Бетмига 50 мг инструкция по применению таблетки продолжительность приема

Обобщенные научные материалы

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Бетмига (таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг)

Дата последней актуализации: 26.03.2021

Особые отметки:

Отпускается по рецепту

Содержание

  • Действующее вещество
  • ATX
  • Владелец РУ
  • Условия хранения
  • Срок годности
  • Источники информации
  • Фармакологическая группа
  • Характеристика
  • Фармакология
  • Показания к применению
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Способ применения и дозы
  • Меры предосторожности
  • Заказ в аптеках Москвы
  • Аналоги (синонимы) препарата Бетмига

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Астеллас Фарма Юроп Б.В.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

www.grls.rosminzdrav.ru, 2015 и www.rxlist.com, 2015, www.rxlist.com, 2021.

Фармакологическая группа

Характеристика

Мирабегрон — белый порошок. Практически нерастворим в воде (0,082 мг/мл), растворим в метаноле и диметилсульфоксиде. Молекулярная масса 396,51.

Фармакология

Механизм действия

Мирабегрон — селективный агонист бета3-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции бета3-адренорецепторов, расположенных в его стенке.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших м-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии м-холиноблокаторами. Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение м-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.

Фармакодинамика

Уродинамика. В ходе 12-недельного исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг 1 раз в сутки, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели.

RxList.com (2015 г.)

Уродинамика. Влияние мирабегрона на максимальную скорость потока мочи и давление детрузора при максимальной скорости оттока оценивали в исследовании уродинамики у 200 мужчин с СНМП и ИВО. Применение мирабегрона 1 раз в день в течение 12 нед не сказывалось отрицательным образом на средней скорости оттока или среднем давлении детрузора при максимальной скорости оттока в данном исследовании. Тем не менее применение мирабегрона должно осуществляться с осторожностью у пациентов с клинически значимой ИВО (см. «Меры предосторожности»).

Влияние на интервал QТ. В дозах 50 и 100 мг мирабегрон не оказывал влияние на скорректированный по частоте пульса интервал QT (величина QTcI), что зафиксировано при проведении анализа для групп по половому признаку и для всей группы пациентов.

Влияние повторного перорального приема мирабегрона в терапевтической дозе (50 мг 1 раз в сутки) и сверхтерапевтических дозах (100 и 200 мг 1 раз в сутки) на величину QTcI изучено в отдельном исследовании (исследование TQT) (n=164 здоровых добровольцев — мужчин и n=153 здоровых добровольцев — женщин). Как у мужчин, так и у женщин, получавших мирабегрон в дозах 50 и 100 мг, верхний предел одностороннего 95% ДИ для наибольшей согласованной во времени разницы с плацебо по величине QTcI в любой момент времени не превышал 10 мс.

RxList.com (2015 г.)

Электрофизиология сердца. Влияние многократных доз мирабегрона 50, 100 и 200 мг при приеме 1 раз в день на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо- и актив-контролируемом (моксифлоксацин 400 мг) параллельном перекрестном исследовании, участники которого (352 здоровых испытуемых) были поделены случайным образом на 4 группы. В исследовании было показано, что верхняя граница одностороннего 95% ДИ для наибольшей разницы с плацебо по величине QTcI (интервал QTc, скорректированный в соответствии с методом индивидуальной коррекции) составляла менее 10 мс. В группе, получавшей мирабегрон в дозе 50 мг (максимальная одобренная доза), через 4–5 ч после приема мирабегрона среднее отличие величины интервала QTcI от плацебо было 3,7 мс (верхняя граница 95% ДИ: 5,1 мс).

В группе, получавшей мирабегрон в дозах 100 и 200 мг (дозы бóльшие, чем максимальная одобренная доза и приводящие в результате к существенно более высоким уровням в крови, чем ожидаемый максимальный уровень при дозе 50 мг), через 4–5 ч после приема мирабегрона средние отличия интервала QTcI от плацебо были 6,1 мс (верхняя граница 95% ДИ: 7,6 мс) и 8,1 мс (верхняя граница 95% ДИ: 9,8 мс) соответственно. При дозе мирабегрона 200 мг у женщин среднее значение разницы составляло 10,4 мс (верхняя граница 95% ДИ: 13,4 мс).

