Бевацизумаб инструкция по применению цена отзывы аналоги

Содержание

Русское название

Бевацизумаб

Английское название

Bevacizumab

Латинское название

Bevacizumabum (род. Bevacizumabi)

Брутто формула

C₆₆₃₈H₁₀₁₆₀N₁₇₂₀O₂₁₀₈S₄₄

Фармакологическая группа вещества Бевацизумаб

Нозологическая классификация

Код CAS

216974-75-3

Фармакологическое действие

Характеристика

Фармакология

Применение вещества Бевацизумаб

Метастатический колоректальный рак: в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Противопоказания

Гиперчувствительность, метастазы в ЦНС, почечная и/или печеночная недостаточность, детский возраст (безопасность и эффективность у детей и подростков, а также у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не изучалась).

Ограничения к применению

Артериальная гипертензия, артериальная тромбоэмболия в анамнезе, возраст старше 65 лет; при заживлении ран, кровотечениях, перфорации ЖКТ.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Бевацизумаб

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Торговые названия с действующим веществом Бевацизумаб

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
АВЕГРА® БИОКАД	от 7900.00 до 29871.00
Авастин®	от 9205.00 до 36500.00

Авегра БИОКАД — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003336

Торговое наименование препарата

Авегра® БИОКАД

Международное непатентованное наименование

Бевацизумаб

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл раствора содержит:

Действующие вещества: бевацизумаб 25 мг.

Вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат 60 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат 5,8 мг, натрия гидрофосфат 1,2 мг, полисорбат 20 0,4 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание

Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антитела моноклональные

Код АТХ

L01X

Фармакодинамика:

Препарат Авегра® БИОКАД (бевацизумаб) гиперхимерное моноклональное антитело,

— гуманизированное рекомбинантное которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) и нейтрализует его. Бевацизумаб ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами 1 и 2 типа (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.

Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149000 дальтон.

Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования за­болевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях челове­ка, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предста­тельной железы.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенный и мутагенный потенциал бевацизумаба не изучался.

При введении животным бевацизумаба наблюдалось эмбриотоксическое и тератогенное действие.

У активно растущих животных с открытыми зонами роста применение бевацизумаба ассоциировалось с дисплазией хрящевой пластины.

Фармакокинетика:

Изучалась фармакокинетика бевацизумаба после внутривенного введения (в/в) в различных дозах (0,1-10 мг/кг каждую неделю; 3-20 мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5 мг/кг каждые 2 недели или 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с различными солидными опухолями.

Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью. Распределение бевацизумаба характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения в центральной камере (V_c) и длительным периодом полувыведения, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2-3 недели.

Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента.

По данным популяционного фармакокинетического мета-анализа значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от расы при включении в анализ массы тела или в зависимости от возраста не отмечалось (корреляция между клиренсом креатинина и возрастом пациента отсутствует [медиана возраста — 59 лет, а 5-й и 95-й процентили — 37 и 76 лет]).

Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы.

Распределение

V_c составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения иммуноглобулинов класса G (IgG) и других моноклональных антител. Объем распределения в периферической камере (V_p) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин V_c на 20% больше, чем у женщин.

Метаболизм

После однократного в/в введения ¹²⁵I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндоген­ного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgG с неонатальными рецепторами к кристаллизирующему фрагменту IgG (FcRn-рецепторами) защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.

Выведение

Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1,5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер.

Клиренс бевацизумаба составляет 0,188 л/сутки у женщин и 0,220 л/сутки у мужчин.

После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели период полувыведения для женщин составляет 18 дней, а для мужчин — 20 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.

Дети и подростки

Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков.

Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями.

Пациенты с почечной недостаточностью

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, т.к. почки не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Показания:

Метастатический колоректальный рак:

— в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы:

— в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого:

— в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины;

— в качестве первой линии терапии при распространённом неоперабельном, метастатическом или рецидивирующем неплоскоклеточном немелкоклеточном раке лёгкого с активирующими мутациями в гене EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) в комбинации с эрлотинибом.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак:

— в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)):

— в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой;

— в монотерапии или в комбинации с иринотеканом при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины:

— в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (ШВ, ШС и IV стадии по классификации Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO)) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины;

— в комбинации с карбоплатином и гемцитабином при рецидивирующем, чувствительном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF;

— в комбинации с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, получивших ранее не более двух режимов химиотерапии.

Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки:

— в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препа­рата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомби­нантным человеческим или приближенным к человеческим антителам.

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст до 18 лет, почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью:

При артериальной тромбоэмболии в анамнезе; сахарном диабете; возрасте старше 65 лет; врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии; при приеме антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом; кли­нически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ишемическая болезнь сердца или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии; венозной тромбоэмболии; заживлении ран; кровотечении/кровохарканьи; желудочно-кишечной перфорации в анамнезе; синдроме задней обратимой энцефалопатии; нейтропении; протеинурии.

Беременность и лактация:

Применение препарата противопоказано при беременности.

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Авегра® БИОКАД и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения препаратом Авегра® БИОКАД и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Авегра® БИОКАД.

Способ применения и дозы:

Препарат Авегра® БИОКАД вводят только внутривенно капельно; вводить препарат внутривенно струйно нельзя!

Препарат Авегра® БИОКАД не предназначен для интравитреального введения.

Препарат Авегра® БИОКАД фармацевтически несовместим с растворами декстрозы. Необходимое количество препарата Авегра® БИОКАД разводят до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1,4-16,5 мг/мл. Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Не рекомендуется снижать дозу препарата Авегра® БИОКАД из-за нежелательных явлений. В случае необходимости, лечение препаратом Авегра® БИОКАД следует полностью или временно прекратить.

Стандартный режим дозирования

Метастатический колоректальный рак:

В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7,5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

Рекомендуется проводить терапию препаратом Авегра® БИОКАД до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.

В качестве второй линии терапии: пациенты, ранее получавшие терапию препаратом Авегра® БИОКАД, после первого прогрессирования заболевания могут продолжить лечение препаратом Авегра® БИОКАД при условии изменения режима химиотерапии:

— при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включавшей препарат Авегра® БИОКАД: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7,5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно;

— при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, не включавшей препарат Авегра® БИОКАД: 10 мг/кг один раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы (РМЖ):

10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого:

— Первая линия терапии немелкоклеточного рака лёгкого в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины

Препарат Авегра® БИОКАД назначается дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авегра® БИОКАД продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

Рекомендуемые дозы:

— 7,5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиоте­рапии на основе цисплатина;

— 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиоте­рапии на основе карбоплатина.

