Бринтелликс 10 мг инструкция по применению на русском языке

Бринтелликс (Brintellix)

💊 Состав препарата Бринтелликс

✅ Применение препарата Бринтелликс

Противопоказан при беременности

Противопоказан при кормлении грудью

C осторожностью применяется при нарушениях функции печени

осторожностью применяется при нарушениях функции почек

Противопоказан для детей

C осторожностью применяется пожилыми пациентами

Описание активных компонентов препарата

Бринтелликс
(Brintellix)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2022.06.01

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

N06AX26

(Вортиоксетин)

Лекарственная форма

Бринтелликс

Таб., покр. пленочной оболочкой, 10 мг: 14 или 28 шт.

рег. №: ЛП-003422
от 21.01.16
— Действующее

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Бринтелликс

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, миндалевидной формы, с тиснением «TL» на одной стороне и «10» — на другой.

Вспомогательные вещества: маннитол — 104.29 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 22.5 мг, гипролоза — 4.5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) — 4.5 мг, магния стеарат — 1.5 мг.

Состав пленочной оболочки: Опадрай желтый — 4.5 мг (гипромеллоза — 2.813 мг, титана диоксид (E171) — 1.35 мг, макрогол 400 — 0.281 мг, краситель железа оксид желтый (E172) — 0.056 мг).

14 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Антидепрессант. Механизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его прямой модулирующей серотонинергической активностью и ингибированием белка-переносчика серотонина. Доклинические исследования показывают, что вортиоксетин выступает в роли антагониста серотониновых 5-НТ3-, 5-НТ7 — и 5-НТ1D-рецепторов, частичного агониста серотониновых 5-НТ-рецепторов и полного агониста серотониновых 5-HT1A-рецепторов, а также ингибирует 5-НТ транспортер, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего серотонинергическую, но, вероятно, также и норадренергическую, допаминергическую, нейротрансмиссию, опосредованную гистамином, ацетилхолином, GABA и глутаматом. Такая мультимодальная фармакологическая активность, по-видимому, лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемые в исследованиях на животных. Однако, поскольку индивидуальный вклад каждой фармакологической мишени в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается неясным, экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью

В двух исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей с целью количественного определения степени связывания переносчиков 5-НТ (с использованием лигандов), при различном уровне дозирования вортиоксетина, получены следующие данные: среднее количество переносчиков 5-НТ, связанных с вортиоксетином, составляло примерно 50% при дозе 5 мг/сут, 65% при дозе 10 мг/сут и повышалось до 80% при увеличении дозы до 20 мг/сут.

Фармакокинетика

Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после перорального приема. Максимальная плазменная концентрация достигается через 7 — 11 ч. После многократного применения в дозах 5,10 или 20 мг/сут средняя Сmax составляет 9-33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75%.
Средний Vss составляет 2600 л, что свидетельствует об экстенсивном внесосудистом распределении. Связывание с белками плазмы высокое — 98-99% и, по-видимому, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме.

Вортиоксетин экстенсивно метаболизируется в печени, главным образом, за счет окисления с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит вортиоксетина фармакологически неактивен.

Средний T1/2 и клиренс при приеме внутрь составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Около 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 с калом. Лишь незначительное количество вортиоксетина выводится с калом в неизмененном виде. Css в плазме достигается приблизительно через 2 недели.

Фармакокинетика носит линейный характер и не зависит от времени в изучавшемся диапазоне доз (2.5-60 мг/сут).

В соответствии с T1/2 на основании AUC0-24 ч после многократных доз 5-20 мг/сут индекс накопления составляет от 5 до 6.

У пожилых здоровых субъектов (>65 лет; п=20) экспозиция вортиоксетина увеличивалась на 27% (Стах и AUC) в сравнении с контрольной группой молодых здоровых субъектов (<45 лет) после введения многократных доз 10 мг/сут.

В качестве начальной у пациентов в возрасте >65 лет следует применять минимальную эффективную дозу 5 мг/сут.

С осторожностью назначать пациентам пожилого возраста вортиоксетин в дозе более 10 мг/сут.

Плазменная концентрация вортиоксетина была приблизительно в 2 раза выше у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. Одновременное применение сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4/2C9 у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 может потенциально привести к увеличению экспозиции вортиоксетина . У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетина 10 мг/сут была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов на дозах 5 мг/сут и 10 мг/сут. Как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции следует рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина.

Показания активных веществ препарата

Бринтелликс

Лечение больших депрессивных эпизодов у взрослых.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Для приема внутрь.

Разовая доза составляет 5-20 мг 1 раз/сут в зависимости от индивидуальной реакции пациента и сопутствующей терапии.

Побочное действие

Со стороны нервной системы: головокружение, серотониновый синдром.

Со стороны психики: необычные сновидения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: приливы.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, в т.ч. генерализованный зуд; ночная потливость.

Противопоказания к применению

Одновременное применение с неселективными ингибиторами МАО или с селективными ингибиторами МАО А; детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены); повышенная чувствительность к вортиоксетину.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные по применению вортиоксетина у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность вортиоксетина.

У новорожденных, матери которых получали серотонинергические препараты на поздних сроках беременности, могут наблюдаться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с приемом пищи, рвота, гипогликемия, гипертония, гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, летаргический сон, постоянный плач, сонливость и плохой сон. Эти симптомы могут быть связаны как с синдромом отмены, так и с избыточной серотонинергической активностью. В большинстве случаев подобные осложнения начинаются немедленно либо вскоре (< 24 ч) после рождения.

Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может повысить риск развития устойчивой легочной гипертензии у новорожденных. Хотя на сегодняшний день возможность взаимосвязи данного состояния с применением вортиоксетина не изучалась, принимая во внимание механизм его действия (повышение концентрации серотонина) возможный риск не может быть исключен.

Вортиоксетин не следует применять при беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Доступные фармакодинамические и токсикологические данные у животных показали, что вортиоксетин и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Вероятно, вортиоксетин также выделяются с грудным молоком у человека.

Решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от применения вортиоксетин следует принимать с учетом оценки относительной пользы грудного вскармливания для ребенка и необходимости терапии для матери.

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Особые указания

С осторожностью следует применять вортиоксетин при тяжелой почечной и печеночной недостаточности; мании и гипомании в анамнезе; фармакологически неконтролируемой эпилепсии, судорожных припадках в анамнезе; выраженном суицидальном поведении; циррозе печени; склонности к кровотечениям; одновременно с ингибиторами МАО В (селегилином, разагилином), серотонинергическими лекарственными препаратами, препаратами, снижающими порог судорожной готовности, препаратами лития, с триптофаном, с лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный, пероральными антикоагулянтами и лекарственными препаратами, влияющими на тромбоцитарную функцию, препаратами, способными вызвать гипонатриемию, с электросудорожной терапией; у пациентов пожилого возраста.

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальное поведение). Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния.

Общая клиническая практика показывает, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства. Пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или пациенты со значимым уровнем размышлений на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при применении антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с плацебо.

За пациентами необходимо тщательное наблюдение, в особенности за теми, которые обнаруживают высокий суицидальный риск, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Пациенты (и их опекуны) должны быть предупреждены о необходимости отслеживать признаки любого клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения и суицидальных мыслей, а также необычных изменений в поведении, и о необходимости немедленного обращения за врачебной помощью в случае возникновения подобных симптомов.

Существует возможный риск развития судорожных припадков при применении антидепрессантов. Поэтому вортиоксетин необходимо применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или у пациентов с нестабильной эпилепсией. При возникновении судорожных припадков или увеличении их частоты лечение вортиоксетином необходимо прекратить.

Риск возникновения серотонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома повышается при совместном применении с серотонинергическими препаратами (включая триптаны), препаратами, влияющими на метаболизм серотонина (включая ингибиторы МАО), антипсихотическими средствами либо другими антагонистами допамина. Пациентов необходимо наблюдать на предмет возникновения объективных и субъективных симптомов СС и ЗНС

Следует отменить вортиоксетин при развитии маниакального состояния.

Расширение зрачков, возникающее после приема многих антидепрессантов, в т.ч. и вортиоксетина, может спровоцировать приступ закрытоугольной глаукомы у пациентов с анатомически узким углом передней камеры глаза, которым не была проведена периферическая иридэктомия.

Следует по возможности отменить вортиоксетин у пациентов с симптоматической гипонатриемией и провести соответствующие медицинские вмешательства, направленные на коррекцию их состояния.

Однако во время терапии антидепрессантами прием алкоголя не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или при работе с опасными механизмами особенно в начале лечения вортиоксетином или при изменении его дозы.

Лекарственное взаимодействие

Вортиоксетин подвергается экстенсивному метаболизму в печени, главным образом, за счет окисления, катализируемого изоферментом CYP2D6, и в меньшей степени изоферментами CYP3A4/5 и CYP2C9.

Из-за риска возникновения серотонинового синдрома вортиоксетин противопоказано применять в сочетании с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Вортиоксетин может быть назначен не ранее, чем через 14 дней после отмены необратимых неселективных ингибиторов МАО. Вортиоксетин необходимо отменить не менее чем за 14 дней до начала применения необратимых неселективных ингибиторов МАО.

Одновременное применение вортиоксетина с обратимыми селективными ингибиторами МАО А, такими, как моклобемид, противопоказано. В случае доказанной необходимости одновременного применения присоединяемый препарат следует применять в минимальных дозах и при тщательном клиническом наблюдении на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Одновременное применение вортиоксетина со слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, таким как линезолид, противопоказано. В случае доказанной необходимости одновременного применения присоединяемый препарат должен применяться в минимальных дозах при тщательном клиническом мониторинге на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Хотя риск возникновения серотонинового синдрома при одновременном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО В ниже, чем при одновременном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО А, комбинированное применение вортиоксетина с необратимыми ингибиторами МАО В, такими, как селегилин или разагилин должно осуществляться с осторожностью. В случае одновременного применения необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Одновременное применение вортиоксетина и других лекарственных средств с серотонинергическим эффектом (например, трамадола, суматриптана других триптанов) может привести к развитию серотонинового синдрома.

Одновременное применение антидепрессантов с серотонинергическим эффектом с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных реакций, включая серотониновый синдром.

Антидепрессанты с серотонинергическим эффектом могут снижать порог судорожной готовности. Одновременное применение с препаратами, снижающими порог судорожной готовности (например, трициклическими антидепрессантами, СИОЗС, СИОЗСН), антипсихотическими средствами (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), мефлохином, бупропионом, трамадолом), должно осуществляться с осторожностью.

В случае применения вортиоксетина в дозе 10 мг/сут одновременно с бупропионом (сильным ингибитором изофермента CYP2D6) в дозе 150 мг 2 раза/сут в течение 14 дней у здоровых субъектов экспозиция вортиоксетина возросла в 2.3 раза.

Нежелательные реакции чаще наблюдались при присоединении бупропиона к текущей терапии вортиоксетином, чем при присоединении вортиоксетина к текущей терапии бупропионом. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при присоединении к текущей терапии вортиоксетином сильного ингибитора изофермента CYP2D6 (например, бупропиона, хинидина, флуоксетина, пароксетина) следует рассмотреть возможность снижения дозы вортиоксетина.

Присоединение вортиоксетина через 6 дней после начала применения кетоконазола в дозе 400 мг/сут (ингибитор изоферментов CYP3A4/5 и Р-гликопротеина) или через 6 дней после начала применения флуконазола в дозе 200 мг/сут (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5) у здоровых субъектов экспозиция (AUC) вортиоксетина возросла в 1.3 и 1.5 раза соответственно. Коррекции дозы не требуется.

