,
— если у вас тяжелая сердечная недостаточность или сердечная недостаточность с признаками нарушения сердечной проводимости на ЭКГ (блокада ножек пучка Гиса),
— если у вас хроническое заболевание сетчатки,
— если у вас заболевание печени умеренной степени тяжести,
— если у вас тяжелое заболевание почек.
Если что-либо из вышеперечисленного относится к вам, прежде чем начать прием Бравадина, проконсультируйтесь с врачом.
Дети и подростки
Бравадин не предназначен для использования у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Бравадин содержит лактозу
Если ваш врач сообщил, что у вас непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом перед приемом данного лекарственного средства.
Сообщите лечащему врачу о том, что вы принимаете, недавно принимали или могли принимать какие-либо другие препараты.
Если вы принимаете один из нижеперечисленных препаратов, обязательно поставьте врача в известность, так как может потребоваться коррекция дозы Бравадина или проведение мониторинга:
— флуконазол (противогрибковый препарат),
— рифампицин (антибиотик),
— барбитураты (при нарушениях сна или эпилепсии),
— фенитоин (при эпилепсии),
— Hypericum perforatum,
или зверобой продырявленный, или St John Wort (растительное средство для лечения депрессии),
— препараты, удлиняющие интервал QT, которые используются для лечения нарушений сердечного ритма или других нарушений:
— хинидин, дизопирамид, ибутилид, соталол, амиодарон (для лечения нарушений сердечного ритма),
— бепридил (для лечения стенокардии),
— некоторые виды препаратов для лечения беспокойства, шизофрении или других психозов (такие как пимозид, зипразидон, сертиндол),
— препараты для лечения малярии (такие как мефлокин или галофантрин),
— эритромицин внутривенно (антибиотик),
— пентамидин (антипаразитарный препарат),
— цизаприд (при гастроэзофагеальном рефлюксе),
— некоторые виды диуретиков, которые могут снижать уровень калия в крови, такие как фуросемид, гидрохлортиазид, индапамид (используются для лечения отеков, высокого артериального давления).
Бравадин с пищей и напитками
Во время приема препарата избегайте потребление грейпфрутового сока.
He принимайте Бравадин, если вы беременны или планируете беременность (см. раздел «Не принимайте препарат»).
Если вы беременны и принимали Бравадин, проконсультируйтесь с лечащим врачом.
Не принимайте Бравадин, если беременность возможна, без использования надежных мер контрацепции (см. раздел «Не принимайте препарат»).
Не принимайте Бравадин, если вы кормите грудью (см. раздел «Не принимайте препарат»). Сообщите лечащему врачу, если вы кормите грудью или планируете кормить грудью, поскольку кормление грудью должно быть прервано, если вы принимаете Бравадин.
Если вы беременны или кормите грудью, или думаете, что можете быть беременны или планируете беременность, проконсультируйтесь с врачом перед тем, как начать прием этого лекарственного препарата.
Прием Бравадина может спровоцировать появление временных зрительных световых явлений (кратковременное ощущение повышенной яркости на ограниченном участке поля зрения, см. «Возможные нежелательные реакции»). Если это произошло, будьте осторожны при вождении автотранспорта или управлении механизмами в ситуациях, когда существует вероятность резкой смены освещенности, как, например, при вождении ночью.
Всегда принимайте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача.
Проконсультируйтесь с врачом, если вы не уверены.
Бравадин следует принимать во время еды.
Если вы получаете лечение по поводу стабильной стенокардии
Начальная доза не должна превышать одну таблетку Бравадина 5 мг дважды в день.
Если у вас сохраняются симптомы стенокардии и прием дозы 5 мг два раза в день хорошо переносится, доза может быть увеличена. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг дважды в день. Лечащий врач назначит подходящий для вас режим дозирования. Обычно одна таблетка принимается утром, и одна — вечером. В некоторых случаях (например, если вы пожилого возраста), ваш врач может назначить вам половину дозы, т.е. половину таблетки Бравадин 5 мг два раза в день (что соответствует 2,5 мг ивабрадина) утром и половину таблетки 5 мг — вечером.
Если вы получаете лечение по поводу хронической сердечной недостаточности
Обычная рекомендуемая начальная доза Бравадина — одна таблетка 5 мг два раза в день, при необходимости доза может быть увеличена до 7,5 мг два раза в день. Лечащий врач назначит подходящий для вас режим дозирования. Обычно одна таблетка принимается утром, и одна — вечером. В некоторых случаях (например, если вы пожилого возраста), ваш врач может назначить вам половину дозы, т.е. половину таблетки Бравадин 5 мг два раза в день (что соответствует 2,5 мг ивабрадина) утром и половину таблетки 5 мг — вечером.
Если вы приняли препарата Бравадин больше, чем следовало
После приема слишком большой дозы Бравадина вы можете почувствовать одвшку или усталость, как следствие чрезмерного снижения частоты сердечных сокращений. В этом случае немедленно свяжитесь с лечащим врачом.