— Первая линия терапии немелкоклеточного рака лёгкого с активирующими мутациями в гене EGFRв комбинации с эрлотинибом

15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к терапии эрлотинибом.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

Информацию о выборе пациентов и дозах см. в полной инструкции по медицинскому применению на эрлотиниб.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак:

10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ):

При впервые диагностированном заболевании: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом, в течение 6 недель. После 4-недельного перерыва введение препарата Авегра® БИОКАД возобновляют в дозе 10 мг/кг один раз в 2 недели в комбинации с темозоломидом. Темозоломид назначают 4-хнедельными циклами, продолжительность терапии темозоломидом — до 6 циклов.

Далее введение препарата Авегра® БИОКАД продолжается в виде монотерапии в дозе 15 мг/кг один раз в 3 недели.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

При рецидивирующем заболевании: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины:

В качестве первой линии терапии: 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авегра® БИОКАД продолжается в виде монотерапии. Общая продолжительность терапии препаратом Авегра® БИОКАД — 15 месяцев.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

При рецидивирующем заболевании:

— чувствительном к препаратам платины: 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с карбоплатином и гемцитабином (6-10 циклов), далее введение препарата Авегра® БИОКАД продолжается в виде монотерапии.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

— резистентном к препаратам платины:

10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (при «еженедельном» режиме введения топотекана — то есть в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 недели) или пегилированным липосомальным доксорубицином или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с топотеканом, применяемым ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки

15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с химиотерапевтическими режимами: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

Применение у особых групп пациентов

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Авегра® БИОКАД у детей и подростков не установлена. Препарат Бевацизумаб противопоказан детям до 18 лет. В публикациях описаны наблюдавшиеся у получавших бевацизумаб пациентов в возрасте до 18 лет случаи остеонекроза различной локализации кроме остеонекроза челюсти.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета.

Препарат Авегра® БИОКАД не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 часов при температуре от +2°С до +8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняются в течение 48 часов при температуре от +2°С до +30°С в 0,9% растворе натрия хлорида. Неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе, уничтожают, так как он не содержит консервантов.

Побочные эффекты:

Наиболее серьезные побочные действия: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия.

У пациентов, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Повышение артериального давления и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер.

Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами по всем показаниям.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1% — <10%), нечасто (≥0,1% — <1%), редко (≥0,01% — <0,1%) и очень редко (<0,01 %), частота неизвестна.

Нежелательные реакции отнесены к определенной категории в соответствии с наибольшей частотой возникновения. В рамках одной категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Некоторые из перечисленных нежелательных реакций часто наблюдаются при химиотерапии, однако бевацизумаб в комбинации с химиотерапевтическими препаратами может усиливать проявления этих реакций. Примеры включают ладонно-подошвенный синдром при терапии капецитабином или пегилированным липосомальным доксорубицином, периферическую сенсорную нейропатию при терапии паклитакселом или оксалиплатином, поражение ногтей или алопецию при терапии паклитакселом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; часто — анемия, лимфоцитопения.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто — инсульт, синкопе, сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто — нарушение зрения, повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны сердца: часто — хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — повышение артериального давления, венозная эмболия; часто — артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, кровотечение, в том числе легочное, внутричерепное, со стороны слизистой оболочки и кожи, ЖКТ и из опухоли.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, носовое кровотечение, ринит; часто — легочное кровотечение, кровохарканье, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), гипоксия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — анорексия, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, стоматит, ректальное кровотечение; часто — перфорация желудочно-кишечного тракта, непроходимость кишечника, в том числе обтурационная, свищи между влагалищем и прямой кишкой (наиболее часто встречающийся вариант свищей между влагалищем и ЖКТ), гастроинтестинальные расстройства, боль в прямой кишке.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — перфорация желчного пузыря.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — осложнения заживления ран, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи; часто — ладонно-подошвенный синдром, воспаление подкожно-жировой клетчатки.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия; часто — свищи, мышечная слабость, миалгия, боль в спине.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия; часто — инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто — недостаточность функции яичников (аменорея продолжительностью 3 мес. и более (концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 30 мМЕ/мл при отрицательном тесте на беременность с определением бета хорионического гонадотропина человека β-ХГЧ) в сыворотке), часто — боль в малом тазу.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — боли, в том числе в месте введения препарата, астения, повышенная усталость, пирексия, воспаление слизистых оболочек различной локализации, снижение массы тела, паронихия; часто — летаргия, заторможенность, сепсис, абсцесс, целлюлит, присоединение вторичных инфекций, дегидратация.

Лабораторные и инструментальные данные:гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).

Пострегистрационный опыт применения бевацизумаба

Нарушения со стороны нервной системы: редко — синдром задней обратимой энцефалопатии; очень редко — гипертензивная энцефалопатия.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна — тромботическая микроангиопатия почек, клинически проявляющаяся протеинурией.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — дисфония; частота неизвестна — перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна — гастроинтестинальная язва.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — перфорация желчного пузыря.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — остеонекроз челюсти (в основном у пациентов, получавших сопутствующую терапию бисфосфонатами или получавших терапию бисфосфонатами ранее), остеонекроз другой локализации (не нижнечелюстной).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко — некротизирующий фасциит, как правило, на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистулы; частота неизвестна — реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции, со следующими возможными одновременными проявлениями: одышка/затруднение дыхания, «приливы»/покраснение/сыпь, снижение или повышение артериального давления, снижение насыщения кислородом, боль в груди, озноб и тошнота/рвота.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: случаи аномалий развития плода наблюдались у женщин, получавших бевацизумаб в монотерапии или в комбинации с известными эмбриотоксичными химиотерапевтическими препаратами.

Передозировка:

При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 недели внутривенно у нескольких пациентов отмечена головная боль (мигрень) тяжелой степени тяжести. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных дозозависимых побочных явлений. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Взаимодействие:

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику бевацизумаба:

Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику бевацизумаба при совместном с химиотерапией применении. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса бевацизумаба у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов:

Не было зарегистрировано клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику сопутствующих препаратов: интерферона альфа-2а, эрлотиниб (и его активный метаболит OSI-240); или химиотерапевтических препаратов: иринотекан (и его активный метаболит SN38), капецитабин, оксалиплатин, (определялось по свободному и общему уровню платины) и цисплатин.

Достоверных данных о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина нет.

Фармакодинамическое взаимодействие:

Комбинация бевацизумаба и сунитиниба:

При применении бевацизумаба (10 мг/кг один раз в 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышение концентрации креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

Комбинация с химиотерапией на основе препаратов платины или таксанов Повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с или без тяжелой нейтропении (включая случаи с летальным исходом) наблюдались в основном у пациентов, получавших химиотерапию на основе таксанов или препаратов платины для лечения немелкоклеточного рака легкого и метастатического рака молочной железы.