В этом исследовании QT мирабегрон увеличивал ЧСС, в соответствии с данными ЭКГ, в зависимости от дозы. Максимальное увеличение ЧСС по отношению к исходным показателям для групп, получавших 50, 100 и 200 мг мирабегрона, в сравнении с плацебо были 6,7; 11 и 17 уд./мин соответственно. В исследованиях клинической эффективности и безопасности изменение средней частоты пульса от исходного для мирабегрона (50 мг) было приблизительно 1 уд./мин. В этом исследовании QT мирабегрон также приводил к повышению АД в зависимости от дозы (см. Влияние на АД).

Влияние на частоту пульса и величину АД у пациентов с ГМП

В ходе 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы 3 у пациентов с ГМП (средний возраст 59 лет), получавших 50 мг мирабегрона 1 раз в сутки, отмечено увеличение исходных средних значений разницы с плацебо по частоте пульса (на 1 уд./мин) и сАД/дАД (примерно на 1 мм рт. ст. или менее). Изменения частоты пульса и величины АД на фоне лечения являются обратимыми и проходят после отмены мирабегрона.

RxList.com (2015 г.)

Влияние на АД. В исследовании у 352 здоровых людей при оценке влияния на интервал QTc многократных ежедневных доз мирабегрона 50, 100 и 200 мг в течение 10 дней, среднее максимальное увеличение сАД/дАД в положении лежа на спине при максимальной рекомендуемой дозе 50 мг было приблизительно на 4/1,6 мм рт.ст. больше, чем в группе плацебо. В среднем 24-часовое увеличение сАД по сравнению с плацебо составляло 3; 5,5 и 9,7 мм рт. ст. при дозах мирабегрона 50, 100 и 200 мг соответственно. Увеличение дАД также было дозозависимым, но было меньше, чем повышение сАД.

В другом исследовании у 96 здоровых людей при оценке влияния возраста на фармакокинетику мирабегрона при многократном ежедневном приеме в дозах 50, 100, 200 и 300 мг в течение 10 дней сАД также увеличивалось в зависимости от дозы. Среднее максимальное увеличение сАД составило примерно 2,5; 4,5; 5,5 и 6,5 мм рт.ст. при экспозиции мирабегрона, ассоциированной с дозами 50, 100, 200 и 300 мг соответственно.

В трех 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях безопасности и эффективности (исследования 1, 2 и 3) у пациентов с ГМП, получавших мирабегрон в дозах 25, 50 или 100 мг 1 раз в день, среднее увеличение сАД/дАД по сравнению с плацебо составляло приблизительно 0,5–1 мм рт. ст. Утреннее сАД было увеличено по крайней мере на 15 мм рт. ст. от базового в 5,3; 5,1 и 6,7% случаев при приеме плацебо или мирабегрона в дозе 25 и 50 мг соответственно. Утреннее дАД было увеличено, по крайней мере на 10 мм рт. ст., в 4,6; 4,1 и 6,6% случаев при приеме плацебо или мирабегрона в дозе 25 и 50 мг соответственно. Увеличение как сАД, так и дАД было обратимым, и после прекращения лечения величины АД возвращались к исходным значениям.

Влияние на ВГД. Через 56 дней после начала приема мирабегрона в дозе 100 мг 1 раз в сутки у здоровых добровольцев не зафиксировано повышение ВГД. В исследовании фазы 1 (n=310) проведена оценка влияния мирабегрона на величину ВГД с помощью аппланационной тонометрии по Гольдману: мирабегрон в дозе 100 мг не отличался от плацебо по величине эффекта в отношении средней величины изменения исходных средних индивидуальных значений ВГД на 56-й день.

RxList.com (2015 г.)

Влияние на ВГД. Мирабегрон в дозе 100 мг, принимаемый 1 раз в сутки здоровыми добровольцами, не увеличивал ВГД спустя 56 дней после начала приема. В исследовании фазы 1 по оценке влияния мирабегрона на величину ВГД с помощью аппланационной тонометрии по Гольдману у 310 здоровых людей мирабегрон в дозе 100 мг был сопоставим с плацебо в первичной конечной точке по величине эффекта в отношении средней величины изменения исходных средних индивидуальных значений ВГД на 56-й день. Верхняя граница двухстороннего 95% ДИ различалась при лечении мирабегроном и плацебо на 0,3 мм рт. ст.