Специальных исследований применения вортиоксетина одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, кониваптан и многими ингибиторами протеазы ВИЧ) и ингибиторами изофермента CYP2C9 (такими как флуконазол и амиодарон) у пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2D6 не проводилось, тем не менее можно ожидать, что у этих пациентов такое применение приведет к более выраженной экспозиции вортиоксетина по сравнению с умеренным действием, описанным выше. Прием однократной дозы омепразола 40 мг (ингибитор изофермента CYP2C19) на фоне повторных доз вортиоксетина не изменяло фармакокинетику последнего у здоровых субъектов.

При приеме однократной дозы вортиоксетина 20 мг через 10 дней после начала применения рифампицина в дозе 600 мг/сут (индуктор изоферментов CYP широкого спектра) здоровыми субъектами экспозиция (AUC) вортиоксетина снизилась на 72%. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при присоединении к текущей терапии вортиоксетином сильного индуктора изоферментов цитохрома Р450 широкого спектра (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина) следует рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Бринтелликс — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-003422

Торговое название:

Бринтелликс

Международное непатентованное название:

вортиоксетин

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав:

Активное вещество — вортиоксетина гидробромид 6,355 мг / 12,710 мг/ 19,065 мг/ 25,420 мг, что эквивалентно 5 мг / 10 мг / 15 мг /20 мг вортиоксетина.
Вспомогательные вещества — маннитол 110,645 мг/ 104,29 мг/ 97,935 мг/ 91,58 мг, целлюлоза микрокристаллическая 22,5 мг/ 22,5 мг/ 22,5 мг/ 22,5 мг, гипролоза 4,5 мг/ 4,5 мг/ 4,5 мг/ 4,5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 4,5 мг/ 4,5 мг/ 4,5 мг/ 4,5 мг, магния стеарат 1,5 мг/ 1,5 мг/ 1,5 мг/ 1,5 мг.
Пленочная оболочка:
для таблеток 5 мг — Опадрай розовый 4,5 мг (гипромеллоза 2,813 мг, титана диоксид (Е171) 1,375 мг, макрогол 400 0,281 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,032 мг);
для таблеток 10 мг — Опадрай желтый 4,5 мг (гипромеллоза 2,813 мг, титана диоксид (Е171) 1,350 мг, макрогол 400 0,281 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,056 мг);
для таблеток 15 мг — Опадрай оранжевый 4,5 мг (гипромеллоза 2,813 мг, титана диоксид (Е171) 1,294 мг, макрогол 400 0,281 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,101 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,011 мг);
для таблеток 20 мг — Опадрай красный 3,0 мг (гипромеллоза 1,875 мг, титана диоксид (Е171) 0,449 мг, макрогол 400 0,188 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,488 мг).

Описание:

5 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «5» на другой.
10 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «10» на другой.
15 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «15» на другой.
20 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой коричневато-красного цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «20» на другой.

Фармакотерапевтическая группа:

антидепрессант.

Код АТХ:

N06AX26.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия
Механизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его прямой модулирующей серотонинергической активностью и ингибированием белка-переносчика серотонина. Доклинические исследования показывают, что вортиоксетин выступает в роли антагониста 5-HT3, 5-HT7 и 5-HT1D рецепторов, частичного агониста 5-HT1B рецепторов и полного агониста 5-HT 1A рецепторов, а также ингибирует 5-HT транспортер, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего, серотонинергическую, но, вероятно, также и норадренергическую, дофаминергическую, нейротрансмиссию, опосредованную гистамином, ацетилхолином, ГАМК и глутаматом. Такая мультимодальная фармакологическая активность, по-видимому, лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемые в исследованиях на животных. Однако, поскольку индивидуальный вклад каждой фармакологической мишени в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается неясным, экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью.

В двух исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей с целью количественного определения степени занятости переносчиков 5-HT (с использованием лигандов 11C-MADAM или 11C-DASB), при различном уровне дозирования вортиоксетина, получены следующие данные: среднее количество переносчиков 5-HT, связанных с вортиоксетином, составляло примерно 50% на дозе 5 мг/сут, 65% на дозе 10 мг/сут и повышалось до 80% при увеличении дозы до 20 мг/сут.

Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность вортиоксетина изучались в ряде клинических исследований, включавших более 6700 пациентов, из которых более 3700 пациентов участвовали в краткосрочных (≤12 недель) исследованиях при большом депрессивном расстройстве (БДР). Двенадцать двойных слепых, плацебо-контролируемых, 6/8-недельных, в фиксированных дозах исследований были проведены с целью определения краткосрочной эффективности вортиоксетина при БДР у взрослых пациентов (включая пожилых пациентов). Эффективность вортиоксетина была продемонстрирована, по крайней мере, в группе с применением одной дозы в 9 из 12 исследований, где было показано изменение, как минимум, на 2 балла от плацебо по шкалам для оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) и Гамильтона (HAM-D24). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, а также улучшением по Шкале общего клинического впечатления (CGI-I). Эффективность вортиоксетина возрастала при повышении дозы.

Эффективность отдельных исследований подтверждена мета-анализом (MMRM) средних изменений общего балла по шкале MADRS на 6/8 неделях в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых. По результатам мета-анализа этих исследований отличия от плацебо были статистически значимыми: -2,3 балла (p=0,007); -3,6 балла (p<0,001); -4,6 балла (p<0,001) на дозах 5, 10 и 20 мг/сут соответственно, на дозе 15 мг/сут статистически значимые различия с плацебо не были достигнуты по данным мета-анализа, но средние различия по сравнению с плацебо составили -2,6 балла. Эффективность вортиоксетина подтверждается и в сводном анализе, в котором процент респондеров составил от 46% до 49% при применении вортиоксетина по сравнению с 34% при применении плацебо (p<0,01; анализ NRI).

Кроме того, вортиоксетин в диапазоне доз 5 — 20 мг/сут продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (оцененную по изменению баллов по всем отдельным подшкалам MADRS). Эффективность вортиоксетина в дозах 10 или 20 мг/сут была также показана в 12-недельном, двойном слепом, с изменяемыми дозами сравнительном исследовании с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сут у пациентов с БДР. Вортиоксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над агомелатином по общему баллу шкалы MADRS, что было и клинически значимо по числу пациентов, ответивших на терапию, достигших ремиссии и улучшения по шкале CGI-I.

Поддерживающая терапия
Стойкость антидепрессивного эффекта при поддерживающей терапии показана в исследовании по профилактике рецидивов. Пациенты, находившиеся в ремиссии после начальной терапии вортиоксетином в ходе 12-недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы вортиоксетина 5 или 10 мг/сут или плацебо и наблюдались на предмет возникновения рецидивов в течение периода двойного-слепого наблюдения, который составил по меньшей мере 24 недели (от 24 до 64 недель). Вортиоксетин превосходил плацебо (p=0,004) по основному критерию оценки — времени, прошедшему до рецидива БДР, с отношением рисков 2,0; это означает, что риск рецидива был в два раза выше в группе плацебо, чем в группе вортиоксетина.

Пожилые пациенты
В двойном слепом, плацебо-контролируемом, 8-недельном, в фиксированной дозе исследовании у пожилых пациентов с депрессией (≥65 лет, n=452, 156 из них получали лечение вортиоксетином) вортиоксетин в дозе 5 мг/сут превосходил плацебо при оценке общего балла по шкалам MADRS и HAM-D24. Различие между вортиоксетином и плацебо составило 4,7 балла по шкале MADRS на 8-й неделе терапии (анализ MMRM).

Пациенты с тяжелой депрессией или с депрессией и высоким уровнем тревоги
Эффективность вортиоксетина также была продемонстрирована у пациентов с тяжелой депрессией (исходный общий балл по шкале MADRS ≥30) и у пациентов с депрессией с сопутствующим высоким уровнем тревоги (исходный общий балл по шкале HAM-A ≥20) в краткосрочных исследованиях взрослых пациентов (среднее отличие от плацебо по шкале MADRS на неделях 6 и 8 варьировало от 2,8 до 7,3 баллов и от 3,6 до 7,3 баллов соответственно (анализ MMRM)). В отдельно проведенном исследовании у пожилых вортиоксетин показал свою эффективность и у этой группы пациентов.
Стойкость антидепрессивного эффекта у данной категории пациентов была также показана в долгосрочном исследовании по профилактике рецидивов.

Влияние вортиоксетина на Тест замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test, DSST), оценку качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA) (объективные показатели), а также количество баллов в опроснике для оценки субъективного дефицита (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) и количество баллов в опроснике для оценки когнитивного и физического функционирования (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (субъективные показатели)
Эффективность вортиоксетина (в дозе 5-20 мг/сут) у пациентов с БДР была изучена в двух краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых и в одном — у пожилых пациентов.

Вортиоксетин оказывал статистически значимое влияние на Тест замены цифровых символов (DSST) по сравнению с плацебо, при Δ = от 1,75 (р = 0,019) до 4,26 (р < 0,0001) в двух исследованиях у взрослых и Δ = 2,79 (р = 0,023) в исследовании у пожилых пациентов. В мета-анализе (ANCOVA, LOCF) среднего изменения от количества правильных символов в DSST по сравнению с исходным значением во всех трех исследованиях вортиоксетин отличался от плацебо (р < 0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,35. При поправке на изменение в MADRS общее количество баллов в метаанализе тех же исследований показало, что вортиоксетин отличался от плацебо (р < 0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,24.

В одном исследовании оценивалось влияние вортиоксетина на функциональные способности с помощью Оценки качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA). Вортиоксетин статистически значимо отличался от плацебо с результатами 8,0 баллов для вортиоксетина против 5,1 баллов для плацебо (р = 0,0003).

В одном исследовании вортиоксетин превосходил плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью опросника для оценки субъективного дефицита, с результатами -14,6 для вортиоксетина и -10,5 для плацебо (р = 0,002). Вортиоксетин не отличался от плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью опросника для оценки когнитивного и физического функционирования, с результатами -8,1 для вортиоксетина против -6,9 для плацебо (р = 0,086).

Переносимость и безопасность
Безопасность и переносимость вортиоксетина были установлены в ходе краткосрочных и долгосрочных исследований в диапазоне доз от 5 до 20 мг/сут. Информация о нежелательных побочных реакциях представлена в разделе «Побочное действие».

Вортиоксетин не повышал частоту возникновения бессонницы или сонливости в сравнении с плацебо.

В ходе краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований последовательно оценивались возможные симптомы отмены после резкого прекращения лечения вортиоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы с плацебо в частоте возникновения или качестве симптомов отмены как после краткосрочной (6-12 недель), так и после долгосрочной (24-64 недели) терапии вортиоксетином.

Частота спонтанных жалоб на сексуальные нежелательные побочные реакции была низкой и схожей с плацебо, как в ходе краткосрочных, так и в ходе долгосрочных исследований вортиоксетина. В исследованиях с применением Аризонской шкалы сексуальной функции (ASEX) частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией, (TESD) и общий балл по шкале ASEX клинически значимо не отличались от плацебо при применении вортиоксетина в дозах 5-15 мг/сут. При применении вортиоксетина в дозе 20 мг/сут наблюдалось увеличение частоты возникновения сексуальных дисфункций по сравнению с плацебо (различие в частоте 14,2%, ДИ 95% (1,4; 27,0)).