Если вы забыли принять препарат Бравадин
Если вы забыли принять препарат Бравадин, примите следующую дозу в обычное время.
Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную.
Если вы прекратили прием препарата Бравадин
Поскольку лечение стенокардии или хронической сердечной недостаточности обычно длится всю жизнь, вы должны проконсультироваться с врачом, прежде чем прекращать прием данного препарата.
Если действие препарата кажется вам слишком сильным или слишком слабым, обратитесь к лечащему врачу.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого препарата, обратитесь к врачу.
Подобно всем лекарственным средствам данный препарат может вызвать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
Наиболее частые нежелательные реакции, ассоциированные с данным препаратом, зависят от дозы и связаны с механизмом действия:
Очень частые (могут возникнуть у более 1 из 10 человек):
Зрительные световые эффекты (кратковременное ощущение повышенной яркости, чаще всего вызванное резкими изменениями освещенности). Они также могут быть описаны как ореол, цветные вспышки, декомпозиция изображения или множественность изображения. Обычно они проявляются в течение первых двух месяцев лечения, после чего они могут проявляться повторно, и исчезают в течение лечения или после прекращения лечения.
Частые (могут возникнуть у не более 1 из 10 человек):
Изменения в работе сердца (симптом: замедление сердечного ритма). Обычно они проявляются в течение 2-3 месяцев после начала лечения.
Также сообщалось о других нежелательных реакциях:
Частые (могут возникнуть у не более 1 из 10 человек):
Неровные быстрые сокращения сердца, аномальное восприятие биения сердца, неконтролируемое артериальное давление, головная боль, головокружение и нечеткость зрения (помутнение).
Нечастые (могут возникнуть у не более 1 из 100 человек):
Учащенное сердцебиение и дополнительные сердечные сокращения, тошнота, запор, диарея, боль в животе, ощущение кружения (вертиго), затрудненное дыхание (одышка), мышечные судороги, изменения лабораторных параметров: высокий уровень мочевой кислоты в крови, повышенное содержание эозинофилов (вид белых кровяных клеток) и повышенное содержание креатинина (продукт распада мышечной ткани), кожная сыпь, ангиоотек (такой как опухание лица, языка или горла, трудности при дыхании или глотании), низкое артериальное давление, обморок, ощущение усталости, ощущение слабости, ненормальная ЭКГ, двоение зрения, ослабленное зрение.
Редкие (могут возникнуть у не более 1 из 1000 человек):
Крапивница, зуд, покраснение кожи, плохое самочувствие.
Очень редкие (могут возникнуть у не более 1 из 10000 человек):
Нерегулярное сердцебиение.
Сообщение о нежелательных реакциях
Если у вас возникли какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в данном листке-вкладыше. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.
Хранить при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не применяйте препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Датой истечения срока годности является последний день месяца.
Не выбрасывайте препарат в водопровод или канализацию. Уточните у работника аптеки, как избавиться от препаратов, которые больше не требуются. Эти меры позволят защитить окружающую среду.
1 таблетка содержит:
Активные вещества:
Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 5 мг содержит ивабрадина 5 мг (в виде ивабрадина гидробромида 5,864 мг).
Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 7,5 мг содержит ивабрадина 7,5 мг (в виде ивабрадина гидробромида 8,796 мг).
Вспомогательные ингредиенты: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Опадрай оранжевый (Opadry Orange) 03Н32599 (готовая к применению смесь, состоящая из гипромеллозы, титана диоксида (Е171), талька, пропиленгликоля, железа оксида желтого (Е172), железа оксида красного (Е172).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг: светло-оранжевые, овальные, двояковыпуклые, с насечкой на одной стороне таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Таблетка может быть разделена на равные дозы.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 7,5 мг: светло-оранжевые, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями.
По 14 таблеток в блистере (ПВХ/ПЭ/ПВДХ пленка и алюминиевая фольга). 2 или 4 блистера с листком-вкладышем в картонной коробке.
По рецепту врача.
Держатель регистрационного удостоверения и производитель
ООО «КРКА-РУС», 143500, Россия, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, д. 50.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 7,5 мг
Одна таблетка содержит
активное вещество – ивабрадина гидробромид 5,864 мг или 8,796 мг (эквивалентно ивабрадину 5 мг или 7,5 мг соответственно),
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,
пленочная оболочка: Opadry Orange 03H32599 (состав: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), тальк, пропиленгликоль, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно оранжевого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, с риской на одной стороне (для дозировки 5 мг).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно оранжевого цвета, круглой формы, слегка двояковыпуклые, с фаской (для дозировки 7,5 мг).
Препараты для лечения заболеваний сердца. Прочие препараты для лечения заболеваний сердца. Прочие кардиотонические препараты. Ивабрадин
Код АТХ С01ЕВ17
Фармакокинетика
Абсорбция и биодоступность
После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Пик концентрации препарата в плазме (Сmax) при приеме натощак достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность составляет около 40% вследствие эффекта первого прохождения через кишечник и печень. Прием пищи замедляет абсорбцию приблизительно на 1 час и увеличивает экспозицию в плазме на 20-30%. Прием таблеток во время еды позволяет снизить колебания экспозиции.