Лучевая терапия:

При применении бевацизумаба в комбинации с лучевой терапией и химиотерапией (темозоломидом) у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой новых нежелательных явлений, ассоциированных с бевацизумабом, не зарегистрировано.

Безопасность и эффективность бевацизумаба в комбинации с лучевой терапией при других показаниях не установлена.

Моноклональные антитела, специфичные к рецепторам эпителиального фактора роста (EGFR) человека, в комбинации с химиотерапевтическими режимами, содержащими бевацизумаб

Специальные исследования лекарственного взаимодействия не проводились. Не следует применять моноклональные антитела к рецепторам эпителиального фактора роста (EGFR) для лечения метастатического колоректального рака в комбинации с химиотерапевтическими режимами, содержащими бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований III фазы (РАССЕ и CAIRO-23) у пациентов с метастатическим колоректальным раком предполагают, что применение моноклональных антител к EGFR (панитумумаб и цетуксимаб) в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением показателей выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости и увеличением токсичности при сравнении с применением только бевацизумаба и химиотерапии.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат Авегра® БИОКАД фармацевтически не совместим с растворами декстрозы.

Особые указания:

Лечение препаратом Авегра® БИОКАД можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и желчного пузыря

У пациентов, получающих бевацизумаб, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и желчного пузыря. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ, в том числе и фатальные (у 0,2%-1% всех пациентов, получавших бевацизумаб).

При применении бевацизумаба у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфорации ЖКТ (всех степеней тяжести) наблюдались у 3,2% пациентов, все эти пациенты ранее получали лучевую терапию. Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшинное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшинного воспаления и перфораций ЖКТ и терапией бевацизумабом не установлена. При развитии перфорации ЖКТ лечение препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

Свищи ЖКТ

У пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника свищи ЖКТ (всех степеней тяжести) возникали у 2% пациентов, реже при других локализациях опухоли. Пациенты, получавшие терапию бевацизумабом для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, могут иметь повышенный риск образования свищей между влагалищем и любым отделом ЖКТ (желудочно-кишечно-влагалищные свищи).

При изучении применения бевацизумаба у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота образования желудочно-кишечно-влагалищных свищей составила 8,3%, во всех случаях ранее проводилась лучевая терапия органов малого таза. У пациентов, имеющих желудочно-кишечно-влагалищный свищ, может также иметь место кишечная непроходимость и может потребоваться необходимость хирургического вмешательства, в том числе наложение стомы.

Свищи других локализаций (кроме отделов ЖКТ)

Пациенты могут иметь повышенный риск развития свищей во время терапии препаратом Авегра® БИОКАД. При терапии бевацизумабом зарегистрированы серьезные случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом.

При изучении бевацизумаба у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи образования свищей негастроинтестинальной локализации (влагалищных, мочепузырных или женских половых путей) наблюдались у 1,8% пациентов, получавших бевацизумаб.

Нечасто (≥0,1% — <1%) регистрировались случаи образования свищей других локализаций (бронхоплевральные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии бевацизумабом, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии.

При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования бевацизумаба у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авегра® БИОКАД.

Кровотечения

У пациентов, получающих препарат Авегра® БИОКАД, повышен риск возникновения кровотечений, особенно кровотечений из опухоли. Препарат Авегра® БИОКАД следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести по классификации NCI-CTC. Общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени тяжести при применении бевацизумаба по всем показаниям составляет 0,4%-6,9%. Чаще всего наблюдались кровотечения из опухоли или небольшие кровотечения со стороны слизистой оболочки и кожи (например, носовое кровотечение).

Чаще всего наблюдались носовые кровотечения 1 степени тяжести по классификации NCI-CTC, длившиеся менее 5 минут, разрешившиеся без медицинского вмешательства и не требовавшие изменения режима дозирования бевацизумаба. Частота небольших кровотечений со стороны слизистой оболочки и кожи зависит от дозы препарата. Реже возникали небольшая кровоточивость десен или вагинальные кровотечения.

Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке легкого. Прием противоревматических/ противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом только для плоскоклеточного рака легкого установлена статистически достоверная связь с развитием кровотечений.

Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2,5 мл крови), не должны получать препарат Авегра® БИОКАД.

У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в том числе ректальное кровотечение и мелена.

Редко наблюдались кровотечения, в том числе внутричерепные кровоизлияния, у пациентов с метастатическим поражением центральной нервной системы (ЦНС) или с глиобластомой.

Необходимо проводить мониторинг симптомов внутричерепных кровоизлияний, в случае их возникновения отменить терапию препаратом Авегра® БИОКАД.

У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением препарата Авегра® БИОКАД следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших бевацизумаб и варфарин.

Нарушения со стороны органа зрения

Сообщались отдельные случаи, а также серии случаев серьезных нежелательных явлений со стороны органа зрения (включая инфекционный эндофтальмит и другие воспалительные заболевания) после незарегистрированного интравитреального введения бевацизумаба. Некоторые из этих явлений привели к потере остроты зрения различной степени тяжести, включая стойкую слепоту. Препарат Авегра® БИОКАД не предназначен для интравитреального введения.

Артериальная гипертензия

При изучении применения бевацизумаба, за исключением пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом в качестве первой линии терапии неплоскоклеточного немелкоклеточного рака лёгкого с активирующими мутациями в гене EGFR, общая частота возникновения артериальной гипертензии всех степеней тяжести варьировалась (до 42,1%). Общая частота возникновения артериальной гипертензии 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTC составила 0,4-17,9%; 4 степени тяжести (гипертонический криз) наблюдалась у 1% пациентов.

У пациентов, получавших бевацизумаб, в комбинации с эрлотинибом в качестве первой линии терапии неплоскоклеточного немелкоклеточного рака лёгкого с активирующими мутациями в гене EGFR, артериальная гипертензия всех степеней тяжести наблюдалась с частотой 77,3%; артериальная гипертензия 3-й степени тяжести наблюдалась у 60,0% пациентов; явлений артериальной гипертензии 4-й или 5-й степени тяжести отмечено не было.

Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения артериального давления (АД), вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Препарат Авегра® БИОКАД может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. Информация о влиянии бевацизумаба у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией на момент начала терапии отсутствует. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом Авегра® БИОКАД до достижения нормализации АД.

В большинстве случаев нормализация АД достигается с помощью стандартных антигипертензивных средств (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретиков и блокаторов «медленных» кальциевых каналов), подобранных индивидуально для каждого больного. Отмена терапии бевацизумабом или госпитализация требовались редко.