В ходе краткосрочных и долгосрочных исследований вортиоксетин в сравнении с плацебо не влиял на массу тела, частоту сердечных сокращений или артериальное давление.

Вортиоксетин не оказывал клинически значимого влияния на параметры функционирования печени и почек в клинических исследованиях.

У пациентов с БДР вортиоксетин не оказывал клинически значимого влияния на параметры ЭКГ, включая интервалы QT, QTc, PR и QRS. При тщательном исследовании интервала QTc у здоровых субъектов вортиоксетин в дозах до 40 мг/сут не влиял на его продолжительность.

Фармакокинетика
Всасывание
Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после перорального приема. Максимальная плазменная концентрация достигается через 7 — 11 ч. После многократного применения в дозах 5, 10 или 20 мг/сут средняя максимальная плазменная концентрация (Cmax) составляет 9-33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75%. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение
Средний объем распределения (Vss) составляет 2600 л, что свидетельствует об экстенсивном внесосудистом распределении. Степень связывания с белками плазмы — высокая (98-99%) и, по-видимому, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме.

Биотрансформация
Вортиоксетин экстенсивно метаболизируется в печени, главным образом, за счет окисления с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой.
В исследованиях лекарственного взаимодействия не обнаружено ингибирующего или индуцирующего влияния вортиоксетина на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Вортиоксетин является слабым ингибитором и субстратом P-гликопротеина.
Основной метаболит вортиоксетина фармакологически неактивен.

Выведение
Средний период полувыведения и оральный клиренс составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Около 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 с калом. Лишь незначительное количество вортиоксетина выводится с калом в неизмененном виде. Равновесная плазменная концентрация достигается приблизительно через 2 недели.

Линейность/нелинейность
Фармакокинетика носит линейный характер и не зависит от времени в изучавшемся диапазоне доз (2,5-60 мг/сут).
В соответствии с периодом полувыведения на основании AUCo-24ч после многократных доз 5-20 мг/сут индекс накопления составляет от 5 до 6.

Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
У пожилых здоровых субъектов (≥65 лет; n=20) экспозиция вортиоксетина увеличивалась на 27% (Cmax и AUC) в сравнении с контрольной группой молодых здоровых субъектов (≤45 лет) после введения многократных доз 10 мг/сут. Минимальная эффективная доза вортиоксетина 5 мг/сут должна всегда использоваться в качестве начальной у пациентов в возрасте ≥65 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо с осторожностью назначать пожилым пациентам вортиоксетин в дозе выше 10 мг/сут (см. раздел «Особые указания»).

Почечная недостаточность
После однократной дозы вортиоксетина 10 мг почечная недостаточность, оцениваемая по формуле Кокрофта-Голта (легкая, средняя или тяжелая; n=8 в группе) приводила к умеренному (до 30%) увеличению экспозиции вортиоксетина в сравнении с контрольной группой здоровых субъектов. У пациентов с терминальной стадией поражения почек диализ приводил лишь к незначительному снижению экспозиции (AUC и Cmax снижались на 13% и 27% соответственно; n=8) после однократной дозы вортиоксетина 10 мг. Коррекции дозы не требуется (см. раздел «Особые указания»).

Печеночная недостаточность
После однократной дозы вортиоксетина 10 мг пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (критерии Чайлд-Пью A или B; n=8 в группе) изменения фармакокинетики вортиоксетина не наблюдалось (изменение AUC менее чем на 10%). Коррекции дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вортиоксетин не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому применять препарат у таких пациентов следует с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Типы генов изофермента CYP2D6
Плазменная концентрация вортиоксетина была приблизительно в два раза выше у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. Одновременное применение сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4/2C9 у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 может потенциально привести к увеличению экспозиции вортиоксетина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетина 10 мг/сут была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов на дозах 5 мг/сут и 10 мг/сут. Как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции следует рассмотреть возможность коррекции дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Данные по доклинической безопасности
В ходе исследований общей токсичности введение вортиоксетина у мышей, крыс и собак сопровождалось эффектами главным образом со стороны ЦНС, которые включали такие проявления, как саливация (крысы и собаки), расширение зрачков (собаки) и два эпизода судорог у собак. При введении препарата в максимальной рекомендуемой терапевтической дозе 20 мг/сут не зафиксировано судорожной активности с учетом того, что граница безопасности определена в 5%. Органная токсичность была ограничена почками (крысы) и печенью (мыши и крысы).

Изменения почек у крыс (гломерулонефрит, тубулярная обструкция, кристаллы в почечных канальцах) и печени у мышей и крыс (гепатоцеллюлярная гипертрофия, некроз гепатоцитов, гиперплазия желчных протоков, кристаллы в желчных протоках) наблюдались при экспозиции более чем в 2 раза (крысы) и 10 раз (мыши) превышающей человеческую в максимально рекомендованной дозе 20 мг/сут. Эти случаи были связаны главным образом со специфической для грызунов обструкцией кристаллами почечных канальцев и желчных протоков и считаются маловероятными для людей.

Вортиоксетин не оказывал генотоксического действия в стандартной батарее тестов in vitro и in vivo.

На основании результатов стандартных двухлетних исследований канцерогенности у мышей или крыс вортиоксетин не обладает риском канцерогенности у людей.

Вортиоксетин не оказывал влияния на фертильность, способность спариваться, функцию репродуктивных органов или морфологию и подвижность сперматозоидов у крыс. Вортиоксетин не оказывал тератогенного действия у крыс или кроликов, хотя влияние на вес плода и задержка оссификации отмечались у крыс при экспозиции доз вортиоксетина, превышающих в 10 раз максимальную суточную дозу для человека 20 мг/сут. Схожие эффекты наблюдались у кроликов при субтерапевтической экспозиции.

В пре- и постнатальных исследованиях у крыс применение вортиоксетина в дозах, не оказывавших токсического воздействия на мать и соответствовавших дозе 20 мг/сут у людей, ассоциировалось с повышенной смертностью детенышей, снижением темпов прибавки массы тела и замедлением их развития (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Вортиоксетин проникал в молоко лактирующих крыс (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

В исследованиях ювенильной токсичности у крыс полученные данные по терапии вортиоксетином соотносились с таковыми, полученными у взрослых животных.

Действующее вещество вортиоксетина гидробромид классифицируется как СБТ-вещество (стойкое, подверженное биоаккумуляции и токсичное; риск для рыб). Тем не менее, в рекомендованных пациентам дозах вортиоксетин представляет незначительный риск для водной и наземной среды.

Показания к применению

Бринтелликс показан для лечения больших депрессивных эпизодов у взрослых.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или какому-либо компоненту препарата.
Одновременное применение с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) или с селективными ингибиторами МАО А (см. раздел «Взаимодейтвие с другими лекарственными средствами»).
Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Данные по применению вортиоксетина у беременных женщин ограничены. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность вортиоксетина (см. раздел «Фармакологические свойства»).

У новорожденных, матери которых получают серотонинергические препараты на поздних сроках беременности, могут наблюдаться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с приемом пищи, рвота, гипогликемия, гипертония, гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, летаргический сон, постоянный плач, сонливость и плохой сон. Эти симптомы могут быть связаны как с синдромом отмены, так и с избыточной серотонинергической активностью. В большинстве случаев подобные осложнения начинаются немедленно либо вскоре (< 24 часов) после рождения.

Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может повысить риск развития устойчивой легочной гипертензии у новорожденных (PPHN). Хотя на сегодняшний день возможность взаимосвязи данного состояния с применением вортиоксетина не изучалась, принимая во внимание механизм его действия (повышение концентрации серотонина) возможный риск не может быть исключен.

Бринтелликс не должен применяться во время беременности, если того не потребует клиническое состояние самой женщины.

Кормление грудью
Доступные фармакодинамические и токсикологические данные у животных показали, что вортиоксетин и его метаболиты проникают в грудное молоко. Вероятно, вортиоксетин также проникает в грудное молоко у человека (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Риск для ребенка при грудном вскармливании не может быть исключен.

Решение о прекращении грудного вскармливания или воздержания от применения Бринтелликса должно приниматься с учетом оценки относительной пользы грудного вскармливания для ребенка и необходимости терапии для матери.

Фертильность
Исследования фертильности на самцах и самках крыс показали, что вортиоксетин не оказывает влияния на фертильность, качество спермы или способность к спариванию (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Случаи применения у человека лекарственных препаратов, относящихся к соответствующему фармакологическому классу антидепрессантов (СИОЗС), показали наличие воздействия на качество спермы, которое носит обратимый характер. Влияние на фертильность человека на настоящий момент не наблюдалось.

С осторожностью:

тяжелая почечная и печеночная недостаточность; мания и гипомания; фармакологически неконтролируемая эпилепсия, судорожные припадки в анамнезе; выраженное суицидальное поведение; цирроз печени; склонность к кровотечениям; одновременный прием с ингибиторами МАО B (селегилином, разагилином); серотонинергическими лекарственными препаратами; препаратами, снижающими порог судорожной готовности; литием, триптофаном; лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный; пероральными антикоагулянтами и лекарственными препаратами, влияющими на тромбоцитарную функцию; препаратами, способными вызвать гипонатриемию; электросудорожная терапия; пожилой возраст.

Способ применения и дозы

Режим дозирования
Начальная и рекомендуемая доза Бринтелликса у взрослых пациентов младше 65 лет составляет 10 мг однократно в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы 20 мг вортиоксетина один раз в сутки или снижена до минимальной дозы 5 мг вортиоксетина один раз в сутки.

После полного разрешения симптомов депрессии рекомендовано продолжать лечение в течение, по крайней мере, 6 месяцев для закрепления антидепрессивного эффекта.

Прекращение лечения
Пациенты, получающие лечение препаратом Бринтелликс, могут одномоментно прекратить его прием без необходимости постепенного понижения дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
У пациентов ≥ 65 лет в качестве начальной дозы всегда следует использовать минимальную эффективную дозу Бринтелликса 5 мг однократно в сутки. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов ≥ 65 лет с применением доз выше 10 мг вортиоксетина однократно в сутки, так как данные о применении препарата у этой группы пациентов ограничены (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы цитохрома P450
В зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться снижение дозы Бринтелликса в случае присоединения терапии сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, бупропионом, хинидином, флуоксетином, пароксетином) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Индукторы цитохрома P450
В зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться коррекция дозы Бринтелликса в случае присоединения терапии индукторами цитохрома P450 широкого спектра (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дети и подростки (младше 18 лет)
Безопасность и эффективность препарата Бринтелликс у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данных по этой группе пациентов нет (см. раздел «Особые указания»).

Способ применения
Бринтелликс предназначен для приема внутрь. Покрытые пленочной оболочкой таблетки можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Побочное действие

Сводная характеристика профиля безопасности
Наиболее частой нежелательной реакцией была тошнота. Нежелательные реакции обычно были слабо или умеренно выраженными и отмечались лишь на протяжении первых двух недель лечения. Нежелательные реакции обычно носили временный характер и, в общем, не являлись причиной отмены препарата. Нежелательные побочные реакции со стороны желудочнокишечного тракта, такие как тошнота, чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин.