Распределение
Ивабрадин приблизительно на 70% связывается с белками плазмы, объем распределения близок к 100 л. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме при постоянном приеме дозы 5 мг 2 раза в день составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации (СV) = 29%). Средняя концентрация в плазме составляет 10 нг/л (коэффициент вариации (СV) = 38%) в стационарном состоянии.
Биотрансформация
Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления цитохромом Р450 3А4 (СYР3А4). Основным метаболитом является N-деметилированный метаболит (S 18982), его экспозиция составляет приблизительно 40% от исходного соединения. В метаболизме этого активного метаболита также участвует СYР3А4. Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP3A4, не проявляет клинически значимого индуцирования или ингибирования CYP3A4, и, следовательно, влияние на метаболизм или концентрацию субстрата CYP3A4 в плазме крови маловероятно. И наоборот, сильные ингибиторы и индукторы могут существенно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови.
Выведение
Основной период полувыведения (Т1/2) ивабрадина из плазмы составляет 2 часа (70-75% от площади под фармакокинетической кривой (АUС)), а окончательный период полувыведения – 11 часов. Общий клиренс составляет приблизительно 400мл/мин, почечный клиренс – около 70мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в одинаковой степени с мочой и калом. Около 4% от пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Линейность/нелинейность
Кинетика ивабрадина для дозировок от 0,5 до 24 мг является линейной.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты: фармакокинетических различий (АUС и Cmax) между пациентами ≥60лет и ≥75лет и популяцией в целом не наблюдалось.
Нарушение функции почек: при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) — 15-60 мл/мин) изменения фармакокинетических показателей минимальны, так как только около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками.
Нарушение функции печени: у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) АUС несвязанного ивабрадина и основного активного метаболита приблизительно на 20% выше, чем у лиц с функцией печени в норме.
Данные по применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики ивабрадина у данной группы пациентов, а у пациентов с печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют
Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами (ФК/ФД взаимосвязь)
Анализ ФК/ФД взаимосвязи показал, что частота сердечных сокращений снижается почти линейно с увеличением концентрации ивабрадина и концентрации S 18982 в плазме крови для доз до 15-20 мг два раза в день. При более высоких дозах препарата снижение частоты сердечных сокращений уже не пропорционально концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию к достижению эффекта «плато». Высокие концентрации ивабрадина в плазме крови, которые можно достичь при одновременном применении ивабрадина с сильными ингибиторами CYP3A4, могут привести к чрезмерному снижению частоты сердечных сокращений, однако этот риск снижается при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4.
Фармакодинамика
Механизм действия
БравадинÒ – брадикардический препарат, избирательно и специфически ингибирующий канал If водителя сердечного ритма, который играет основную роль при спонтанной диастолической деполяризации клеток синусно-предсердного узла и регулирует частоту сердечных сокращений. Воздействие на сердце заключается в специфическом действии на синусный узел.
Ивабрадин может также взаимодействовать с каналом Ih сетчатки, который во многом сходен с каналом If. Он участвует во временной разрешающей способности зрительной системы, так как сокращает реакцию сетчатки на стимулирование ярким светом. В провоцирующих условиях (например, резкое изменение яркости освещенности) ивабрадин частично ингибирует Ih каналы, что приводит к преходящим изменениям яркости в ограниченной области зрительного поля (фосфены).
Фармакодинамическое действие
Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является специфическое дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ снижения сердечного ритма от дозы ивабрадина до 20 мг два раза в сутки показал тенденцию к достижению эффекта «плато», когда не происходит нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы, что снижает риск развития тяжелой брадикардии ниже 40 ударов в минуту.
В рекомендуемых дозах снижение ЧСС составляет приблизительно 10 ударов в минуту в покое и при физической нагрузке. Это приводит к снижению нагрузки на миокард в связи с уменьшением потребности миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (отсутствие отрицательного инотропного действия) или реполяризацию желудочка:
— в электрофизиологических исследованиях, ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым путям, а также на скорректированный интервал QT;
— у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) между 30 и 45%), ивабрадин не оказывал негативного влияния на ФВЛЖ.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность препарата в дозе 5 мг 2 раза в день проявляется в течение 3-4 недель после начала лечения. При самой низкой активности препарата общая продолжительность физической нагрузки увеличивается примерно на 1 минуту после одного месяца приема дозировки 5 мг 2 раза в день; последующее увеличение почти на 25 секунд происходит после дополнительного трехмесячного периода с форсированным титрованием до 7,5 мг 2 раза в день. Эффективность дозировок 5 мг и 7,5 мг при приеме 2 раза в день наблюдается по параметрам тестирования с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до наступления ограниченной стенокардии, время до наступления стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождается снижением частоты приступов стенокардии приблизительно на 70%. При приеме препарата 2 раза в день обеспечивается равномерная эффективность действия в течение 24 часов.