Очень редко наблюдались случаи гипертензивной энцефалопатии, некоторые с летальным исходом. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с терапией бевацизумабом, не коррелирует с исходными характеристиками больного, сопутствующим заболеванием или сопутствующей терапией.

Терапию препаратом Авегра® БИОКАД необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

При терапии бевацизумабом зарегистрированы единичные случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии, проявляющегося эпилептическим припадком, головной болью, психическими нарушениями, нарушением зрения, поражением зрительных центров коры головного мозга, с или без артериальной гипертензии и другими симптомами. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга (предпочтительно с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ)). В случае развития синдрома задней обратимой энцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить препарат Авегра® БИОКАД. Обычно разрешение или улучшение симптоматики наступает через несколько дней, однако у некоторых пациентов наблюдались неврологические осложнения. Безопасность повторного назначения препарата Авегра® БИОКАД у таких пациентов не установлена.

Артериальная тромбоэмболия

При терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 5,9% (0,8% с летальным исходом). При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом Авегра® БИОКАД необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе, сахарный диабет или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

Венозная тромбоэмболия

Во время лечения препаратом Авегра® БИОКАД имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (ТЭЛА, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА) варьирует от 2,8% до 17,3%.

Явления венозной тромбоэмболии 3-5 степени тяжести сообщались у 7,8% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией. У пациентов, перенесших явление венозной тромбоэмболии и получающих терапию бевацизумабом и химиотерапию, имеется повышенный риск рецидива венозной тромбоэмболии.

Пациенты, получавшие бевацизумаб для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск возникновения явлений венозной тромбоэмболии. Явления 3-5 степени тяжести наблюдались у 10,6% таких пациентов.

Явления венозной тромбоэмболии 3-5 степени тяжести сообщались у 7,6% пациентов с впервые диагностированной глиобластомой, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией и лучевой терапией, по сравнению с 8,0% пациентов, получавших химиотерапию и лучевую терапию.

Терапию препаратом Авегра® БИОКАД необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающего явления (4 степень тяжести) венозной тромбоэмболии, включая ТЭЛА, а при степени тяжести венозной тромбоэмболии <3 следует проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента.

Хроническая сердечная недостаточность

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) возникала при применении бевацизумаба по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ХСН, потребовавшая терапии или госпитализации.

ХСН 3 степени тяжести и выше наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших бевацизумаб. У пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с препаратами антрациклинового ряда, частота ХСН 3 степени тяжести и выше не отличалась от имеющихся данных при терапии метастатического рака молочной железы. У большинства пациентов наблюдалось улучшение симптомов и/или фракции выброса левого желудочка при соответствующем лечении.

Данные о риске развития ХСН у пациентов с ХСН II-IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) в анамнезе отсутствуют.

В большинстве случаев ХСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами, лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе или с другими факторами риска развития ХСН.

Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Авегра® БИОКАД пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, таким как ишемическая болезнь сердца или ХСН.

У пациентов, которые не получали терапию препаратами антрациклинового ряда ранее, при применении бевацизумаба и препаратов антрациклинового ряда не наблюдалось увеличения частоты ХСН любой степени тяжести по сравнению с монотерапией препаратами антрациклинового ряда. ХСН 3 степени тяжести и выше возникала несколько чаще в группе терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией по сравнению с только химиотерапией, что соответствует и другим данным, полученным у пациентов с метастатическим раком молочной железы и не получающих сопутствующую терапию антрациклинами.

У пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой при терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более 300 мг/м“ наблюдалось повышение числа новых случаев ХСН. При сравнении терапии ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/ винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP число новых случаев не отличалось, но было выше, чем наблюдавшееся ранее при терапии доксорубицином. Частота ХСН была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб.

Заживление ран

Авегра® БИОКАД может отрицательно влиять на заживление ран. При применении бевацизумаба были зарегистрированы серьезные случаи осложнений заживления ран с летальным исходом. Лечение препаратом Авегра® БИОКАД следует начинать не менее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, препарат Авегра® БИОКАД необходимо временно отменить до полного заживления раны. Введение препарата Авегра® БИОКАД также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.

При терапии впервые диагностированной глиобластомы частота послеоперационных осложнений заживления ран 3-5 степени тяжести (включая осложнения после краниотомии) составила 3,3% у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией и лучевой терапией.

Некротизирующий фасциит

Зарегистрированы редкие случаи некротизирующего фасциита (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших лечение бевацизумабом. Данное явление, как правило, развивалось на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистул.

В случае выявления некротизирующего фасциита препарат Авегра® БИОКАД должен быть отменен и незамедлительно начато соответствующее лечение.

Протеинурия

Протеинурия наблюдалась у 0,7%-54,7% пациентов, получавших бевацизумаб. По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и у 1,4% пациентов до нефротического синдрома (протеинурия 4 степени тяжести). Протеинурия 3 степени тяжести зарегистрирована у 8,1% пациентов, получавших бевацизумаб по различным показаниям.

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, протеинурия 1 степени зависит от дозы бевацизумаба.

При развитии нефротического синдрома препарат Авегра® БИОКАД необходимо отменить.

До начала и во время терапии препаратом Авегра® БИОКАД рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. В большинстве случаев при протеинурии >2 г в сутки терапия бевацизумабом временно приостанавливалась до снижения протеинурии <2 г в сутки.

Гематологические нарушения

При терапии бевацизумабом в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

У пациентов может наблюдаться повышенный риск развития инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности. Существуют данные о более частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. При изучении бевацизумаба такие реакции наблюдались часто (у 5% пациентов, получавших бевацизумаб).

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом во время и после введения препарата Авегра® БИОКАД. При возникновении инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и провести соответствующие медицинские мероприятия. Систематическая премедикация не может являться гарантией отсутствия инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у онкологических пациентов, получавших бевацизумаб. Большинство из этих пациентов получали бисфосфонаты внутривенно ранее или в качестве сопутствующей терапии; остеонекроз челюсти является идентифицированным риском для бисфосфонатов.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном или последовательном применении препарата Авегра® БИОКАД и бисфосфонатов внутривенно.

Инвазивные стоматологические процедуры также являются идентифицированным фактором риска. До начала лечения препаратом Авегра® БИОКАД следует провести стоматологическое обследование и соответствующие профилактические стоматологические мероприятия. По возможности следует избегать проведения инвазивных стоматологических процедур у пациентов, ранее получавших или получающих в настоящее время бисфосфонаты внутривенно.

Инфекции

При изучении бевацизумаба в комбинации с химиотерапией и лучевой терапией у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой частота инфекций любой степени тяжести составила 54,4% (12,8% для инфекций 3-5 степени тяжести).