Фармакокинетика

Всасывание. После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает Cmах в плазме крови в промежуток времени между 3 и 4 ч после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29 до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение Сmах и величина AUC возрастали более чем пропорционально дозе. Css достигается через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения 1 раз в сутки концентрации мирабегрона в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 2 раза превышают таковые после однократного приема мирабегрона.

RxList.com (2015 г.)

Всасывание. После перорального приема мирабегрона здоровыми добровольцами мирабегрон абсорбировался и Cmах достигалась примерно в течение 3,5 ч. Абсолютная биодоступность возрастала с 29% при дозе 25 мг до 35% при дозе 50 мг. Значения Сmах и AUC возрастали более чем пропорционально дозе. Это соотношение более очевидно при дозах выше 50 мг. В общей популяции при 2-кратном увеличении дозы мирабегрона от 50 до 100 мг значения Cmах и AUCtau увеличивались у мужчин и женщин примерно в 2,9 и 2,6 раза соответственно, в то время как 4-кратное увеличение дозы мирабегрона от 50 до 200 мг приводило к увеличению Cmах и AUCtau примерно в 8,4 и 6,5 раза. Css достигалась в течение 7 дней при приеме мирабегрона однократно в сутки. При ежедневном применении плазменная экспозиция мирабегрона в равновесном состоянии примерно в 2 раза превышала таковую после приема однократной дозы.

Влияние приема пищи на всасывание. В ходе исследований фазы 3 продемонстрирована одинаковая эффективность и безопасность лечения при приеме мирабегрона во время и вне приема пищи. Таким образом, рекомендованную дозу мирабегрона можно принимать как во время, так и вне приема пищи.

RxList.com (2015 г.)

Влияние приема пищи. При совместном применении таблеток 50 мг с пищей с высоким содержанием жира Сmах и AUC мирабегрона снижались на 45 и 17% соответственно. Пища с низким содержанием жира уменьшает Сmах и AUC мирабегрона на 75 и 51% соответственно. В фазе 3 исследований мирабегрон применяли независимо от состава пищевых продуктов и их потребления (т.е. с/без приема пищи), была продемонстрирована безопасность и эффективность в обоих случаях. Таким образом, мирабегрон можно принимать в рекомендуемой дозе вне зависимости от приема пищи.

Распределение. Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. Vss составляет примерно 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками плазмы крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Концентрации 14С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).

RxList.com (2015 г.)

Распределение. Мирабегрон экстенсивно распределяется в организме. После в/в введения Vss составляет примерно 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками плазмы крови и обладает умеренной аффинностью к альбумину и альфа1-кислому гликопротеину. Мирабегрон определяется в эритроцитах. Как показали исследования in vitro, концентрация 14С-мирабегрона в эритроцитах была в 2 раза выше, чем в плазме.

Метаболизм. Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в т.ч. деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После однократного введения 14С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено 2 основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты II фазы) и составляют соответственно 16 и 11% от общей концентрации мирабегрона. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью. Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

RxList.com (2015 г.)

Несмотря на то что данные исследований in vitro предполагают участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика. У здоровых добровольцев, которые генотипически являются медленными метаболизаторами по CYP2D6, значения Сmах и AUCtau были примерно на 16 и 17% выше, чем у быстрых метаболизаторов по CYP2D6, соответственно. In vitro и ex vivo исследования показали участие бутирилхолинэстеразы, УДФ-ГТ и, возможно, алкогольдегидрогеназы в метаболизме мирабегрона, в дополнение к CYP3A4 и CYP2D6.

Выведение. Общий клиренс мирабегрона из плазмы — примерно 57 л/ч. Конечный T1/2 — примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/ч, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и КФ. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6% после приема мирабегрона в суточной дозе 25 мг до 12,2% после приема суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг 14С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% — в фекалиях. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Бóльшая часть меченого изотопом препарата в фекалиях была представлена неизмененным мирабегроном.

RxList.com (2015 г.)