При приеме препарата БравадинÒ в комбинации с атенололом 50 мг 1 раз в день отмечается дополнительный эффект на параметры теста переносимости физической нагрузки при минимальной активности препарата (через 12 часов после перорального приема).
БравадинÒ полностью сохраняет свою эффективность в течение 3-4 месячных курсов лечения. Признаков развития фармакологической толерантности во время лечения или синдрома отмены при внезапном прекращении лечения не наблюдется.
Дозозависимое снижение ЧСС и значимое уменьшение так называемого двойного произведения (ЧСС помноженное на систолическое артериальное давление (САД)) в состоянии покоя и при физической нагрузке обуславливает противоангинальное и противоишемическое действие препарата БравадинÒ. Влияние препарата на артериальное давление (АД) и периферическое сопротивление сосудов ничтожно мало. У пациентов с сахарным диабетом противоангинальная и противоишемическая эффективность сохраняется, профиль безопасности при этом аналогичен профилю безопасности у пациентов, не страдающих сахарным диабетом.
Продолжительное снижение ЧСС наблюдается при приеме препарата в течение не менее 1 года. Влияния на метаболизм глюкозы и жиров не происходит.
Достоверно доказано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% (р=0,001), частоты необходимости коронарной реваскуляризации на 30% (р=0,016), снижение частоты сердечно-сосудистой смертности у пациентов со стабильной стенокардией на 24% (р=0,05) и значительное снижение уровня госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42% (р=0,021). Данное снижение риска госпитализации по поводу острого фатального и нефатального инфаркта миокарда было еще больше (73%, р=0,002) у пациентов со стенокардией и ЧСС >70 ударов/мин.
Так же достоверно доказано, что у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами хронической и сердечной недостаточности, со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤35%), получавших стандартную терапию (β-блокаторы, ингибиторы АКФ и/или антагонисты рецепторов ангиотензина II, диуретики антиальдостероновые препараты) при добавлении ивабрадина наблюдается статически значимое снижение относительного риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу обострения сердечной недостаточности на 18% (отношение рисков ивабрадин/плацебо: 0,82, ДИ 95% [0.75;0.90] – р<0.0001). Абсолютное снижение риска составило 4,2%. Эффект лечения проявлялся в течение 3 месяцев после начала терапии. Данное снижение риска было последовательным независимо от возраста, пола, класса по NYHA, приема β-блокаторов, ишемической или неишемической этиологии, сердечной недостаточности и диабета или гипертензии в анамнезе. Лечение ивабрадином в течение 1 года помогает предотвратить одну сердечно-сосудистую смертность или госпитализацию с сердечной недостаточностью у каждого 26-го пациента. Кроме того отмечено значительное улучшение по классу NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) (у 887 (28%)) пациентов, принимавших ивабрадин по сравнению с 776 (24%) пациентами, получавших плацебо) (р=0,001).
Лечение ивабрадином сопровождалось снижением ЧСС в среднем на 15 уд/мин от исходного значения 80 уд/мин, которое сохранялось на период лечения.
— симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии у пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца, с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин:
— при непереносимости или противопоказаниях к бета-блокаторам
— в комбинации с бета-блокаторами у пациентов, при неадекватном (недостаточном) контроле состояния оптимальной дозой бета-блокаторов
— лечение хронической сердечной недостаточности II-IV степени по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) с систолической дисфункцией, у пациентов с синусовым ритмом, с клиническими симптомами хронической сердечной недостаточности и ЧСС ≥ 75 уд/мин, в сочетании со стандартной терапией, включая бета-блокаторы, а также при непереносимости или противопоказании бета-блокаторов.
Для различных дозирований доступны таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 5 мг и 7,5 мг ивабрадина.
Таблетки следует принимать перорально дважды в день, то есть один раз утром и один раз вечером, во время еды.
Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии
Решение о начале лечения или о титровании дозы рекомендуется принимать после серий измерений ЧСС, ЭКГ или после амбулаторного мониторинга в течение 24 ч.
Начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов в возрасте до 75 лет. Если симптомы сохраняются после трех-четырех недель лечения при хорошей переносимости начальной дозы и ЧСС выше 60 уд/мин, доза может быть увеличена до следующей, более высокой дозы у пациентов, получающих 2,5 мг два раза в день или 5 мг два раза в день. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг два раза в день. Если нет улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев, лечение ивабрадином необходимо прекратить. Также необходимо рассмотреть прекращение лечения в случае, если есть только ограниченный симптоматический ответ при отсутствии клинически значимого снижения ЧСС в покое в течение трех месяцев.
Если во время лечения ЧСС не превышает 50 уд/мин в состоянии покоя или у пациента наблюдаются симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, усталость, гипотензия), доза должна быть титрована в сторону уменьшения, вплоть до 2,5 мг 2 раза в день (по половине одной таблетки 5 мг дважды в день). После снижения дозы, частота сердечных сокращений должна контролироваться. Лечение должно быть прекращено, если ЧСС остается ниже 50 уд/мин или симптомы брадикардии сохраняются, несмотря на снижение дозы.