Список нежелательных реакций в виде таблицы
Нежелательные реакции, перечисленные ниже, распределены по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Класс системы органов Частота Нежелательная реакция
Нарушения психики Часто Необычные сновидения

Нарушения со стороны нервной системы

Часто Головокружение
Частота неизвестна Серотониновый синдром
Нарушения со стороны сосудов Нечасто Приливы

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто Тошнота
Часто Диарея, запор, рвота

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто Зуд, в том числе генерализованный зуд
Нечасто Ночные поты

Описание отдельных нежелательных реакций
Пожилые пациенты
Для доз вортиоксетина 10 мг и выше один раз в сутки уровень выбывания из исследований был выше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет.
Для доз вортиоксетина 20 мг один раз в сутки случаи возникновения тошноты и запоров был выше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет (42% и 15%, соответственно) по сравнению с пациентами < 65 лет (27% и 4%, соответственно) (см. раздел «Особые указания»).

Сексуальная дисфункция
В клинических исследованиях сексуальная дисфункция оценивалась c использованием ASEX (Аризонская шкала сексуальной функции). Дозы от 5 до 15 мг не демонстрировали отличия от плацебо. Однако прием дозы вортиоксетина 20 мг ассоциировался с повышением частоты возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией (TESD) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Класс-специфический эффект
Эпидемиологические исследования преимущественно с участием пациентов в возрасте 50 лет и старше показали существование повышенного риска костных переломов у пациентов, принимающих лекарственные препараты, относящиеся к соответствующим фармакологическим классам антидепрессантов (СИОЗС и ТЦА). Механизм, приводящий к этому риску, неизвестен, также как неизвестно относится ли этот риск к приему вортиоксетина.

Передозировка

В настоящее время имеется лишь ограниченный опыт по передозировке вортиоксетина.

Симптомы
Прием внутрь вортиоксетина в дозе от 40 до 75 мг приводил к усилению следующих нежелательных реакций: тошнота, постуральное головокружение, диарея, неприятные ощущения в животе, генерализованный зуд, сонливость и приливы.

Лечение
В случае возникновения передозировки необходимо установить наблюдение за пациентом и проводить симптоматическое лечение. Также рекомендуется осуществлять последующее медицинское наблюдение в специализированных условиях.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Вортиоксетин подвергается экстенсивному метаболизму в печени, главным образом, за счет окисления, катализируемого изоферментом CYP2D6, и в меньшей степени изоферментами CYP3A4/5 и CYP2C9 (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Возможное влияние других препаратов на фармакологическое действие вортиоксетина
Необратимые неселективные ингибиторы МАО
Из-за риска возникновения серотонинового синдрома вортиоксетин противопоказано применять в сочетании с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Вортиоксетин может быть назначен не ранее, чем через 14 дней после отмены необратимых неселективных ингибиторов МАО. Вортиоксетин необходимо отменить не менее чем за 14 дней до начала применения необратимых неселективных ингибиторов МАО (см. раздел «Противопоказания»).

Обратимые селективные ингибиторы МАО А (моклобемид)
Одновременное применение вортиоксетина с обратимыми селективными ингибиторами МАО А, такими, как моклобемид, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В случае доказанной необходимости одновременного применения присоединяемый препарат следует применять в минимальных дозах и при тщательном клиническом наблюдении на предмет возникновения серотонинового синдрома (см. раздел «Особые указания»).

Обратимые неселективные ингибиторы МАО (линезолид)
Одновременное применение вортиоксетина со слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, таким, как антибиотик линезолид, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В случае доказанной необходимости одновременного применения присоединяемый препарат должен применяться в минимальных дозах при тщательном клиническом мониторинге на предмет возникновения серотонинового синдрома (см. раздел «Особые указания»).

Необратимые селективные ингибиторы МАО B (селегилин, разагилин)
Хотя риск возникновения серотонинового синдрома при одновременном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО B ниже, чем при одновременном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО A, комбинированное применение вортиоксетина с необратимыми ингибиторами МАО B, такими, как селегилин или разагилин должно осуществляться с осторожностью. В случае одновременного применения необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет возникновения серотонинового синдрома (см. раздел «Особые указания»).

Серотонинергические препараты
Одновременное применение вортиоксетина и других лекарственных средств с серотонинергическим эффектом (например, трамадола, суматриптана и других триптанов) может привести к развитию серотонинового синдрома (см. раздел «Особые указания»).

Зверобой продырявленный
Одновременное применение антидепрессантов с серотонинергическим эффектом с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных реакций, включая серотониновый синдром (см. раздел «Особые указания»).

Препараты, снижающие порог судорожной готовности
Антидепрессанты с серотонинергическим эффектом могут снижать порог судорожной готовности. Одновременное применение с препаратами, снижающими порог судорожной готовности (например, антидепрессантами (ТЦА, СИОЗС, СИОЗСН), нейролептиками (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), мефлохином, бупропионом, трамадолом), должно осуществляться с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

ЭСТ (электросудорожная терапия)
В настоящее время клинический опыт одновременного применения вортиоксетина и ЭСТ отсутствует, поэтому при таком применении следует соблюдать осторожность.

Ингибиторы изофермента CYP2D6
В случае применения вортиоксетина в дозе 10 мг/сут одновременно с бупропионом (сильным ингибитором изофермента CYP2D6) в дозе 150 мг дважды в сутки в течение 14 дней у здоровых субъектов экспозиция вортиоксетина (AUC) возросла в 2,3 раза. Нежелательные реакции чаще наблюдались при присоединении бупропиона к текущей терапии вортиоксетином, чем при присоединении вортиоксетина к текущей терапии бупропионом. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при присоединении к текущей терапии вортиоксетином сильного ингибитора изофермента CYP2D6 (например, бупропиона, хинидина, флуоксетина, пароксетина) следует рассмотреть возможность снижения дозы вортиоксетина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2C9
Присоединение вортиоксетина через 6 дней после начала применения кетоконазола в дозе 400 мг/сут (ингибитор изоферментов CYP3A4/5 и P-гликопротеина) или через 6 дней после начала применения флуконазола в дозе 200 мг/сут (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5) у здоровых субъектов экспозиция (AUC) вортиоксетина возросла в 1,3 и 1,5 раза соответственно. Коррекции дозы не требуется.

Взаимодействия у пациентов со слабой активностью изофермента CYP2D6
Специальных исследований применения вортиоксетина одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, кониваптан и многими ингибиторами протеазы ВИЧ) и ингибиторами изофермента CYP2C9 (такими как флуконазол и амиодарон) у пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2D6 (см. раздел «Фармакологические свойства») не проводилось, тем не менее можно ожидать, что у этих пациентов такое применение приведет к более выраженной экспозиции вортиоксетина по сравнению с умеренным действием, описанным выше. Прием однократной дозы омепразола 40 мг (ингибитор изофермента CYP2C19) на фоне повторных доз вортиоксетина не изменяло фармакокинетику последнего у здоровых субъектов.

Индукторы цитохрома P450
При приеме однократной дозы вортиоксетина 20 мг через 10 дней после начала применения рифампицина в дозе 600 мг/сут (индуктор изоферментов CYP широкого спектра) здоровыми субъектами экспозиция (AUC) вортиоксетина снизилась на 72%. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при присоединении к текущей терапии вортиоксетином сильного индуктора изоферментов цитохрома P450 широкого спектра (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина) следует рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Алкоголь
При одновременном приеме однократных доз вортиоксетина (20 мг и 40 мг) и этанола (0,6 г/кг) здоровыми субъектами не наблюдалось изменений фармакокинетики вортиоксетина или этанола и значительных нарушений когнитивных функций в сравнении с плацебо. Однако во время терапии антидепрессантами прием алкоголя не рекомендуется.

Ацетилсалициловая кислота
Многократное введение ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг/сут не изменяло фармакокинетику многократных доз вортиоксетина у здоровых субъектов.

Возможное влияние вортиоксетина на фармакологическое действие других препаратов
Антикоагулянты и антиагреганты
Не наблюдалось значимого влияния вортиоксетина в сравнении с плацебо на параметры протромбина, международное нормализованное отношение (МНО) или соотношение R-R-/S-варфарина в плазме крови при одновременном применении многократных доз вортиоксетина с фиксированной дозой варфарина у здоровых субъектов. Также не наблюдалось значимого ингибирующего влияния вортиоксетина на агрегацию тромбоцитов и фармакокинетику ацетилсалициловой и салициловой кислоты в сравнении с плацебо при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг/сут после многократных доз вортиоксетина у здоровых субъектов. Тем не менее, как и в случае применения других серотонинергических препаратов следует соблюдать осторожность при одновременном применении вортиоксетина и пероральных антикоагулянтов или антиагрегантов из-за потенциального риска возникновения кровотечений, вызванных фармакодинамическим взаимодействием (см. раздел «Особые указания»).

Субстраты цитохрома P450
Исследования in vitro не выявили у вортиоксетина способности ингибировать или индуцировать изоферменты системы цитохрома P450 (см. раздел «Фармакологические свойства»).

После применения многократных доз вортиоксетина у здоровых субъектов не было обнаружено его ингибирующего влияния на активность изоферментов системы цитохрома P450 CYP2C19 (омепразол, диазепам), CYP3A4/5 (этинилэстрадиол, мидазолам), CYP2B6 (бупропион), CYP2C9 (толбутамид, S-варфарин), CYP1A2 (кофеин) или CYP2D6 (декстрометорфан).

Фармакодинамических взаимодействий также не наблюдалось. Не было обнаружено значимого нарушения когнитивных функций в сравнении с плацебо при применении вортиоксетина в комбинации с однократной дозой диазепама 10 мг. Не было обнаружено значимого влияния вортиоксетина в сравнении с плацебо на уровень половых гормонов после его применения совместно с комбинированным оральным контрацептивом (этинилэстрадиол 30 мкг + левоноргестрел 150 мкг).

Литий, триптофан
У здоровых субъектов не было выявлено каких-либо клинически значимых изменений при одновременном применении лития и многократных доз вортиоксетина. Тем не менее, в связи с тем, что были описаны случаи усиления действия серотонинергических антидепрессантов при одновременном применении с литием или триптофаном, применение вортиоксетина в комбинации с этими препаратами должно осуществляться с осторожностью.

Особые указания

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет
Бринтелликс не рекомендуется применять для терапии депрессий у пациентов, не достигших 18 лет, поскольку безопасность и эффективность вортиоксетина у этой возрастной группы не была установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»). В клинических исследованиях у детей и подростков, получавших другие антидепрессанты, чаще наблюдалось суицидальное поведение (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебность (с преобладанием агрессивного поведения, склонности к конфронтации и раздражения) по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение
Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальное поведение). Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния.

Общая клиническая практика показывает, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства.

Пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или пациенты со значимым уровнем размышлений на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при применении антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с плацебо.

За пациентами необходимо тщательное наблюдение, в особенности за теми, которые обнаруживают высокий суицидальный риск, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Пациенты (и их опекуны) должны быть предупреждены о необходимости отслеживать признаки любого клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения и суицидальных мыслей, а также необычных изменений в поведении, и о необходимости немедленного обращения за врачебной помощью в случае возникновения подобных симптомов.

Судорожные припадки
Существует возможный риск развития судорожных припадков при применении антидепрессантов. Поэтому Бринтелликс необходимо применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или у пациентов с нестабильной эпилепсией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При возникновении судорожных припадков или увеличении их частоты лечение вортиоксетином необходимо прекратить.

Серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром
Серотониновый синдром (СС) или злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) являются потенциально опасными для жизни состояниями и могут возникнуть на фоне применения препарата Бринтелликс. Риск возникновения СС или ЗНС повышается при совместном применении с серотонинергическими препаратами (включая триптаны), препаратами, влияющими на метаболизм серотонина (включая ИМАО), антипсихотиками либо другими антагонистами дофамина. Пациентов необходимо наблюдать на предмет возникновения объективных и субъективных симптомов СС и ЗНС (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Симптомы серотонинового синдрома включают в себя изменения психического состояния (например, ажитацию, галлюцинации, кому), вегетативную нестабильность (например, тахикардию, лабильность артериального давления, гипертермию), нервно-мышечные отклонения (например, гиперрефлексию, расстройства координации) и/или желудочнокишечные симптомы (например, тошноту, рвоту, диарею). В случае возникновения таких симптомов следует немедленно прекратить терапию Бринтелликсом и начать симптоматическое лечение.

Мания/гипомания
Бринтелликс следует применять с осторожностью у пациентов с эпизодами мании/гипомании в анамнезе. Препарат следует отменить при развитии маниакального состояния.

Закрытоугольная глаукома
Расширение зрачков, возникающее после приема многих антидепрессантов, в том числе и Бринтелликса, может спровоцировать приступ закрытоугольной глаукомы у пациентов с анатомически узким углом передней камеры глаза, которым не была проведена периферическая иридэктомия.

Кровотечение
На фоне применения серотонинергических антидепрессантов (СИОЗС, СИОЗСН) были отмечены редкие случаи возникновения геморрагических нарушений, таких, как экхимозы, пурпура, желудочно-кишечные и гинекологические кровотечения. Препарат рекомендуется применять с осторожностью у пациентов, принимающих антикоагулянты и/или препараты, влияющие на тромбоцитарную функцию (например, атипичные антипсихотики, фенотиазины, большинство трициклических антидепрессантов, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и ацетилсалициловую кислоту) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), а также у пациентов с известной склонностью к кровотечениям/нарушениями свертываемости.

Гипонатриемия
На фоне применения антидепрессантов с серотонинергическим эффектом (СИОЗС, СИОЗСН) сообщалось о редких случаях возникновения гипонатриемии, вероятно вследствие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. Следует проявлять осторожность при применении вортиоксетина у пациентов из групп высокого риска, таких как пожилые пациенты, пациенты с циррозом печени или пациенты, одновременно получающие терапию препаратами, которые могут вызывать гипонатриемию.

Следует по возможности отменить Бринтелликс у пациентов с симптоматической гипонатриемией и провести соответствующие медицинские вмешательства, направленные на коррекцию их состояния.

Пожилые пациенты
Данные о применения Бринтелликса у пожилых пациентов с большим депрессивным эпизодом ограничены. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при терапии пациентов ≥ 65 лет с использованием доз вортиоксетина выше 10 мг один раз в сутки (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочное действие»).

Нарушения функции почек
Существуют лишь ограниченные данные о применении препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушения функции печени
Вортиоксетин не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому у таких пациентов препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Бринтелликс не оказывает или оказывает очень незначительное влияние на способность управлять автомобилем или механизмами. Тем не менее, пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или при работе с опасными механизмами особенно в начале лечения вортиоксетином или при изменении его дозы.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 15 мг и 20 мг.
По 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке (блистере) из ПВХ /ПВДХ и фольги алюминиевой. 1 или 2 блистера с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

При температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступных для детей местах.

Срок годности

4 года
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:

Х. Лундбек А/О, Дания

Производитель:

Х. Лундбек А/О
Оттилиавай 9,
ДК-2500 Вальбю,
Копенгаген, Дания

Организация, уполномоченная на принятие претензий от потребителей:

Представительство компании «Лундбек Экспорт А/С»
2-й Крутицкий переулок, д. 18, стр. 1
Москва, 109044

Купить Бринтелликс в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Активное вещество: каждая покрытая пленочной оболочкой таблетка содержит 6,355 мг/12,71 мг/25,42 мг вортиоксетина гидробромида, что эквивалентно 5 мг/10 мг/20 мг вортиоксетина.

Вспомогательные вещества:

Ядро таблетки: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмалгликолят, магния стеарат.

Пленочная оболочка (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг): гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Пленочная оболочка (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг): гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Пленочная оболочка (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг): гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, миндалевидной формы, с гравировкой «ТL» на одной стороне и «5» на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, миндалевидной формы, с гравировкой «ТL» на одной стороне и «10» на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красно-коричневого цвета, миндалевидной формы, с гравировкой «ТL» на одной стороне и «20» на другой стороне.

Психоаналептические средства. Прочие антидепрессанты.

Код АТХ: N06AX26.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Предполагается, что механизм действия вортиоксетина связан с его прямым модулированием серотонинергической активности и ингибированием переносчика серотонина (5-НТ). Доклинические исследования показали, что вортиоксетин является антагонистом 5-НТз, 5-НТ7 и 5-НТ1D рецепторов, частичным агонистом в отношении 5-HT1B рецепторов, агонистом в отношении 5-НТ1А рецепторов и ингибитором 5-НТ транспортера, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего, серотонинергическую, и, вероятно, также и норадренергическую, дофаминергическую, нейротрансмиссию, опосредованную гистамином, ацетилхолином, ГАМК и глутаматом. Такая мультимодальная активность лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемые в исследованиях на животных. Однако поскольку вклад индивидуальных объектов в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается неясным, экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью.

В двух исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей с целью количественного определения степени занятости переносчиков 5-НТ (с использованием лигандов 11C-MADAM или 11C-DASB) при приеме различных доз вортиоксетина получены следующие данные: среднее количество переносчиков 5-НТ в серотонинергических нейронах ядер шва в мозге, связанных с вортиоксетином, составляло 50% при приеме 5 мг/сут., 65% при приеме 10 мг/сут. и повышалось до 80% при увеличении дозы до 20 мг/cyт.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность вортиоксетина изучались в ряде клинических исследований, включавших более 6700 пациентов, из которых более 3700 принимали вортиоксетин в краткосрочных (≤12 недель) исследованиях при тяжелом депрессивном расстройстве. Двенадцать двойных слепых, плацебо- контролируемых, 6/8 недельных исследований с фиксированными дозами были проведены с целью определения краткосрочной эффективности вортиоксетина при тяжелом депрессивном расстройстве у взрослых пациентов (включая пожилых пациентов). Эффективность вортиоксетина была продемонстрирована, по крайней мере, в группе с применением одной дозы, в 9 из 12 испытаний, где было показано изменение минимально на 2 балла в сравнении с плацебо по шкалам оценки депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS) и Гамильтона (НАМ-D24). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, а также улучшением по шкале общего клинического впечатления (CGI-I). Эффективность вортиоксетина возрастала при повышении дозы.

Эффективность в отдельных испытаниях подтверждена мета-анализом (MMRM) средних изменений общего балла по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберг на 6/8 неделях в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях у взрослых. По результатам мета-анализа этих исследований отличия от плацебо были статистически значимы: -2,3 балла (р=0,007), -3,6 балла (р <0,001), -4,6 балла (р <0,001) при приеме 5,10 и 20 мг/сут. соответственно, при приеме 15 мг/сут. статистически значимые различия с плацебо не были достигнуты по данным метаанализа, но средние различия по сравнению с плацебо составили -2,6 балла. Эффективность вортиоксетина подтверждается и в сводном анализе, в котором процент пациентов, у которых был достигнут лечебный эффект, составил от 46% до 49% при применении вортиоксетина по сравнению с 34% в группе плацебо (р <0,01; анализ пациентов, у которых не был достигнут лечебный эффект).

Кроме того, вортиоксетин при приеме в дозах 5-20 мг/сут. продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (изменение баллов по всем отдельным подшкалам оценки депрессии Монтгомери-Асберг).

Эффективность вортиоксетина в дозах 10 или 20 мг/сут. была также продемонстрирована в 12-недельном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, с фиксированными дозами сравнительном испытании с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сут. у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством. Вортиоксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над агомелатином по общему баллу шкалы оценки депрессии Монтгомери-Асберг, что было и клинически значимо по числу пациентов, ответивших на терапию, достигших ремиссии и улучшения по шкале общего клинического впечатления.

Поддерживающее лечение

Сохранение эффективности антидепрессантной терапии было продемонстрировано в испытании по профилактике рецидивов. Пациенты, находившиеся в ремиссии после первоначального 12-недельного открытого периода терапии вортиоксетином, были рандомизированы в группы, принимающие вортиоксетин 5 или 10 мг/сут. или плацебо. Длительность периода двойного-слепого наблюдения ремиссии составила по меньшей мере 24 недели (от 24 до 64 недель). Вортиоксетин превосходил плацебо (р=0,004) по первичному критерию эффективности и времени, прошедшего до рецидива тяжелого депрессивного расстройства, с отношением рисков 2:0, это означает, что риск рецидива был в два раза выше в группе плацебо, чем в группе вортиоксетина.

Пожилые пациенты

В двойном слепом, плацебо-контролируемом, 8-недельном, с фиксированной дозой испытании у пожилых пациентов с депрессией (старше 65 лет, n=452, 156 из них получали вортиоксетин) вортиоксетин в дозе 5 мг/сут. превосходил плацебо при оценке общего балла по шкалам оценки депрессии Монтгомери-Асберг и Гамильтона. Различия между вортиоксетином и плацебо составили 4,7 балла по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберг на 8-й неделе терапии (анализ смешанной модели с повторными измерениями).

Пациенты с тяжелой депрессией или с депрессией и высоким уровнем тревоги Эффективность вортиоксетина также была продемонстрирована у пациентов с тяжелой депрессией (исходный общий балл по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберг ≥30) и у пациентов с депрессией с сопутствующим высоким уровнем тревоги (исходный общий балл по шкале тревоги Гамильтона ≥20) в краткосрочных испытаниях у взрослых (среднее отличие от плацебо по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберг на неделях 6 и 8 варьировалось от 2,8 до 7,3 баллов и от 3,6 до 7,3 баллов соответственно (анализ смешанной модели с повторными измерениями)). В специальном испытании у пожилых пациентов вортиоксетин также показал свою эффективность.

Сохранение антидепрессивной эффективности у данной популяции пациентов было также продемонстрировано и в долгосрочном испытании по профилактике рецидивов.

Эффекты вортиоксетина на тест замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test (DSST)), шкалу Калифорнийского университета в Сан-Диего по оценке качества основных жизненных навыков (the University of California San Diego PerformanceBased Skills Assessment (UPSA)) (объективная оценка) и опросник оценки когнитивного и физического функционирования (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire (CPFQ)) (субъективная оценка).

Эффективность вортиоксетина (5-20 мг/сут.) у пациентов с большим депрессивным расстройством было исследовано в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях, в 2 из которых участвовали взрослые пациенты и в 1 — пожилые.

Вортиоксетин показал статистически значимый эффект в сравнении с плацебо по тесту замены цифровых символов (DSST) в диапазоне от ∆=1,75 (р=0,019) до 4,26 (р <0,0001) в 2 исследованиях у взрослых и от ∆=2,79 (р=0,023) в исследовании у пожилых людей. В мета-анализе (ANCOVA, LOCF) среднего отклонения от базовой линии в DSST количества правильных символов во всех 3 исследованиях, вортиоксетин отличался от плацебо (р <0,05) со стандартизированной величиной эффекта 0,35. При поправке для отклонений в MADRS общий балл в мета-анализе тех же исследований показал, что вортиоксетин отличался от плацебо (р <0,05) со стандартизированной величиной эффекта 0,24.