Нарушения со стороны лабораторных показателей

При изучении бевацизумаба отмечалось транзиторное повышение концентрации сывороточного креатинина (в 1,5-1,9 раза выше в сравнении с исходной концентрацией) с наличием или отсутствием протеинурии. Наблюдаемое повышение концентрации сывороточного креатинина не сопровождалось более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение бевацизумабом. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

При назначении препарата Авегра® БИОКАД пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и утомляемости по сравнению с пациентами ≤ 65 лет. При исследовании бевацизумаба при метастатическом колоректальном раке повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением бевацизумаба (перфорации ЖКТ, осложнения, связанные с заживлением ран, ХСН и кровотечения), у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами ≤ 65 лет не отмечено.

Влияние на детородную функцию

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Авегра® БИОКАД и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Авегра® БИОКАД может нарушать фертильность у женщин. У большинства пациенток фертильность восстанавливалась после прекращения терапии бевацизумабом. Отдаленные эффекты терапии бевацизумабом на фертильность неизвестны.

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения препаратом Авегра® БИОКАД и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Авегра® БИОКАД.

Утилизация препарата

Утилизация неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности должна проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как синкопе, сонливость или нарушение зрения, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 12,5 мг/0,5 мл, 100 мг/4 мл и 400 мг/16 мл.

Упаковка:

По 0,5, 4 или по 16 мл препарата с концентрацией 25 мг/мл во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками, с обкаткой алюминиевыми колпачками. На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку. По 1 флакону (по 0,5 мл препарата) в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ. По 1 контурной ячейковой упаковке с инструкцией по применению в пачку из картона.

По 1 флакону (по 4 и 16 мл препарата) вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения:

При температуре от 2 до 8°С в защищенном от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «БИОКАД» (ЗАО «БИОКАД»), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «БИОКАД»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Действующее вещество

— бевацизумаб (bevacizumab)

Состав и форма выпуска препарата

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Метастатическое поражение ЦНС, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к бевацизумабу, к препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам.

Дозировка

Индивидуальный, в зависимости от показаний и применяемой лекарственной формы.

Побочные действия

Лекарственное взаимодействие

При применении бевацизумаба в комбинации с сунитинибом (50 мг, ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией). В некоторых случаях отмечаются также неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

Особые указания

Беременность и лактация

При беременности и в период лактации (грудного вскармливания) применение противопоказано.

Применение в детском возрасте

Противопоказано: детский возраст.

При нарушениях функции почек

Противопоказано: почечная недостаточность.

При нарушениях функции печени

Противопоказано: печеночная недостаточность.

Применение в пожилом возрасте

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при применении бевацизумаба повышается риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении.

Более 5700 пациентов с различными злокачественными новообразованиями
получали лечение бевацизумабом в клинических
исследованиях (преимущественно в комбинации с химиотерапией). Нежелательными
реакциями (HP), наиболее часто наблюдаемыми во всех КИ, были артериальная
гипертензия, слабость или астения, диарея, тошнота и боль в животе.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями были
следующие:

—    
перфорации
желудочно-кишечного тракта;

—    
кровотечение, в том
числе легочное кровотечение/кровохарканье, которое чаще встречается у пациентов
с НМКРЛ;

—    
артериальная тромбоэмболия.

Артериальная
гипертензия, протеинурия, а также кожно-слизистое и легочное кровотечение имели
дозозависимый характер.

Нежелательные
реакции сгруппированы в следующие категории: очень часто (>1/10), часто(от
>1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от
>1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/ 10 000), неизвестно (частота
не может быть установлена на основании имеющихся данных). Большинство
нежелательных реакций представляют собой реакции, которые часто возникают при
химиотерапии.

Тем не
менее, бевацизумаб может ухудшить течение данных реакций при его сочетании с
химиотерапевтическими средствами. Примеры включают в себя ладонно-подошвенную
эритродизестезию (ладонно-подошвенный синдром) при лечении с пегилированным
липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную
нейропатию при лечении с паклитакселом или оксалиплатином, повреждение ногтевой
пластины или алопецию при лечении в комбинации с паклитакселом.

Данные о
частоте нежелательных реакций, ассоциированных с бевацизумабом, основаны на
анализе сообщений в ходе регистрационных и пострегистрационных клинических
испытаний, спонтанных сообщений в постмаркетинговом периоде.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – сепсис, абсцесс, целлюлит, инфекция, инфекция
мочевыводящих путей; редко – некротический фасциит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, лейкопения,
нейтропения, тромбоцитопения; часто – анемия, лимфопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто – повышенная чувствительность, инфузионные реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия;
часто – дегидратация.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия,
дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто – инсульт, синкопе, сонливость;
редко – синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ); очень редко –
гипертензивная энцефалопатия.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто – заболевание глаз, повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны сердца: часто – хроническая сердечная недостаточность,
суправентрикулярная тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто – артериальная гипертензия, венозная
тромбоэмболия; часто – артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен,
кровотечение; неизвестно – почечная тромботическая микроангиопатия, клинически
проявляющаяся протеинурией, аневризмы и диссекция артерий.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения: очень часто –
одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель; часто – легочное
кровотечение/кровохарканье, легочная тромбоэмболия, гипоксия, дисфония;
неизвестно – перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.

Нарушения
со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто – диарея, тошнота, рвота, боли в области живота, запор, стоматит,
ректальное кровотечение, часто – перфорация ЖКТ, перфорация кишечника, илеус,
обструкция кишечника, ректовагинальный свищ (чаще всего классифицируется как
тонкокишечно-влагалищный свищ), нарушение пищеварения, прокталгия; неизвестно –
язвы желудочно-кишечные.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно – перфорация желчного пузыря.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – эксфолиативный дерматит, сухость кожи,
изменение цвета кожи, осложнения заживления ран; часто – ладонно-­подошвенный
синдром.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани: очень часто – артралгия, миалгия;
часто – фистула, мышечная слабость, боль в спине; неизвестно – остеонекроз
нижней челюсти, остеонекроз другой локализации*^,**.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – протеинурия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – астения, повышенная усталость, боли, воспаление
слизистой оболочки, лихорадка; часто – летаргия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто – недостаточность функции яичников; часто –
боль в области таза.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных
исследований: очень часто – снижение массы
тела.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: неизвестно – аномалии плода.