Лечение хронической сердечной недостаточности
Лечение может быть начато только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Лечащий врач должен обладать достаточным опытом лечения хронической сердечной недостаточности. Обычная рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг два раза в день. После двух недель лечения, доза может быть увеличена до 7,5 мг два раза в день, если ЧСС упорно выше 60 уд/мин или же снижена до 2,5 мг два раза в день (по половине таблетки 5 мг два раза в день) при ЧСС упорно ниже 50 уд/мин, а также в случае развития симптомов брадикардии, таких как головокружение, усталость или гипотония. Если ЧСС составляет от 50 до 60 уд/мин, доза 5 мг два раза в день должна быть сохранена.
В случае, если во время лечения ЧСС в состоянии покоя упорно не поднимается выше уровня 50 уд/мин или у пациента наблюдаются симптомы брадикардии, дозу препарата 7,5 мг или 5 мг 2 раза в день необходимо титровать на 1 шаг в сторону уменьшения. Если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне 60 уд/мин и более, дозу препарата 7,5 мг или 5 мг 2 раза в день можно титровать на 1 шаг в сторону увеличения.
Если ЧСС остается ниже 50 уд/мин или симптомы брадикардии не проходят, лечение прекращают.
Особые группы населения
Пожилые пациенты
Пациентам в возрасте 75 лет и старше следует назначать более низкую начальную дозировку – 2,5 мг 2 раза в день (т.е., половину одной таблетки 5 мг дважды в день), при необходимости дозу титруют в сторону увеличения.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью и КК более 15 мл/мин коррекции дозы не требуется. В связи с отсутствием доступных клинических данных, у пациентов с КК менее 15 мл/мин Бравадин® следует применять с осторожностью.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. При назначении препарата пациентам с умеренной печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Бравадин® противопоказан для применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, так как не был изучен у этой категории больных и существует вероятность значительного увеличения системного воздействия ивабрадина
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность ивабрадина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.
Краткое описание профиля безопасности
Наиболее распространенные побочные реакции, такие как светящие явления (фосфены) и брадикардия, зависят от дозы и связаны с фармакологическим действием ивабрадина.
Во время клинических исследований были зарегистрированы побочные реакции, которые оценивались по следующей частоте:
очень часто (³ 1/10)
часто (³ 1/100 до < 1/10)
нечасто (³ 1/1 до < 1/100)
редко (³ 1/10,000 до < 1/1,000)
очень редко (< 1/10,000)
неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
нечасто: эозинофилия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
нечасто: гиперурикемия
Нарушения со стороны нервной системы
часто: головная боль, как правило, в течение первого месяца лечения,
головокружение (возможно связано с брадикардией)
нечасто*: обморок (возможно связано с брадикардией)
Нарушения со стороны органа зрения
очень часто: светящие явления (фосфены)
Часто: помутнение (нечеткость) зрения
нечасто*: диплопия, нарушение зрения
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия
нечасто: головокружение
Нарушения со стороны сердца
часто: брадикардия, AV блокада 1-й степени, удлинение интервала PQ на ЭКГ, желудочковая экстрасистолия, мерцательная аритмия
нечасто: сердцебиение, наджелудочковая экстрасистолия
очень редко: AV блокада 2-й степени и 3-й степени, синдром слабости синусового узла
Нарушения со стороны сосудов
часто: неконтролируемое артериальное давление
нечасто*: гипотония, возможно, связанная с брадикардией
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
нечасто: одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в животе*
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани
нечасто*: отек Квинке, сыпь
редко*: эритема, зуд, крапивница
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
нечасто: мышечные судороги
Общие расстройства и нарушения в месте введения
нечасто*: астения, усталость (возможно, связанные с брадикардией)
редко*: недомогание, возможно, связанное с брадикардией
Лабораторные и инструментальные данные
нечасто: повышение креатинина крови, удлинение интервала QT на ЭКГ
* Частота рассчитана из спонтанных сообщений о побочных действиях в ходе клинических испытаний
Описание отдельных побочных реакций
Светящие явления (фосфены) отмечались у 14,5% пациентов и описывались как преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались внезапным изменением интенсивности света в зоне зрительного поля. Фосфены могут быть описаны также как светящийся круг, разложение изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), цветные яркие огни, или несколько изображений. Фосфены обычно появляются в течение первых двух месяцев лечения с последующими повторениями. По сообщениям, выраженность фосфенов может быть от легкой до умеренной интенсивности. Все фосфены исчезают во время или после лечения, из которых большинство (77,5%) исчезают во время лечения. Менее 1% пациентов изменили свой распорядок дня или прекратили лечение в связи с фосфенами.