В одном исследовании оценивали влияние вортиоксетина на функциональные способности с использованием шкалы Калифорнийского университета в Сан-Диего по оценке качества основных жизненных навыков (UPSA). Вортиоксетин отличался от плацебо статистически с результатами 8,0 для вортиоксетина против 5,1 для группы плацебо (р=0,0003).

В одном исследовании вортиоксетин превосходил плацебо по субъективным показателям, оцененным с использованием опросника дефицита восприятия, с результатами -14,6 для группы вортиоксетина и -10,5 для группы плацебо (р=0,002). Вортиоксетин не отличался от плацебо по субъективным показателям при оценке с помощью опросника оценки когнитивного и физического функционирования с результатами -8,1 для группы вортиоксетина против -6,9 для группы плацебо (р=0,086).

Переносимость и безопасность

Безопасность и переносимость вортиоксетина были установлены в ходе краткосрочных и долгосрочных испытаний при приеме от 5 до 20 мг/сут. Информация о побочных реакциях представлена в разделе «Побочное действие».

Вортиоксетин не повышал частоту возникновения бессонницы или сонливости в сравнении с плацебо.

Симптомы отмены после резкого прекращения применения вортиоксетина систематически оценивались в ходе клинических краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых испытаний. Не было выявлено клинически значимой разницы с плацебо в частоте возникновения или характере симптомов при отмене лечения, как после краткосрочной (6-12 недель), так и после долгосрочной (24-64 недель) терапии вортиоксетином.

Частота спонтанных сообщений о побочных реакциях со стороны половой системы была низкой и схожей с плацебо, как в ходе краткосрочных, так и в ходе долгосрочных испытаний. В испытаниях с применением Аризонской шкалы сексуальной функции (ASEX) частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией, и общий балл по Аризонской шкале сексуальной функции не отличалась от плацебо при применении вортиоксетина в дозах 5-15 мг/сут. Доза вортиоксетина 20 мг/сут. привела к увеличению частоты возникновения сексуальных дисфункций, которая оставалась сопоставимой с плацебо (среднее различие в частоте 14,2%, ДИ 95% (1,4; 27,0)).

В краткосрочных и долгосрочных клинических испытаниях вортиоксетин в сравнении с плацебо не влиял на массу тела, частоту сердечных сокращений или артериальное давление.

В клинических испытаниях не наблюдалось клинически значимых изменений оценки функции печени и почек.

Вортиоксетин не продемонстрировал какого-либо клинического значимого влияния на параметры ЭКГ, включая интервалы QT, QTc, PR и QRS, у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством. При тщательном исследовании интервала QTc у здоровых участников испытания при приеме вортиоксетина в дозах до 40 мг/сут. удлинение интервала QTc не наблюдалось.

Фармакокинетика

Всасывание

Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после перорального приема. Максимальная плазменная концентрация достигается через 7-11 ч. После многократного применения в дозах 5, 10 или 20 мг/сут. средняя максимальная плазменная концентрация составляет 9-33 нг/мл. Абсолютная биодоступность — 75%. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Средний объем распределения (Vss) составляет 2600 л, что свидетельствует об экстенсивном внесосудистом распределении лекарственного средства. Степень связывания вортиоксетина с белками плазмы крови — высокая (98-99%) и, вероятно, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме крови.

Биотрансформация

Вортиоксетин экстенсивно метаболизируется в печени, главным образом путем окисления, катализируемого CYP2D6 и в меньшей степени CYP3A4/5 и CYP2C9, и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой.

Не обнаружено ингибирующего или индуцирующего эффекта вортиоксетина на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Вортиоксетин является слабым ингибитором и субстратом Р- гликопротеина.

Основной метаболит вортиоксетина фармакологически неактивен.

Выведение

Средний период полувыведения и клиренс при пероральном приеме лекарственного средства составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно.

Приблизительно 2/3 неактивных метаболитов вортиоксетина выводятся с мочой и около 1/3 с калом. Лишь незначительное количество вортиоксетина выводится с калом. Равновесная плазменная концентрация достигается приблизительно через 2 недели.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика носит линейный характер и не зависит от времени в изучавшемся диапазоне доз (2,5-60 мг/сут.).

В соответствии с периодом полувыведения, на основании AUC0-24 после многократного приема 5-20 мг/сут. индекс накопления составляет от 5 до 6.

Особые группы пациентов

Пожилые

У пожилых здоровых участников испытания (возраст ≥65 лет; n=20), экспозиция вортиоксетина увеличивалась до 27% (Сmах и AUC) в сравнении с молодыми здоровыми участниками контрольной группы (возраст ≤45 лет) после многократного приема доз 10 мг/сут. Минимальная эффективная доза вортиоксетина 5 мг/сут. должна всегда использоваться в качестве начальной дозы у пациентов в возрасте ≥65 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»). Назначать вортиоксетин пожилым пациентам в дозе выше 10 мг/сут. следует с осторожностью (см. раздел «Меры предосторожности»).

Нарушение функции почек

После однократной дозы вортиоксетина 10 мг нарушение функции почек, оцениваемое по формуле Кокрофта-Голта (легкое, умеренное или тяжелое; n=8 в группе), приводило к небольшому увеличению экспозиции (до 30%), в сравнении со здоровыми участниками контрольной группы. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью диализ приводил лишь к незначительному снижению экспозиции (AUC и Сmax снижались на 13% и 27% соответственно; n=8) после однократной дозы вортиоксетина 10 мг. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Меры предосторожности»).

Нарушение функции печени

После приема однократной дозы вортиоксетина 10 мг пациентами с легким или умеренным нарушением функции печени (критерии А или В по Чайлд-Пью; n=8 в группе) изменений фармакокинетики вортиоксетина не наблюдалось (изменение AUC менее чем на 10%). Коррекции дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вортиоксетин не изучался у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, поэтому назначать лекарственное средство таким пациентам следует с осторожностью (см. раздел «Меры предосторожности»).

Типы генов изофермента CYP2D6

Плазменная концентрация вортиоксетина была приблизительно в два раза выше у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. В присутствии сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4/2C9 экспозиция вортиоксетина потенциально может увеличиться (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),

У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетина была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов при приеме 5 мг/сут. и 10 мг/сут. Как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции следует рассмотреть возможность коррекции дозы лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственное средство Бринтелликс показано для лечения депрессивных эпизодов у взрослых.

Режим дозирования

Начальная и рекомендуемая доза Бринтелликса составляет 10 мг вортиоксетина однократно в сутки взрослым до 65 лет.

В зависимости от индивидуального ответа пациента суточная доза может быть увеличена до максимальной 20 мг вортиоксетина однократно, либо снижена до минимальной 5 мг вортиоксетина однократно.

После устранения симптомов депрессии лечение рекомендовано продолжать в течение, по крайней мере, 6 месяцев для закрепления антидепрессивного эффекта.

Прекращение лечения

Пациенты, принимающие Бринтелликс, могут прекратить прием этого лекарственного средства без постепенного снижения дозы (см. раздел: «Фармакодинамика»).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Пациентам в возрасте 65 лет и старше в качестве начальной дозы всегда следует назначать минимальную эффективную дозу 5 мг вортиоксетина однократно в сутки. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов старше 65 лет с применением доз выше 10 мг вортиоксетина однократно в сутки, так как данные о применении лекарственного средства у таких пациентов ограничены (см. раздел «Меры предосторожности»).

Ингибиторы цитохрома Р450

В зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться снижение дозы вортиоксетина в случае добавления терапии сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, бупропион, хинидин, флуоксетин, пароксетин) к терапии Бринтелликсом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Индукторы цитохрома Р450

В зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться коррекция дозы вортиоксетина в случае добавления терапии сильными индукторами цитохрома Р450 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин) к терапии Бринтелликсом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дети

Безопасность и эффективность лекарственного средства Бринтелликс у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют (см. раздел «Меры предосторожности»).

Способ применения

Бринтелликс предназначен для перорального применения.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Наиболее частой нежелательной реакцией была тошнота. Нежелательные реакции обычно были слабо или умеренно выраженными и отмечались на протяжении первых двух недель лечения. Нежелательные реакции обычно носили временный характер и, в общем, не являлись причиной отмены лекарственного средства. Нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, наблюдались чаще у женщин.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, распределены по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (имеющиеся данные не позволяют провести оценку).

Нарушения психики

Часто: необычные сновидения.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение.

Неизвестно: серотониновый синдром.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: приливы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: диарея, запор, рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд, включая генерализованный.

Нечасто: ночная потливость.

Описание отдельных побочных реакций

Пожилые пациенты

При приеме ≥10 мг вортиоксетина один раз в сутки уровень выбывания из испытаний был выше у пациентов в возрасте ≥65 лет.

При приеме 20 мг вортиоксетина один раз в сутки случаев возникновения тошноты и запоров было больше у пациентов в возрасте ≥65 лет (42% и 15%, соответственно) по сравнению с пациентами <65 лет (27% и 4%, соответственно) (см. раздел «Меры предосторожности»).

Сексуальная дисфункция

В клинических испытаниях сексуальная дисфункция оценивалась с использованием Аризонской шкалы сексуальной функции. Дозы от 5 до 15 мг не демонстрировали отличия от плацебо. Однако доза 20 мг вортиоксетина ассоциировалась с возникающей во время лечения сексуальной дисфункцией (см. раздел «Фармакодинамика»).

Класс-специфический эффект

Эпидемиологические исследования преимущественно с участием пациентов в возрасте 50 лет и старше показали повышенный риск переломов у пациентов, принимающих лекарственные средства, относящиеся к соответствующим фармакологическим классам антидепрессантов (СИОЗС и ТЦА). Механизм, приводящий к этому риску, неизвестен, также как неизвестно, существует ли данный риск при приеме вортиоксетина.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

Одновременное применение с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) или селективными ингибиторами МАО-А (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Опыт передозировок вортиоксетина ограничен.

Прием внутрь вортиоксетина в дозах 40-75 мг приводил к усилению следующих побочных реакций: тошнота, постуральное головокружение, диарея, неприятные ощущения в животе, генерализованный зуд, сонливость и приливы.

В случае возникновения передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение и установить наблюдение за пациентом. Также рекомендуется осуществлять последующее медицинское наблюдение в специализированном медицинском учреждении.

Применение у детей

Бринтелликс не рекомендуется применять для терапии депрессий у пациентов, не достигших возраста 18 лет, поскольку безопасность и эффективность лекарственного средства в данной возрастной группе не была установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»). В клинических испытаниях у детей и подростков, получавших другие антидепрессанты, чаще наблюдалось суицидальное поведение (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебность (главным образом, агрессия, оппозиционное поведение и гнев) в сравнении с получавшими плацебо.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе вреда и совершения суицида (суицидальных действий и проявлений). Этот риск присутствует до возникновения стойкой ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых нескольких недель лечения и более, за пациентами необходимо тщательно наблюдать до появления улучшения. Согласно общему клиническому опыту риск суицида может повышаться на ранних стадиях выздоровления.

Пациенты с суицидальными действиями и проявлениями в анамнезе или те, у которых наблюдается значительная выраженность суицидального мышления до начала лечения, находятся в группе повышенного риска возникновения суицидальных мыслей и суицидальных попыток, и должны тщательно наблюдаться в период лечения. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических испытаний антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами выявил повышенный риск суицидального поведения у пациентов, принимающих антидепрессанты, в сравнении с плацебо, среди пациентов в возрасте до 25 лет.