Выведение. Общий клиренс мирабегрона из плазмы при в/в введении — примерно 57 л/ч. Конечный T1/2 — примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/ч, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Почечная элиминация мирабегрона осуществляется преимущественно путем активной канальцевой секреции и КФ. Элиминация с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6% после приема ежедневной дозы 25 мг до 12,2% после приема ежедневной дозы 100 мг. После применения 160 мг 14С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиоактивности обнаруживалось в моче и 34% — в фекалиях. Примерно 25% неизмененного мирабегрона было обнаружено в моче и 0% — в фекалиях.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста необходимости в коррекции дозы нет. В исследованиях значения Сmах и AUC для мирабегрона были сходными у пожилых (≥65 лет) и более молодых добровольцев (18–45 лет).

RxList.com (2015 г.)

Детский возраст. Фармакокинетика мирабегрона у детей не оценивалась.

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

RxList.com (2015 г.)

Пол. Сmах и AUC мирабегрона были примерно на 40 и 50% выше у женщин по сравнению с мужчинами. С учетом поправки на различие в массе тела, системное воздействие мирабегрона было на 20–30% выше у женщин, чем у мужчин.

Раса. Коррекция дозы в зависимости от расы пациента не требуется. Раса не влияет на фармакокинетику мирабегрона.

RxList.com (2015 г.)

Раса. Фармакокинетические параметры мирабегрона были сопоставимы у европеоидов и афроамериканцев. Перекрестные сравнительные исследования показывают, что экспозиция у японцев выше, чем в у североамериканцев. Однако когда Сmах и AUC были нормализованы относительно дозы и массы тела, разница оказалась меньше.

Почечная недостаточность. У добровольцев с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (рСКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2) средние значения Сmах и AUC после однократного приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 6 и 31% соответственно. У добровольцев с почечной недостаточностью средней степени тяжести (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2) средние значения Сmах и AUC после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 23 и 66% соответственно. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м2) средние значения Сmах и AUC после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 92 и 118% соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2 или пациенты, которым показан гемодиализ) исследований с мирабегроном не проводилось.

Печеночная недостаточность. После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Сmах и AUC у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 9 и 19% соответственно. После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Сmах и AUC у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 175 и 65% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) исследований с мирабегроном не проводилось.

RxList.com (2015 г.)

Печеночная недостаточность. После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Сmах и AUC у добровольцев с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев с нормальной функцией печени на 9 и 19% соответственно. После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Сmах и AUC у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев с нормальной функцией печени на 175 и 65% соответственно. Исследований мирабегрона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводили.

Показания к применению

Гиперактивный мочевой пузырь с симптомами недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Мирабегрон — бета3-адренергический агонист, показанный для лечения гиперактивного мочевого пузыря с симптомами недержания мочи, ургентных позывов к мочеиспусканию и учащенного мочеиспускания.

Противопоказания

Гиперчувствительность; детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности); беременность и период грудного вскармливания; терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2 или пациенты, которым показано проведение гемодиализа); тяжелая стадия почечной недостаточности (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м2) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; тяжелая стадия печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью); умеренная стадия печеночной недостаточности (класс В но классификации Чайлд-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Имеются ограниченные данные по применению мирабегрона во время беременности. Результаты исследований репродуктивной токсичности на животных не указывают на прямое или косвенное отрицательное воздействие мирабегрона. Для предотвращения возможного негативного влияния на плод следует избегать применения мирабегрона у беременных женщин и женщин, находящихся в детородном возрасте и не использующих средства контрацепции.

Период лактации. У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания мирабегрона в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Фертильность. В исследованиях на животных влияние мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено. Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.

RxList.com (2015 г.)

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватные и строго контролируемые исследования применения мирабегрона у беременных женщин не проведены. Применение мирабегрона при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируется ли мирабегрон в молоко женщин. Мирабегрон обнаружен в молоке лактирующих крыс в концентрациях, в 2 раза превышающих плазменные в организме самок. Мирабегрон был обнаружен в легких, печени и почках вскармливаемых молоком детенышей. Исследования по оценке влияния мирабегрона на продукцию молока у человека, его присутствие в грудном молоке или его воздействие на находящегося на грудном вскармливании ребенка не проведены. Поскольку мирабегрон, по прогнозам, может выделяться с грудным молоком и из-за потенциальной возможности тяжелых побочных реакций у младенцев, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от мирабегрона, принимая во внимание значение ЛС для матери.