* См. также «Нежелательные реакции в постмаркетинговом
периоде»

** Наблюдались только в педиатрической популяции

Описание отдельных нежелательных реакций

Перфорации ЖКТ и фистулы

Применение бевацизумаба сопряжено с серьезными случаями перфорации
желудочно- кишечного тракта. Клиническая картина данных случаев была различной
по степени тяжести и варьировала от признаков свободного газа при
рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфорации
кишечника с абсцессом в брюшной полости и летальным исходом. В некоторых
случаях наблюдали фоновое внутрибрюшное воспаление, либо в результате язвенной
болезни желудка, некроза опухолей, дивертикулита, либо колита, связанного с
химиотерапией.

В клинических исследованиях о перфорации
желудочно-кишечного тракта сообщалось у менее 1% пациентов с неплоскоклеточным
немелкоклеточным раком легкого, до 1,3 % у пациентов с метастатическим раком
молочной железы, у 2% пациентов с метастатическим почечно­клеточным раком или
раком яичников, которые получали терапию первой линии, а также у 2,7% пациентов
(включая желудочно-кишечные свищи и абсцессы) с метастатическим колоректальным
раком. Случаи перфораций желудочно-кишечного тракта также наблюдали у пациентов
с рецидивирующей глиобластомой. В клиническом исследовании GOG-0240 гастроинтестинальная
перфорация любой степени была отмечена у 3,2% пациентов с персистирующим,
рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, все из которых ранее
проходили первичное облучение органов малого таза.

Приблизительно треть серьезных случаев перфорации
желудочно-кишечного тракта сопровождалась смертельным исходом, что составляет
0,2-1% всех пациентов, получавших бевацизумаб.

В клинических исследованиях бевацизумаба были
зарегистрированы гастроинтестинальные свищи любой степени с частотой до 2% у
пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника, реже у
пациентов с другими видами опухолей.

Кишечно-вагинальные свищи

В
исследовании пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим
раком шейки матки частота тонкокишечно-влагалищных свищей составляла 8,3% при
лечении бевацизумабом и 0,9% в контрольной группе. Все пациенты ранее проходили
первичное облучение органов малого таза. У пациентов с
тонкокишечно-влагалищными свищами может также развиться кишечная
непроходимость, требующая хирургического вмешательства, а также отведения
содержимого кишечника через стомы.

Свищи
вне желудочно-кишечного тракта

При терапии
бевацизумабом зарегистрированы случаи образования свищей, включая явления со
смертельным исходом.

В
исследовании пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим
раком шейки матки (GOG-0240), у 1,8% пациентов, получавших лечение бевацизумабом и 1,4%
пациентов из контрольной группы, развились влагалищные, пузырные или
генитальные свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом.

Нечасто
(от ≥0,1% до <1,0%) регистрировали случаи образования свищей других
локализаций (например, пищеводно-трахеальные, бронхоплевральные, урогенитальные
и билиарные). Случаи образования свищей также были зарегистрированы после
выхода препарата на рынок. О случаях возникновения свищей сообщалось в
различные моменты времени в ходе лечения, которые варьировали от одной недели
до более одного года после начала применения бевацизумаба, большинство случаев
выявлялось в первые 6 месяцев терапии.

Кровотечение

В
клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3-й степени
тяжести по классификации NCI-CTC по всем показаниям варьировала от 0,4% до 6,9% у пациентов,
которые получали бевацизумаб, по сравнению с показателем от 0% до 4,5% у
пациентов контрольной группы, получавшей химиотерапию.

Кровотечение,
связанное с опухолью (см. ниже), и кожно-слизистое кровотечение (например,
кровотечение из носа) составляли большинство случаев кровотечений.

Кровотечения,
связанные с опухолью

Обильные
или массивные, и иногда со смертельным исходом, легочные
кровотечения/кровохарканье наблюдались, в основном, в исследованиях с участием
пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Также зафиксированы случаи
кровотечения в центральной нервной системе у пациентов с метастазами в ЦНС и у
пациентов с глиобластомой.

Внутричерепные
кровотечения могут возникать у пациентов с рецидивом глиобластомы. В
исследовании AVF3708g кровотечения в ЦНС были зарегистрированы у 2,4% (2/84)
пациентов, которые получали монотерапию бевацизумабом (оба случая 1-ой степени)
и у 3,8% (3/79) пациентов, которые получали бевацизумаб и иринотекан (степени
1, 2 и 4). Возможные факторы риска включают гистологически подтвержденный
плоскоклеточный процесс, лечение противоревматическими/противовоспалительными
средствами (НПВП), антикоагулянтами, предшествовавшую лучевую терапию, терапию
бевацизумабом, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли и
образование каверны до или во время лечения. Единственными переменными, которые
продемонстрировали статистическую корреляцию с кровотечением, были терапия
бевацизумабом и плоскоклеточный гистологический тип опухоли.

Частота возникновения массивного кровохарканья или
кровохарканья со смертельным исходом в случае НМКРЛ с гистологически
подтвержденным плоскоклеточным процессом и без такового составила,
соответственно, 31% и 9 % (все степени) по сравнению с 5 % при применении
только химиотерапии.

Явления 3-5 степени тяжести наблюдались у 2,3% пациентов
группы бевацизумаба в комбинации с химиотерапией и менее чем у 1% пациентов при
лечении только химиотерапией.

Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье
могут возникать внезапно, а до 2/3 серьезных случаев легочных кровотечений
заканчиваются летальным исходом (см. раздел «Особые указания и меры
предосторожности»).

Кровотечения из ЖКТ, в том числе ректальные кровотечения и
мелена, наблюдались у онкологических пациентов и были оценены как кровотечения,
связанные с опухолью. Их частота возникновения при применении бевацизумаба в
комбинации с химиотерапией повышается по сравнению с применением только
химиотерапии.

Кровотечения, связанные с опухолью, также редко наблюдались
при других видах и локализациях опухоли, включая кровотечения в ЦНС и
продолжительную диффузную кровоточивость в результате саркомы бедра с некрозом
у пациента с гепатомой со скрытыми метастазами в ЦНС.

В ретроспективном исследовательском анализе данных,
полученных в 13 рандомизированных испытаниях на пациентах с опухолями различной
локализации, у 3 из 91 (3,3%) пациентов с метастазами в головной мозг возникли
кровотечения в ЦНС (все 4 степени тяжести) при терапии бевацизумабом, по
сравнению с 1 случаем (5-ой степени) из 96 пациентов (1%), не получавших
бевацизумаб. Среди пациентов с лечеными метастазами в головной мозг,
зарегистрирован 1 случай кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести при лечении
бевацизумабом.

Во всех КИ слизисто-кожные кровотечения отмечались у
<50% пациентов, получавших бевацизумаб. Чаще всего наблюдались носовые
кровотечения 1 степени тяжести, длившиеся менее 5 минут, которые прекращались
без медицинского вмешательства и не требовали изменения режима дозирования
бевацизумаба, и менее часто – слабовыраженные кровотечения из слизистой
оболочки полости рта или влагалища. Частота явлений, вероятно, дозозависима.