Пациенты должны находиться под строгим наблюдением, в частности пациенты с высоким суицидальным риском, особенно в начале лечения или при изменении дозы лекарственного средства. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за ними) должны быть предупреждены о необходимости отслеживать признаки любого клинического ухудшения, возникновения суицидальных мыслей или поведения, необычных изменений в поведении, и в случае возникновения подобных симптомов срочно обращаться за медицинской помощью.

Судороги

Существует возможный риск развития судорог при применении антидепрессантов. Поэтому Бринтелликс необходимо применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или у пациентов с нестабильной эпилепсией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Лечение необходимо прекратить у любого пациента, у которого развиваются судороги или наблюдается увеличение частоты судорожных припадков.

Серотониновый синдром (СС) или злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Серотониновый синдром (СС) или злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) являются потенциально угрожающими жизни состояниями и могут возникать на фоне применения лекарственного средства Бринтелликс. Риск возникновения СС или ЗНС повышается при совместном применении с серотонинергическими препаратами (в том числе триптанами), препаратами, нарушающими катаболизм серотонина (включая ИМАО), антипсихотиками либо другими антагонистами дофамина. Пациентов необходимо наблюдать на предмет возникновения симптомов СС и ЗНС (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Симптомы серотонинового синдрома включают в себя изменения психического состояния (например, ажитация, галлюцинации, кома), расстройства вегетативной нервной системы (например, тахикардия, лабильность артериального давления, гипертермия), нервно-мышечные расстройства (например, гиперрефлексия, нарушение координации) и/или симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, рвота, диарея). В случае возникновения таких симптомов следует немедленно прекратить терапию Бринтелликсо и начать симптоматическое лечение.

Мания/гипомания

Бринтелликс следует применять с осторожностью у пациентов с манией/гипоманией в анамнезе. Лекарственное средство следует отменить у любого пациента, у которого развивается маниакальная фаза.

Кровотечение

На фоне применения антидепрессантов с серотонинергическим действием (СИОЗС, СИОЗСН) описаны редкие случаи нарушения гемостаза, такие как экхимозы, пурпура, желудочно-кишечные и гинекологические кровотечения. Лекарственное средство рекомендуется применять с осторожностью у пациентов, принимающих антикоагулянты и/или препараты, влияющие на функцию тромбоцитов (например, атипичные антипсихотики, фенотиазины, большинство трициклических антидепрессантов, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и ацетилсалициловая кислота) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») и у пациентов, предрасположенных к кровотечениям.

Гипонатриемия

На фоне применения антидепрессантов с серотонинергическим действием (СИОЗС и СИОЗСН) сообщалось о редких случаях гипонатриемии, вероятно, вследствие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. Пациентам с факторами риска, т.е. пожилым пациентам, пациентам с циррозом печени или пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, вызывающие гипонатриемию, следует соблюдать осторожность.

Следует рассмотреть прекращение приема Бринтелликса у пациентов с симптоматической гипонатриемией и принять соответствующие меры.

Пожилые пациенты

Данные применения Бринтелликса у пожилых пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами ограничены. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при терапии пациентов в возрасте 65 лет и старше с использованием доз выше 10 мг вортиоксетина один раз в сутки (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Данные применения лекарственного средства у пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограничены, поэтому при назначении таким пациентам следует соблюдать осторожность (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Вортиоксетин не изучался у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, поэтому при назначении таким пациентам следует соблюдать осторожность (см. раздел «Фармакокинетика»).

Беременность и лактация

Беременность

Данные о применении вортиоксетина беременными женщинами ограничены. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

У новорожденных, матери которых получают серотонинергические препараты на поздних сроках беременности, могут наблюдаться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с приемом пищи, рвота, гипогликемия, гипертония, гипотония, гиперрефлексия, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, раздражительность, летаргия, постоянный плач, сонливость и нарушение сна. Данные симптомы могут быть связаны как с синдромом отмены, так и с избыточной серотонинергической активностью. В большинстве случаев подобные симптомы начинаются немедленно, либо вскоре (<24 часов) после рождения.

Эпидемиологические данные позволяют предположить, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может повысить риск возникновения персистирующей легочной гипертензии у новорожденных. Хотя на сегодняшний день возможность взаимосвязи данного состояния с применением вортиоксетина не изучалась, принимая во внимание механизм его действия (повышение концентрации серотонина) возможный риск не может быть исключен. Бринтелликс не должен применяться во время беременности, если того не требует клиническое состояние женщины.

Период грудного вскармливания

Доступные данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют о том, что вортиоксетин и его метаболиты проникают в грудное молоко. Вероятно, вортиоксетин также выделяется с грудным молоком у человека.

Риск для ребенка при грудном вскармливании не может быть исключен. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/перерыве в применении Бринтелликса должно приниматься с учетом оценки относительной пользы грудного вскармливания для ребенка и необходимости терапии для матери.

Фертильность

Исследования фертильности на самцах и самках крыс показали, что вортиоксетин не оказывает влияния на фертильность, качество спермы или способность к спариванию.

Случаи применения у человека лекарственных средств, относящихся к соответствующему фармакологическому классу антидепрессантов (СИОЗС) показали наличие воздействия на качество спермы, которое носит обратимый характер. Влияние на фертильность человека на настоящий момент не наблюдалось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Бринтелликс не оказывает или оказывает очень незначительное влияние на способность управлять автомобилем или механизмами. Тем не менее, пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или опасными механизмами, особенно в начале лечения вортиоксетином или при изменении дозы.

Вортиоксетин подвергается экстенсивному метаболизму в печени главным образом за счет окисления, катализируемого изоферментом CYP2D6, и в меньшей степени — CYP3A4/5 и CYP2C9 (см. раздел «Фармакокинетика»).

Возможное влияние других лекарственных средств на вортиоксетин

Необратимые неселективные ингибиторы МАО

В связи с риском развития серотонинового синдрома вортиоксетин противопоказано применять в комбинации с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Вортиоксетин может быть назначен не ранее, чем через 14 дней после отмены необратимых неселективных ингибиторов МАО. Вортиоксетин необходимо отменить не менее чем за 14 дней до начала применения необратимых неселективных ингибиторов МАО (см. раздел «Противопоказания»).

Обратимый селективный ингибитор МАО-А (моклобемид)

Одновременное применение вортиоксетина с обратимыми селективными ингибиторами МАО-А, например, моклобемидом, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В случае доказанной необходимости одновременного применения добавляемое лекарственное средство должно применяться в минимальных дозах при тщательном клиническом контроле симптомов развития серотонинового синдрома (см. раздел «Меры предосторожности»).

Обратимый неселективный ингибитор МАО (линезолид)

Комбинация вортиоксетина со слабым обратимым и неселективным ингибитором МАО, например, антибиотиком линезолидом, противопоказана (см. раздел «Противопоказания»). В случае доказанной необходимости одновременного применения добавляемое лекарственное средство должно применяться в минимальных дозах при тщательном клиническом контроле симптомов развития серотонинового синдрома (см. раздел «Меры предосторожности»).

Необратимые селективные ингибиторы МАО-В (селегилин, разагилин)

Хотя риск возникновения серотонинового синдрома при одновременном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО-В ниже, чем при одновременном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО-А, комбинированное применение вортиоксетина с необратимыми ингибиторами МАО-В такими, как селегилин или разагилин, должно осуществляться с осторожностью. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль симптомов развития серотонинового синдрома (см. раздел «Меры предосторожности»).

Серотонинергические препараты

Одновременное применение лекарственных средств с серотонинергическим эффектом (например, трамадол, суматриптан и другие триптаны) может привести к развитию серотонинового синдрома (см. раздел «Меры предосторожности»).

Зверобой продырявленный

Одновременное применение антидепрессантов с серотонинергическим эффектом с растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) может привести к увеличению частоты возникновения побочных реакций, включая серотониновый синдром (см. раздел «Меры предосторожности»).

Препараты, снижающие порог судорожной готовности

Антидепрессанты с серотонинергическим эффектом могут снижать порог судорожной готовности. Одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими порог судорожной готовности (например, антидепрессантами (ТЦА, СИОЗС, СИОЗСН), нейролептиками (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), мефлохином, бупропионом, трамадолом) должно назначаться с осторожностью (см. раздел «Меры предосторожности»).

ЭСТ (электросудорожная терапия)

В настоящее время клинический опыт одновременного применения вортиоксетина и ЭСТ отсутствует, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность.

Ингибиторы цитохрома CYP2D6

Экспозиция вортиоксетина возросла в 2,3 раза при определении по показателю площадь под кривой (AUC) при применении в дозе 10 мг/сут. одновременно с бупропионом (сильным ингибитором CYP2D6) в дозе 150 мг два раза в сутки в течение 14 дней у здоровых участников испытания. Побочные реакции чаще наблюдались при добавлении бупропиона к текущей терапии вортиоксетином, чем при добавлении вортиоксетина к текущей терапии бупропионом. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при добавлении к текущей терапии вортиоксетином сильного ингибитора CYP2D6 (например, бупропиона, хинидина, флуоксетина, пароксетина) следует рассмотреть возможность снижения дозы вортиоксетина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы цитохрома CYP3A4 и CYP2C9

Добавление вортиоксетина через 6 дней после начала приема кетоконазола в дозе 400 мг/сут. (ингибитор CYP3A4/5 и Р-гликопротеина) или через 6 дней после начала приема флуконазола в дозе 200 мг/сут. (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5) у здоровых участников испытания, экспозиция (AUC) вортиоксетина возросла в 1,3 и 1,5 раза соответственно. Коррекция дозы не требуется.

Взаимодействие у медленных метаболизаторов CYP2D6

Применение вортиоксетина одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, кониваптан и многими ингибиторами протеазы ВИЧ) и изофермента CYP2C9 (такими как флуконазол и амиодарон) у медленных метаболизаторов CYP2D6 (см. раздел «Фармакокинетика») специально не исследовалось, однако, в данном случае можно ожидать, что у таких пациентов это приведет к более выраженной экспозиции вортиоксетина по сравнению с описанным выше умеренным действием.

Введение однократной дозы омепразола 40 мг (ингибитор CYP2C19) на фоне многократных доз вортиоксетина не изменяло фармакокинетику последнего у здоровых участников испытания.

Индукторы цитохрома Р450

При введении однократной дозы вортиоксетина 20 мг через 10 дней после начала применения рифампицина в дозе 600 мг/сут. (сильный индуктор изоферментов CYP) у здоровых участников испытания, AUC вортиоксетина снизилась на 72%. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при добавлении к терапии вортиоксетином сильного индуктора изоферментов цитохрома Р450 (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина) следует рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Алкоголь

При одновременном введении однократных доз вортиоксетина (20 мг и 40 мг) и этанола (0,6 г/кг) здоровым участникам испытания не наблюдалось влияния на фармакокинетику вортиоксетина или этанола и значимого нарушения когнитивных функций в сравнении с плацебо. Однако во время терапии антидепрессантами прием алкоголя не рекомендуется.

Ацетилсалициловая кислота

Многократный прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг/сут. не изменял фармакокинетику многократных доз вортиоксетина у здоровых участников испытания.