Мирабегрон не следует применять в период кормления грудью, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для новорожденного.

Влияние на фертильность. Исследования фертильности у крыс показали, что мирабегрон не оказывает влияние на фертильность самок или самцов в нелетальных дозах до 100 мг/кг/сут. Системная экспозиция (AUC) при дозе 100 мг/кг у самок крыс, по оценкам, соответствует экспозиции при дозах, соответствующих 22 МРДЧ у женщин и 93 МРДЧ у мужчин.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Применение при беременности

Женщинам, которые забеременели во время лечения мирабегроном, рекомендуется связаться со своим врачом.

Резюме рисков. Основываясь на данных на животных, прогнозируется, что мирабегрон имеет низкую вероятность повышения риска неблагоприятных исходов развития выше фонового риска. Обратимые неблагоприятные изменения в развитии, включающие задержку окостенения и искривление ребер у крыс и снижение массы тела плодов у кроликов, наблюдались при экспозиции ≥22 и 14 МРДЧ. При токсической экспозиции у самок наблюдали снижение веса плода у крыс и кроликов, а у кроликов — гибель плодов, расширение аорты и кардиомегалию.

Побочные действия

Наиболее частыми побочными реакциями, зафиксированными в ходе 12-недельных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований фазы 3 у пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, являются тахикардия и инфекции мочевых путей. У пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, частота тахикардии достигала 1,2%. У 0,1% пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, развитие тахикардии послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании. У пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, частота развития инфекций мочевых путей достигала 2,9%. Развитие инфекций мочевых путей не послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании ни у одного из пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг. Серьезные нежелательные реакции включали в себя мерцание предсердий (0,2%).

В ходе долгосрочного (1 год) исследования с активным контролем (препарат контроля — м-холиноблокатор) были зафиксированы побочные реакции, сходные по виду и частоте с реакциями, зафиксированными во время 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы 3.

Далее представлены побочные реакции, зарегистрированные во время лечения мирабегроном в рамках трех 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы 3.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≤1/10); часто (≤1/100–<1/10); нечасто (≤1/1000–<1/100); редко (≤1/10000–<1/1000); очень редко (≤1/10000). В рамках каждой группы реакции перечислены но мере снижения степени серьезности.

Инфекции и инвазии: часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — вагинальная инфекция, цистит.

Нарушения со стороны органа зрения: редко — отек век.

Нарушения со стороны ССС: часто — тахикардия; нечасто — учащенное сердцебиение, фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны ЖКТ: нечасто — диспепсия, гастрит; редко — отек губ.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — крапивница, сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд; редко — лейкоцистокластический васкулит, пурпура.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — воспаление суставов.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто — вульвовагинальный зуд.

Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях: нечасто — повышение АД, повышение активности ГГТ, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ.

RxList.com (2015 г.)

Клинические испытания

Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частота встречаемости побочных эффектов в клинических испытаниях ЛС не может быть непосредственно сравнена с количественной оценкой неблагоприятных эффектов, полученных в других клинических испытаниях, и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.

В 3 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях по оценке безопасности и эффективности мирабегрона у пациентов с ГМП (исследования 1, 2 и 3) безопасность мирабегрона была оценена у 2736 пациентов. Исследование 1 включало также активный контроль. В комбинированных исследованиях 1, 2 и 3 432 пациента получали 1 раз в день 25 мг мирабегрона, 1375 пациентов — 50 мг, а 929 пациентов — 100 мг. В этих исследованиях большинство пациентов были представителями европеоидной расы (94%), женского пола (72%), со средним возрастом 59 лет (диапазон от 18 до 95 лет).

Оценка безопасности мирабегрона проводилась также в рандомизированном двойном слепом исследовании с фиксированной дозой и активным контролем у 1632 больных с ГМП, получавших мирабегрон 1 раз в день в дозе 50 мг (n=812) или 100 мг (n=820) в течение 1 года (исследование 4). Из этих пациентов 731 получали мирабегрон в предыдущем 12-недельном исследовании. В исследовании 4 1385 пациентов получали мирабегрон непрерывно в течение не менее 6 мес, 1311 пациентов — по крайней мере 9 мес и 564 пациента — по крайней мере 1 год.