Артериальная гипертензия

Частота возникновения артериальной гипертензии (всех
степеней) составила до 42,1 % при назначении бевацизумаба по сравнению с 14% в
группе препарата сравнения. Частота возникновения 3 и 4 степени АГ варьировала
от 0,4% и до 17,9%, в то время как 4 степень гипертензии (гипертонический криз)
отмечена у 1,0% пациентов по сравнению с 0,2% при применении только
химиотерапии.

Артериальное давление, как правило, соответствующим образом
контролировали с помощью антигипертензивных средств для приема внутрь, таких
как ингибиторы АПФ, диуретики и блокаторы кальциевых канальцев. Артериальная
гипертензия только в редких случаях приводила к прекращению лечения
бевацизумабом или госпитализации.

Очень редко наблюдались случаи гипертензивной
энцефалопатии, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особые указания
и меры предосторожности»). Риск возникновения артериальной гипертензии при
проведении терапии бевацизумабом не коррелировал с исходными характеристиками
пациента, основным заболеванием или сопутствующей терапией.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии

О двух подтвержденных случаях СОЗЛ (0,8%) сообщалось в ходе
одного клинического исследования. Симптомы обычно исчезали или состояние
улучшалось в течение нескольких дней после отмены лечения, однако, у некоторых
пациентов имели место остаточные неврологические явления.

Артериальная тромбоэмболия

Наблюдалась повышенная частота артериальной тромбоэмболии,
в том числе инсульты, инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки и другие
артериальные тромбоэмболические явления.

Общая
частота возникновения артериальных тромбоэмболических явлений при назначении
бевацизумаба варьировала до 3,8% по сравнению с 2,1% в контрольной группе,
частота смертельных исходов составила 0,8% по сравнению с 0,5%. Частота
инсультов (в том числе ТИА) составила до 2,7% по сравнению с 0,5% в контрольной
группе, инфаркт миокарда отмечен у 1,4% по сравнению с 0,7%.

В
клиническое исследование AVF2192g были включены пациенты с метастатическим колоректальным
раком, которые не были претендентами для лечения иринотеканом. В данном
исследовании явления артериальной тромбоэмболии наблюдали у 11% (11/100)
пациентов, получавших бевацизумаб, и у 5,8% (6/104) в контрольной группе
получения химиотерапии. В неконтролируемом клиническом исследовании (AVF3708g) у пациентов с рецидивирующей глиобластомой артериальные
тромбоэмболические события наблюдались у 6,3% (5/79) пациентов, получавших
лечение бевацизумабом в комбинации с иринотеканом в сравнении с 4,8% (4/84)
пациентов, получавших монотерапию бевацизумабом.

Венозная
тромбоэмболия

Явления
венозной тромбоэмболии 3-5 степени тяжести наблюдались у 7,8% пациентов в
группе получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией по сравнению с 4,9%
пациентов, получавших химиотерапию. Пациенты, перенесшие явление венозной
тромбоэмболии, могут иметь более высокий риск возникновения рецидива, если они
получают терапию бевацизумабом и химиотерапию, по сравнению с пациентами,
получающими только химиотерапию.

В
клиническом исследовании у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или
метастатическим раком шейки матки (GOG-0240) венозные тромбоэмболические события 3-5 степени были
отмечены у 15,6% пациентов, получавших лечение химиотерапией и бевацизумабом в
сравнении с 7,0% у пациентов, получавших только химиотерапию.

Хроническая
сердечная недостаточность (ХСН)

Хроническая
сердечная недостаточность (ХСН) наблюдалась у пациентов со всеми исследованными
на сегодняшний день нозологиями рака, однако, преимущественно – у пациентов с
метастатическим раком молочной железы. Бевацизумаб-индуцированное увеличение
случаев ХСН 3 степени тяжести или более отмечено у 3,5% пациентов с
метастатическим раком молочной железы при лечении бевацизумабом по сравнению с
0,9% пациентов контрольной группы. В большинстве КИ с применением бевацизумаба
исключали пациентов с ХСН II-IV степени по классификации NYHA. Следовательно,
отсутствуют данные относительно риска возникновения ХСН в этой популяции.

Предварительное
лечение антрациклинами и/или лучевая терапия стенки грудной клетки могут быть
возможными факторами риска для развития ХСН (см. раздел «Особые указания и
меры предосторожности»).

В
клинических исследованиях у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой
при проведении терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более
300 мг/м² наблюдалось повышение числа новых случаев ХСН. В данном
исследовании III фазы сравнивали терапию комбинацией ритуксимаб / циклофосфамид
/ доксорубицин / винкристин / преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб с R-CHOP без бевацизумаба. В то время как частота возникновения ХСН
в обеих группах была выше, чем таковая, наблюдавшаяся ранее при монотерапии
доксорубицином, частота была выше в группе лечения R-CHOP + бевацизумаб (16,1% в сравнении с
6,1%). По инициативе Независимого комитета по мониторингу данных набор
пациентов в исследование и продолжение терапии бевацизумабом были прекращены.

Заживление
ран

Поскольку бевацизумаб может отрицательно влиять на
заживление ран, пациентов, которые перенесли обширное оперативное вмешательство
в последние 28 дней, исключали из исследований III фазы.

Во всех клинических исследованиях метастатической карциномы
толстой или прямой кишки после перенесенных обширных хирургических вмешательств
за 28-60 дней до начала терапии бевацизумабом не наблюдалось повышенного риска
послеоперационных кровотечений или осложнений, связанных с заживлением ран.
Повышение частоты послеоперационных кровотечений или осложнений, связанных с
заживлением ран, в течение 60 дней после обширных хирургических вмешательств
наблюдалось только у пациентов, получавших бевацизумаб во время операции.
Частота возникновения варьировала от 10% (4/40) до 20% (3/15).

При лечении бевацизумабом были отмечены серьезные
осложнения заживления ран, некоторые из которых привели к летальному исходу. В
испытаниях местно-рецидивирующего или метастатического рака молочной железы
наблюдались осложнения, связанные с заживлением ран, 3-5 степени тяжести у 1,1%
пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,9% в группах контроля.

В исследовании пациентов с рецидивирующей глиобластомой
(исследование AVF3708g) частота
послеоперационных осложнений, связанных с заживлением ран (расхождение краев
раны после краниотомии и подтекание цереброспинальной жидкости), составила 3,6%
у пациентов группы монотерапии бевацизумабом и 1,3% у пациентов группы
бевацизумаба в комбинации с иринотеканом.