Возможное влияние вортиоксетина на другие лекарственные средства

Антикоагулянты и антиагреганты

Не наблюдалось значимого влияния вортиоксетина в сравнении с плацебо на МНО, протромбин или соотношение R-/S-варфарина в плазме крови при одновременном применении многократных доз вортиоксетина с фиксированной дозой варфарина у здоровых участников испытания. Также не наблюдалось значимого ингибирующего влияния вортиоксетина на агрегацию тромбоцитов и фармакокинетику ацетилсалициловой и салициловой кислоты в сравнении с плацебо при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг/сут. на фоне многократных доз вортиоксетина у здоровых участников испытания. Тем не менее, как и в случае других серотонинергических препаратов следует соблюдать осторожность при одновременном применении вортиоксетина и пероральных антикоагулянтов/антиагрегантов в связи с потенциальным риском развития кровотечений, вызванных фармакодинамическим взаимодействием (см. раздел «Меры предосторожности»).

Субстраты цитохрома Р450

В исследованиях in vitro не было выявлено способности вортиоксетина ингибировать или индуцировать изоферменты системы цитохрома Р450 (см. раздел «Фармакокинетика»).

После приема многократных доз вортиоксетина не было обнаружено ингибирующего действия на активность изоферментов системы цитохрома Р450 CYP2C19 (омепразол, диазепам), CYP3A4/5 (этинилэстрадиол, мидазолам), CYP2B6 (бупропион), CYP2C9 (толбутамид, S-варфарин), CYP1A2 (кофеин) или CYP2D6 (декстрометорфан) у здоровых участников испытания.

Фармакодинамические взаимодействия не наблюдались. Не было обнаружено значимого нарушения когнитивных функций в сравнении с плацебо при введении вортиоксетина в комбинации с однократной дозой диазепама 10 мг. Не было обнаружено значимого влияния вортиоксетина в сравнении с плацебо на уровень половых гормонов после его введения совместно с комбинированным оральным контрацептивом (этинилэстрадиол 30 мкг + левоноргестрел 150 мкг).

Литий, триптофан

У здоровых участников испытания не было выявлено каких-либо клинически значимых изменений при равновесной экспозиции лития после одновременного применения лития и многократных доз вортиоксетина. Тем не менее, в связи с тем, что были описаны случаи усиления эффекта серотонинергических антидепрессантов при одновременном их применении с препаратами лития или триптофана, одновременное применение вортиоксетина с этими препаратами должно осуществляться с осторожностью.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг и 20 мг.

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой. 1 или 2 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в местах, недоступных для детей.

4 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Название и адрес производителя

X. Лундбек А/О

Оттилиавай 9

DK-2500 Вальбю

Дания

Агентство в РБ

г. Минск, ул. В. Хоружей, 22-1402.

Тел.: (+375 17) 283 16 33, факс: (+375 17) 283 16 40.

Механизм действия

Механизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его прямой модулирующей серотонинергической активностью и ингибированием белка-переносчика серотонина. Доклинические исследования показывают, что вортиоксетин выступает в роли антагониста 5-НТ3-, 5-НТ7— и 5-НТ1D-рецепторов, частичного агониста 5-НТ1B-рецепторов и полного агониста 5-НТ1A-рецепторов, а также ингибирует 5-НТ-транспортер, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего серотонинергическую, но, вероятно, также и норадренергическую, дофаминергическую, нейротрансмиссию, опосредованную гистамином, ацетилхолином, ГАМК и глутаматом. Такая мультимодальная фармакологическая активность, по-видимому, лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемое в исследованиях на животных.

Однако поскольку индивидуальный вклад каждой фармакологической мишени в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается неясным, экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью.

В двух исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии у людей с целью количественного определения степени занятости переносчиков 5-НТ (с использованием лигандов 11C-MADAM или 11C-DASB), при различном уровне дозирования вортиоксетина, получены следующие данные: среднее количество переносчиков 5-НТ, связанных с вортиоксетином, составляло примерно 50% при дозе 5 мг/сут, 65% при дозе 10 мг/сут и повышалось до 80% при увеличении дозы до 20 мг/сут.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность вортиоксетина изучались в ряде клинических исследований, включавших более 6700 пациентов, из которых более 3700 пациентов участвовали в краткосрочных (<12 нед) исследованиях при большом депрессивном расстройстве (БДР). Двенадцать двойных слепых плацебо-контролируемых 6/8-недельных, в фиксированных дозах, исследований были проведены с целью определения краткосрочной эффективности вортиоксетина при БДР у взрослых пациентов (включая пожилых).

Эффективность вортиоксетина была продемонстрирована по крайней мере в группе с применением одной дозы в 9 из 12 исследований, где было показано изменение как минимум на 2 балла от плацебо по шкалам для оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) и Гамильтона (HAM-D24). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, а также улучшением по шкале общего клинического впечатления (CGI-I). Эффективность вортиоксетина возрастала при повышении дозы. Эффективность отдельных исследований подтверждена мета-анализом (MMRM) средних изменений общего балла по шкале MADRS на 6/8 нед в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых. По результатам мета-анализа этих исследований, отличия от плацебо были статистически значимыми: −2,3 балла (р=0,007); −3,6 балла (р<0,001); −4,6 балла (р<0,001) на дозах 5, 10 и 20 мг/сут соответственно, на дозе 15 мг/сут статистически значимые различия с плацебо не были достигнуты по данным мета-анализа, но средние различия по сравнению с плацебо составили −2,6 балла. Эффективность вортиоксетина подтверждается и в сводном анализе, в котором процент респондеров составил от 46 до 49% при применении вортиоксетина по сравнению с 34% при применении плацебо (р<0,01; анализ NRI).

Кроме того, вортиоксетин в диапазоне доз 5–20 мг/сут продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (оцененную по изменению баллов по всем отдельным подшкалам MADRS). Эффективность вортиоксетина в дозах 10 или 20 мг/сут была также показана в 12-недельном двойном слепом, с изменяемыми дозами сравнительном исследовании с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сут у пациентов с БДР. Вортиоксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над агомелатином по общему баллу шкалы MADRS, что было и клинически значимо по числу пациентов, ответивших на терапию, достигших ремиссии и улучшения по шкале CG1-I.

Поддерживающая терапия. Стойкость антидепрессивного эффекта при поддерживающей терапии показана в исследовании по профилактике рецидивов. Пациенты, находившиеся в ремиссии после начальной терапии вортиоксетином в ходе 12-недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы — вортиоксетина 5 или 10 мг/сут или плацебо — и наблюдались на предмет возникновения рецидивов в течение периода двойного слепого наблюдения, который составил по меньшей мере 24 нед (от 24 до 64 нед). Вортиоксетин превосходил плацебо (р=0,004) по основному критерию оценки — времени, прошедшему до рецидива БДР, с отношением рисков 2; это означает, что риск рецидива был в 2 раза выше в группе плацебо, чем в группе вортиоксетина.

Пожилые пациенты. В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном, в фиксированной дозе, исследовании у пожилых пациентов с депрессией (≥65 лет, n=452, 156 из них получали лечение вортиоксетином) вортиоксетин в дозе 5 мг/сут превосходил плацебо при оценке общего балла по шкалам MADRS и HAM-D24. Различие между вортиоксетином и плацебо составило 4,7 балла по шкале MADRS на 8-й нед терапии (анализ MMRM).

Пациенты с тяжелой депрессией или депрессией и высоким уровнем тревоги. Эффективность вортиоксетина также была продемонстрирована у пациентов с тяжелой депрессией (исходный общий балл по шкале MADRS ≥30) и у пациентов с депрессией с сопутствующим высоким уровнем тревоги (исходный общий балл по шкале НАМ-А ≥20) в краткосрочных исследованиях взрослых пациентов (среднее отличие от плацебо по шкале MADRS на неделях 6-й и 8-й варьировало от 2,8 до 7,3 балла и от 3,6 до 7,3 балла соответственно (анализ MMRM)). В отдельно проведенном исследовании у пожилых вортиоксетин показал свою эффективность и у этой группы пациентов.

Стойкость антидепрессивного эффекта у данной категории пациентов была также показана в долгосрочном исследовании по профилактике рецидивов.

Влияние вортиоксетина на тест замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test, DSST), оценку качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA) (объективные показатели), а также количество баллов в опроснике для оценки субъективного дефицита (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) и количество баллов в опроснике для оценки когнитивного и физического функционирования (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (субъективные показатели). Эффективность вортиоксетина (в дозе 5–20 мг/сут) у пациентов с БДР была изучена в двух краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых и в одном — у пожилых пациентов.

Вортиоксетин оказывал статистически значимое влияние на DSST по сравнению с плацебо, при Δ = от 1,75 (р = 0,019) до 4,26 (р <0,0001) в двух исследованиях у взрослых и Δ = 2,79 (р = 0,023) в исследовании у пожилых пациентов. В мета-анализе (ANCOVA, LOCF) среднего изменения от количества правильных символов в DSST по сравнению с исходным значением во всех трех исследованиях вортиоксетин отличался от плацебо (р <0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,35. При поправке на изменение в MADRS общее количество баллов в мета-анализе тех же исследований показало, что вортиоксетин отличался от плацебо (р <0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,24. В одном исследовании оценивалось влияние вортиоксетина на функциональные способности с помощью UPSA. Вортиоксетин статистически значимо отличался от плацебо с результатами 8 баллов для вортиоксетина против 5,1 балла для плацебо (р=0,0003).

В одном исследовании вортиоксетин превосходил плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью PDQ, с результатами −14,6 для вортиоксетина и −10,5 для плацебо (р=0,002). Вортиоксетин не отличался от плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью CPFQ, с результатами −8,1 для вортиоксетина против −6,9 для плацебо (р=0,086).

Переносимость и безопасность. Безопасность и переносимость вортиоксетина были установлены в ходе краткосрочных и долгосрочных исследований в диапазоне доз от 5 до 20 мг/сут.

Информация о нежелательных побочных реакциях представлена в разделе «Побочные действия».

Вортиоксетин не повышал частоту возникновения бессонницы или сонливости в сравнении с плацебо.

В ходе краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований последовательно оценивались возможные симптомы отмены после резкого прекращения лечения вортиоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы с плацебо в частоте возникновения или качестве симптомов отмены как после краткосрочной (6–12 нед), так и после долгосрочной (24–64 нед) терапии вортиоксетином.

Частота спонтанных жалоб на сексуальные нежелательные побочные реакции была низкой и схожей с плацебо, как в ходе краткосрочных, так и в ходе долгосрочных исследований вортиоксетина. В исследованиях с применением Аризонской шкалы сексуальной функции (ASEX) частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией (TESD), и общий балл по шкале ASEX клинически значимо не отличались от плацебо при применении вортиоксетина в дозах 5–15 мг/сут. При применении вортиоксетина в дозе 20 мг/сут наблюдалось увеличение частоты возникновения сексуальных дисфункций по сравнению с плацебо (различие в частоте 14,2%, ДИ 95% (1,4; 27)).

В ходе краткосрочных и долгосрочных исследований вортиоксетин в сравнении с плацебо не влиял на массу тела, ЧСС или АД.

Вортиоксетин не оказывал клинически значимое влияние на параметры функционирования печени и почек в клинических исследованиях. У пациентов с БДР вортиоксетин не оказывал клинически значимое влияние на параметры ЭКГ, включая интервалы QT, QTc, PR и QRS. При тщательном исследовании интервала QTc у здоровых субъектов вортиоксетин в дозах до 40 мг/сут не влиял на его продолжительность.

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Электронные кухонные весы тефаль инструкция по применению
  • Руководство по продукции 2015
  • Мануалы на bmw k1200rs
  • Цианокобаламин инструкция по применению цена отзывы аналоги кому прописывают
  • Ксимелин капли в нос инструкция по применению взрослым цена