О случаях брадикардии сообщили 3,3% пациентов, особенно в первые 2 — 3 месяца от начала лечения. 0,5% пациентов испытали тяжелые брадикардии с ЧСС ниже или равной 40 уд/мин.
Фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3% пациентов, принимающих ивабрадин, по сравнению с 3,8% в группе плацебо. В обобщенном анализе всех фаз II/III двойных слепых контролируемых клинических испытаний продолжительностью не менее 3 мес, с участием более 40000 пациентов, частота фибрилляций предсердий наблюдалась у 4,86% лечившихся ивабрадином, по сравнению с 4,08% в контрольной группе (коэффициент отношения рисков 1,26, 95% ДИ [1.15-1.39]).
— повышенная чувствительность к активному веществу или к одному из вспомогательных веществ
— ЧСС в состоянии покоя до начала лечения ниже 70 уд/мин
— кардиогенный шок
— острый инфаркт миокарда
— тяжелая гипотензия (< 90/50 мм рт ст)
— тяжелая печеночная недостаточность
— синдром слабости синусового узла
— синоатриальная блокада, нестабильная или острая сердечная недостаточность
— наличие электрокардиостимулятора (если ЧСС зависит только от электрокардиостимулятора)
— нестабильная стенокардия
— атриовентрикулярная блокада ІІІ степени
— комбинированная терапия с сильными ингибиторами цитохрома Р450 3А4: азольными противогрибковыми препаратами (кетоконазол, итраконазол), макролидными антибиотиками (кларитромицин, эритромицин перорально, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном
— беременность, период лактации и женщины детородного возраста, не использующие соответствующие меры контрацепции
— детский и подростковый возраст до 18 лет, так как безопасность и эффективность ивабрадина у детей и подростков в возрасте до 18 лет изучена недостаточно
Фармакодинамические взаимодействия
Не рекомендуемые комбинации
Не рекомендуется комбинированный прием ивабрадина с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как:
— сердечно-сосудистые препараты: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон
— препараты, не предназначенные для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлокин, галофантрил, пентамидин, сизаприд, эритромицин для внутривенного введения)
Следует избегать одновременного применения ивабрадина с сердечно-сосудистыми и другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, поскольку снижение сердечного ритма может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения требуется частый мониторинг функции сердца.
Фармакокинетические взаимодействия
Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)
Ивабрадин метаболизируется только цитохромом CYP3A4 и является очень слабым его ингибитором. Установлено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и плазменные концентрации других субстратов CYP3A4 (легких, средних и сильных ингибиторов). Ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Установлено, что ингибиторы CYP3A4 повышают плазменные концентрации ивабрадина, в то время как индукторы снижают их. Повышение плазменной концентрации ивабрадина может привести к риску развития тяжелой брадикардии.
Противопоказанные взаимодействия
Калий-истощающие диуретики (тиазидные и «петлевые» диуретики) могут привести к увеличению риска возникновения аритмии. Поскольку ивабрадин может вызвать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT как врожденным, так и вызванным применением лекарств.
При необходимости назначения таких комбинаций следует проводить частый мониторинг функции сердца.
Сильные ингибиторы CYP3A4 кетоконазол (200 мг один раз в день) и джозамицин (1 г два раза в день) увеличивали концентрацию ивабрадина в плазме в 7 — 8 раз.
Умеренные ингибиторы CYP3A4: взаимодействие ивабрадина с антиаритмическими средствами как дилтиазем или верапамил у здоровых добровольцев и у больных приводило к увеличению AUC ивабрадина в 2 – 3 –раза и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадина с этими лекарственными средствами противопоказано.
Не рекомендуемые комбинации
Одновременный прием грейпфрутового сока увеличивает концентрацию ивабрадина в плазме крови в 2 раза, в связи с чем во время лечения ивабрадином употребление грейпфрутового сока не рекомендуется.
Комбинации, требующие предосторожность
Умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение ивабрадина с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, флуконазол) возможно в начальной дозе 2,5 мг два раза в день, если ЧСС выше 70 ударов в минуту; при этом необходим мониторинг ЧСС.
Индукторы CYP3A4: индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой продырявленный) могут снижать концентрацию ивабрадина в плазме крови и активность ивабрадина. При одновременном применении лекарственных средств, индуцирующих CYP3A4, может потребоваться коррекция дозы ивабрадина. Одновременное применение ивабрадина в дозе 10 мг два раза в день и препаратов зверобоя показало уменьшение AUC ивабрадина вдвое. Применение препаратов зверобоя в период лечения ивабрадином необходимо ограничить.
Другие взаимодействия
Исследования взаимодействия следующих лекарственных средств не показали клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина: ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы (симвастатин), блокаторы кальциевых каналов группы гидропиридинов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин.
Ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику аспирина. Следующие лекарственные средства при одновременном применении с ивабрадином не изменяли профиль безопасности: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты ангиотензина II, бета-блокаторы, диуретики, антагонисты альдостерона, нитраты короткого и длительного действия, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты, ингибиторы протонной помпы, оральные противодиабетические препараты, аспирин и другие антитромбоцитарные лекарственные средства.