Наиболее частыми побочными эффектами (0,2%), ведущими к прекращению приема мирабегрона, в исследованиях 1, 2 и 3 при дозе 25 или 50 мг были тошнота, головная боль, артериальная гипертензия, диарея, запор, головокружение и тахикардия.

Фибрилляция предсердий (0,2%) и рак предстательной железы (0,1%) были зарегистрированы как серьезные побочные эффекты более чем у 1 пациента и с частотой, превышающей плацебо.

Далее приведены побочные эффекты, которые были зарегистрированы в исследованиях 1, 2 и 3 и отмеченные более чем у 1% пациентов, получавших мирабегрон в дозах 25 мг (n=432) или 50 мг (n=1375) 1 раз в день в период до 12 нед и с частотой, превышающей плацебо (n=1380). Наиболее часто отмечаемыми побочными реакциями (более 2% пациентов, принимавших мирабегрон, и превышающих плацебо) были артериальная гипертензия, назофарингит, инфекции мочевыводящих путей и головная боль.

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта (в процентах) при дозе мирабегрона 25/50 мг, в скобках — аналогичные данные в группе плацебо.

Артериальная гипертензия (включая повышение АД выше нормы и увеличение уровня АД по сравнению с исходным, отмечающееся преимущественно у пациентов с артериальной гипертензией) — 11,3/7,5% (7,6%); назофарингит — 3,5/3,9% (2,5%); инфекции мочевыводящих путей — 4,2/2,9% (1,8%); головная боль — 2,1/3,2% (3%); запор — 1,6/1,6% (1,4%); инфекции верхних дыхательных путей — 2,1/1,5% (1,7%); артралгия — 1,6/1,3% (1,1%); диарея — 1,2/1,5% (1,3%); тахикардия — 1,6/1,2% (0,6%); боль в животе — 1,4/0,6% (0,7%); усталость — 1,4/1,2% (1%).

Другие побочные реакции, отмеченные менее чем у 1% пациентов, получавших мирабегрон в исследованиях 1, 2 или 3, приведены ниже.

Со стороны ССС: учащенное сердцебиение, повышение АД.

Со стороны органа зрения: глаукома.

Со стороны органов ЖКТ: диспепсия, гастрит, вздутие живота.

Инфекции и инвазии: синусит, ринит.

Лабораторные показатели: повышение активности ГГТ, повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение активности ЛДГ.

Со стороны мочеполовой системы: нефролитиаз, боль в мочевом пузыре.

Со стороны репродуктивной системы: вульвовагинальный зуд, вагинальная инфекция.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница, лейкоцитокластический васкулит, сыпь, зуд, пурпура, отек губ.

Дальше приведены побочные эффекты, которые были зарегистрированы в исследовании 4 и отмечены более чем у 2% пациентов, получавших мирабегрон в дозе 50 мг (n=812) 1 раз в день в период до 52 нед в сравнении с активным контролем (n=812). Наиболее частыми побочными эффектами (больше 3%) были артериальная гипертензия, инфекции мочевыводящих путей, головная боль, назофарингит.

Рядом с названием данного неблагоприятного эффекта указана частота его встречаемости (в процентах), в скобках — частота эффекта в группе с активным контролем.

Артериальная гипертензия — 9,2% (9,6%); инфекции мочевыводящих путей — 5,9% (6,4%); головная боль — 4,1% (2,5%); назофарингит — 3,9% (3,1%); боль в спине — 2,8% (1,6%); запор — 2,8% (2,7%); сухость во рту — 2,8% (8,6%); головокружение — 2,7% (2,6%); синусит — 2,7% (1,5%); грипп — 2,6% (3,4%); артралгия — 2,1% (2%); цистит — 2,1% (2,3%).