Протеинурия

В клинических исследованиях протеинурия наблюдалась у
0,7-54,7% пациентов, получавших бевацизумаб.

Степень тяжести варьировала от клинически бессимптомной,
преходящей, легкой протеинурии до нефротического синдрома. Протеинурия степени
3 была отмечена у 10,9 % пациентов, и степени 4 (нефротический синдром) – у
1,4%. Протеинурия в клинических исследованиях с применением бевацизумаба не
сопровождалась почечной дисфункцией и редко требовала продолжительной отмены
препарата.

Риск развития протеинурии повышен у пациентов, получающих
бевацизумаб и с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеются данные,
демонстрирующие возможность наличия связи между протеинурией 1 степени и дозой
бевацизумаба. Анализ на протеинурию рекомендуется проводить до начала терапии
бевацизумабом. В большинстве КИ уровни белка в моче ≥ 2 г/24 ч приводили к
временному прекращению применения бевацизумаба до восстановления до уровня <
2 г/24 ч.

Повышенная чувствительность / инфузионные реакции (см.
раздел «Особые указания и меры предосторожности»)

В некоторых клинических исследованиях сообщалось о более
частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у
пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с
пациентами, получавшими только химиотерапию. В некоторых клинических
исследованиях частота данных реакций соответствует категории «часто» (до 5% у
пациентов, получавших бевацизумаб).

Угасание функции яичников / Фертильность

Частоту возникновения новых случаев угасания функции
яичников (определяемого как отсутствие менструаций в течение трех месяцев и
более, уровни ФСГ≥30 мМЕ/мл и отрицательный тест на беременность с определением
β-ХГЧ в сыворотке) оценивали в подисследовании в программе продолжающихся
клинических исследований с участием 295 женщин в пременопаузе. О новых случаях
недостаточности функции яичников сообщали чаще у пациенток, получавших mFOLFOX-6 +
бевацизумаб, чем в контрольной группе, получавшей mFOLFOX-6 (39% в
сравнении с 2,6%). После прекращения лечения бевацизумабом функция яичников
восстановилась у 86,2% пациенток. Отдаленные результаты влияния бевацизумаба на
фертильность неизвестны.

Инфекции

слепое, плацебо-контролируемое исследование бевацизумаба,
применяемого в сочетании с химиотерапией и лучевой терапией (данный способ
применения не зарегистрирован ни для одного заболевания) показало, что
добавление бевацизумаба увеличило уровень любых инфекций любой степени и степени
3-5 в сравнении с лечением только химиотерапией или лучевой терапией.

Остеонекроз нижней челюсти

Случаи развития остеонекроза нижней челюсти были
зарегистрированы у пациентов, получавших бевацизумаб, большинство из которых
имели установленные факторы риска развития остеонекроза челюсти, в частности
внутривенное применение бисфосфонатов в анамнезе и/или стоматологические
заболевания, требующие инвазивных стоматологических процедур.

Пациенты пожилого возраста

В рандомизированных клинических исследованиях риск
возникновения явлений артериальной тромбоэмболии, таких как инсульт,
транзиторная ишемическая атака и инфаркт миокарда, был выше у пациентов,
получавших бевацизумаб, в возрасте старше 65 лет, чем у таковых младше 65 лет.
Другими реакциями с более высокой частотой возникновения у пациентов старше 65
лет были лейкопения 3-4 степени и тромбоцитопения, а также нейтропения всех
степеней, диарея, тошнота, головная боль и утомляемость.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей младше 18
лет не установлены.

В клиническом исследовании ВО25041 бевацизумаб добавлялся к
послеоперационной лучевой терапии (ПЛТ) с сопутствующей адъювантной терапией
темозоломидом (Т) у детей с недавно диагностированной супратенториальной,
инфратенториальной мозжечковой или педункулярной глиомой высокой степени
злокачественности. Профиль безопасности у детей был сопоставим с наблюдаемым у
взрослых с другими типами опухолей, получавших бевацизумаб.

В исследовании ВO20924 бевацизумаба с современным стандартом лечения сарком
мягких тканей, в том числе рабдомиосарком, профиль безопасности у детей,
получавших бевацизумаб, был сопоставим с наблюдавшимся у взрослых, получавших
бевацизумаб.

Бевацизумаб не разрешен к применению у пациентов в возрасте
до 18 лет. В опубликованных литературных отчетах отмечались случаи остеонекроза
иных локализаций, помимо нижнечелюстных, у пациентов в возрасте до 18 лет,
которые лечились бевацизумабом.

Изменения лабораторных показателей

Во время терапии бевацизумабом могут возникнуть протеинурия
и снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов.

Во всех клинических исследованиях наблюдали следующие
нарушения в лабораторных показателях 3 и 4 степени тяжести с повышением (≥2%)
частоты возникновения у пациентов, которые получали бевацизумаб в
комбинации с химиотерапией, по сравнению с группой контроля:
гипергликемия, снижение гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличение
международного нормализованного отношения (МНО).

Нежелательные реакции в постмаркетинговом периоде

Нарушения со стороны нервной системы: редко – синдром задней обратимой энцефалопатии; очень
редко – гипертензивная энцефалопатия.

Нарушения со стороны сосудов: неизвестно – тромботическая микроангиопатия почек,
клинически проявляющаяся протеинурией с/без применения сунитиниба.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения: часто – дисфония;
неизвестно – перфорация носовой перегородки, легочная гипертезия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: неизвестно – желудочно-кишечные язвы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно – перфорация желчного пузыря.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани: неизвестно – остеонекроз
нижней челюсти (в основном у пациентов, получавших терапию бисфосфонатами
внутривенно или имевших в анамнезе стоматологические заболевания, потребовавшие
инвазивных стоматологических вмешательств). У детей, получавших бевацизумаб,
были отмечены случаи остеонекроза другой локализации.

Инфекционные и паразитарные заболевания редко – некротический фасциит, как правило, на фоне
нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования
фистулы.

Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестно – реакции гиперчувствительности, инфузионные
реакции, со следующими возможными проявлениями: одышка/затрудненное дыхание,
гиперемия/покраснение/сыпь, гипотензия или гипертензия, уменьшение сатурации
кислородом, боль в груди, дрожь и тошнота/рвота.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: у женщин, получавших бевацизумаб в монотерапии или в
комбинации с известными эмбриотоксичными химиотерапевтическими средствами,
наблюдались случаи аномалий развития плода.

Сообщение о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после
регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения
«польза-риск» его применения.

В случае возникновения нежелательных реакций, в том числе,
не указанных в инструкции по медицинскому применению, пациентам следует
обратиться к врачу.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых
подозреваемых нежелательных реакциях в Республиканское унитарное предприятие
«Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» www.rceth.by)