Отсутствие преимуществ клинических исходов у больных с симптомами хронической стабильной стенокардии
Ивабрадин назначается только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии в связи с отсутствием у ивабрадина преимуществ в отношении сердечно-сосудистых исходов (например, инфаркта миокарда или сердечно-сосудистой смерти).
Измерение частоты сердечных сокращений
Учитывая, что частота сердечных сокращений может существенно колебаться во времени, для определения ЧСС перед началом лечения ивабрадином и у пациентов, находящихся на лечении ивабрадином перед титрованием дозы необходимо учитывать результаты серийных измерений ЧСС, ЭКГ или амбулаторного мониторинга в течение 24 ч. Это также относится и к пациентам с низкой ЧСС (в частности, когда частота сердечных сокращений урежается до 50 уд/мин) или после снижения дозы.
Нарушения сердечного ритма
БравадинÒ неэффективен для лечения и профилактики аритмий. Существует высокая вероятность того, что эффективность ивабрадина снижается при развитии тахиаритмии (например, наджелудочковой или желудочковой пароксизмальной тахикардии).
Назначение препарата БравадинÒ пациентам с фибрилляцией предсердий или другими видами аритмий, приводящих к снижению функции синусного узла, не рекомендуется. Рекомендуется регулярный мониторинг пациентов, принимающих БравадинÒ, на предмет выявления фибрилляции предсердий (постоянной или пароксизмальной), при наличии клинических показаний мониторинг должен включать ЭКГ.
Риск развития фибрилляции предсердий может быть выше у пациентов с хронической сердечной недостаточностью при терапии ивабрадином. Фибрилляция предсердий наблюдается чаще у пациентов на сопутствующей терапии амиодароном или сильными антиаритмическими препаратами 1-го класса.
Пациенты с хронической сердечной недостаточностью с нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада пучка Гиса слева, блокада пучка Гиса справа) и желудочковой диссинхронией должны адекватно наблюдаться.
Применение у пациентов с атриовентикулярной блокадой ІІ степени Назначение препарата пациентам с атриовентикулярной блокадой ІІ степени не рекомендуется.
Следует проявлять осторожность при назначении препарата БравадинÒ пациентам с бессимптомной дисфункцией левого желудочка.
Инсульт
Не рекомендуется прием препарата БравадинÒ сразу после перенесенного инсульта.
У пациентов с фибрилляцией предсердий или другими видами аритмий, ввиду недостаточного количества данных относительно риска развития чрезмерной брадикардии, в течение 24 часов после приема последней дозы БравадинÒ следует рассмотреть возможность проведения в несрочном порядке кардиоверсии прямым током.
Хроническая сердечная недостаточность
Перед началом терапии ивабрадином сердечная недостаточность должна быть стабильной. Ивабрадин должен применяться с осторожностью пациентами с сердечной недостаточностью IV степени по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) ввиду ограниченного количества данных по этой категории пациентов.
Зрительные функции
Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза и хотя доказательств токсического влияния на сетчатку не выявлено, влияние ивабрадина при длительном приеме (более одного года) неизвестено. Следует рассматривать прекращение лечения, если происходит любое неожиданное ухудшение зрительной функции. При назначении препарата пациентам с пигментным ретинитом (retinitis pigmentosa) следует соблюдать осторожность.
Меры предосторожности при использовании
Пациенты с гипотензией
Данные по применению ивабрадина у пациентов с легкой и умеренной гипотензией ограничены, поэтому у таких больных ивабрадин следует использовать с осторожностью. Ивабрадин противопоказан у пациентов с тяжелой гипотензией (АД <90/50 мм рт.ст.).
Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT
Не следует применять ивабрадин у пациентов c врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT. При необходимости такого применения необходим мониторинг функции сердца. Снижение сердечного ритма, вызванное ивабрадином, может усугубить удлинение QT и привести к тяжелой аритмии типа «пируэт».
Пациенты с артериальной гипертензией, требующие модификации лечения артериального давления
В исследовании SHIFT случаи повышенного артериального давления при применении ивабрадина были чаще (7,1%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (6,1%). Такие случаи встречались наиболее часто в ближайшее время после модификации в лечении артериального давления, носили временный характер и не влияли на эффективность лечения ивабрадином. При модификации антигипертензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих ивабрадин, необходимо контролировать АД через надлежащие интервалы.
Препарат содержит лактозу, в связи с чем его приема следует избегать пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы и галактозы.
Применение в педиатрии
Назначение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет не рекомендуется.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами
Исследования, выполненные на здоровых добровольцах, не выявили изменений в способности управлять автотранспортом. Тем не менее, в пост-маркетинговый период зарегистрированы случаи нарушения способности вождения из-за симптомов, вызванным с нарушением зрения: ивабрадин может вызывать временные светящие явления (фосфены), что необходимо учитывать при управлении автотранспортом или механизмами в случаях, когда возможны внезапные изменения интенсивности света, особенно в ночное время.
Симптомы: тяжелая и длительная брадикардия.
Лечение: симптоматическое лечение (внутривенное введение изопреналина), при необходимости – временная электрокардиостимуляция.
По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной/полиэтиленовой/поливинилдихлоридной и фольги алюминиевой.
По 2 или 4 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
3 года
Не применять по истечении срока годности
ООО «КРКА-РУС», Россия
143500, Россия, Московская область, г. Истра, ул. Московская, д.50
Home » Лекарства » BRODACID жидкость 10г
состав, инструкция, отзывы
состав
1 г жидкости содержит 100 мг салициловой кислоты, 63 мг молочной кислоты и 20 мг диметилсульфоксида.
действие
Препарат для местного применения с кератолитическими и кератопластические свойствами. Салициловая и молочная кислоты являются едкими и отшелушивающими, что облегчает удаление мозолистого эпидермиса.
показания
Распространены бородавки, околоногтевые бородавки, мозаичные бородавки, бородавки на ногах.
дозировка
Местно: наносить на поверхность пораженной кожи один раз в день.
Brodacid
Status:
Lek bez recepty
Lek Brodacid ma postać płynu na skórę, do leczenie brodawek zwykłych, około paznokciowych, brodawek stóp i mozaikowych.
Skład
Substancjami czynnymi leku Brodacid są kwas mlekowy i kwas salicylowy.
1 g płynu na skórę zawiera 50,4 mg kwasu mlekowego, w postaci 90% roztworu kwasu mlekowego i 100 mg kwasu salicylowego.
Substancje pomocnicze: — nitroceluloza (2:1) + octan etylu, dimetylosulfotlenek.
Dawkowanie
Ten lek należy zawsze stosować dokładnie tak, jak to opisano w ulotce dla pacjenta, lub według zaleceń lekarza, farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty.
Czystą i suchą powierzchnię brodawki smarować lekiem za pomocą aplikatora. Po odkręceniu zakrętki i wyjęciu aplikatora chwilę odczekać, aż nadmiar płynu spłynie do butelki, a następnie posmarować wyłącznie powierzchnię brodawki, zwracając uwagę, aby płyn nie dostał się na zdrową skórę, błony śluzowe lub do oczu. Po posmarowaniu brodawki odczekać chwilę, aż płyn zaschnie w postaci białej błonki. Stosować dwa razy na dobę na czystą i suchą skórę.
Smarować wyłącznie powierzchnię brodawki, w zależności od wyniku leczenia przez kilkanaście dni, maksymalnie do 6-8 tygodni.
Działanie
Kwas salicylowy działa keratolitycznie, zmiękcza i rozpulchnia zrogowaciały naskórek, ułatwiając jego złuszczanie. Kwas mlekowy jest środkiem żrącym, który niszczy zrogowaciałą warstwę skóry. Substancja pomocnicza leku — dimetylosulfotlenek zwiększa przenikanie składników czynnych w głąb tkanki.
Wskazania
Leczenie brodawek zwykłych, około paznokciowych, brodawek stóp i mozaikowych.
Przeciwwskazania
Kiedy nie stosować leku Brodacid:
- jeśli pacjent ma uczulenie na substancje czynne — kwas mlekowy lub kwas salicylowy, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku,
- w leczeniu brodawek płaskich i zmian zlokalizowanych w okolicy oczu, na błonach śluzowych oraz na twarzy,
- na znamiona owłosione i nieowłosione,
- na zakażoną lub zmienioną zapalnie skórę,
- w okresie ciąży i karmienia piersią,
- u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
Działania niepożądane
Jak każdy lek Brodacid może spowodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W obrębie skóry otaczającej może wystąpić pieczenie i nadżerki pozostawiające przemijające przebarwienia.
W przypadku wystąpienia rozległego zaczerwienienia w obrębie otaczającej skóry, lub innych działań niepożądanych należy przerwać stosowanie leku i skontaktować się z lekarzem.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
- Lek należy nakładać wyłącznie na brodawki. Nie należy stosować leku leczniczego na niezmienioną zdrową skórę, ani na uszkodzoną skórę, gdyż kwas salicylowy wchłania się przez skórę i mogą wystąpić ogólnoustrojowe działania niepożądane kwasu salicylowego. Jeśli dojdzie do pokrycia lekiem otaczającej brodawkę zdrowej skóry, należy natychmiast przemyć ją wodą.
Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą, dokładnie dokręcać zakrętkę po każdorazowym użyciu.
Chronić przed wyparowaniem.
Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.
Nie stosować leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºc.
Stosowanie innych leków
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Ze względu na brak badań dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią, lek nie może być stosowany w okresie ciąży i karmienia
Stosowanie leku u dzieci i młodzieży
Nie stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
U dzieci od 2 do 12 lat można stosować tylko pod kontrolą lekarza.
Producent
GRUPA INCO S.A.
Wspólna 25
Warszawa