В исследовании 4 у пациентов, получавших 50 мг мирабегрона 1 раз в день, неблагоприятные реакции, которые привели к прекращению лечения и были отмечены более чем у 2 больных, с большей частотой, чем в группе активного контроля, включали следующие: запор (0,9%), головная боль (0,6%), головокружение (0,5%), артериальная гипертензия (0,5%), сухость глаз (0,4%), тошнота (0,4%), нечеткость зрения (0,4%), инфекции мочевыводящих путей (0,4%). Серьезные неблагоприятные реакции, зафиксированные по крайней мере у 2 больных и превышающие наблюдавшиеся в группе активного контроля, включали инсульт (0,4%) и остеоартрит (0,2%). Повышение уровня АЛТ/АСТ более чем в 10 раз по отношению к базовому наблюдалось у 2 больных (0,3%), принимающих мирабегрон в дозе 50 мг, и эти маркеры впоследствии возвращались к исходным значениям, несмотря на то что оба больных продолжали принимать мирабегрон.

В исследовании 4 сообщалось о таком серьезном побочном эффекте, как новообразование в 0,1%; 1,3% и 0,5% случаев у пациентов, получавших мирабегрон в дозе 50 мг, 100 мг и активный контроль 1 раз в день соответственно. Опухоли, о возникновении которых сообщалось у 2 пациентов, принимавших мирабегрон в дозе 100 мг, включали рак молочной железы, злокачественное новообразование легких и рак предстательной железы.

В отдельном клиническом исследовании в Японии был зарегистрирован единичный случай синдрома Стивенса-Джонсона с увеличением сывороточных АЛТ, АСТ и билирубина у пациента, принимавшего мирабегрон в дозе 100 мг, а также травяной препарат Kyufu Gold.

Постмаркетинговый опыт

Поскольку сообщения являются спонтанными, частота этих реакций и причинно-следственная связь с приемом мирабегрона не может быть достоверно определена.

Следующие эффекты были зарегистрированы при приеме мирабегрона в мировой постмаркетинговой практике.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек (лица, губ, языка и гортани) с или без респираторных симптомов (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны мочеполовой системы: задержка мочи (см. «Меры предосторожности»).

RxList.com (обновление 2021 г.)

Постмаркетинговый опыт

Следующие эффекты были зарегистрированы при приеме мирабегрона в мировой постмаркетинговой практике.

Со стороны ЖКТ: тошнота, запор, диарея.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.

Имеются постмаркетинговые сообщения о спутанности сознания, галлюцинациях, инсомнии и тревоге у пациентов, принимавших мирабегрон. У большинства этих пациентов имелись ранее существовавшие заболевания или сопутствующий прием лекарств, которые могли вызывать спутанность сознания, галлюцинации, инсомнию и беспокойство. Причинно-следственная связь между приемом мирабегрона и этими расстройствами не установлена.

Взаимодействие

Реклама: ООО «ВЕДАНТА», ИНН 7714886235, erid 4CQwVszH9pUkKJ7jUDd

Реклама: ООО «РЛС-Библиомед» ИНН 7714758963

Реклама: ООО «ВЕДАНТА», ИНН 7714886235, erid 4CQwVszH9pUkKJ7jUDd

Реклама: ООО «РЛС-Библиомед» ИНН 7714758963

Данные исследований in vitro

Мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт ЛС, осуществляемый за счет Р-gp.

RxList.com (2015 г.)

Исследования in vitro

Влияние других ЛC на мирабегрон. Мирабегрон транспортируется и метаболизируется несколькими путями. Мирабегрон является субстратом CYP3A4, CYP2D6, бутирилхолинэстеразы, УДФ-ГТ, Р-gp и переносчиков органических катионов (organic cation transporters, ОСТ) OCT1, OCT2 и OСТ3. Гипогликемические ЛС, производные сульфонилмочевины, такие как глибенкламид (субстрат CYP3A4), гликлазид (субстрат CYP2C9 и CYP3A4) и толбутамид (субстрат CYP2C9) не влияют на метаболизм мирабегрона in vitro.

Влияние мирабегрона на другие ЛC. Исследования мирабегрона c использованием микросом печени человека и рекомбинантных изоферментов CYP человека показали, что мирабегрон — умеренный дозозависимый ингибитор CYP2D6 и слабый ингибитор CYP3A. Маловероятно, что мирабегрон подавляет метаболизм совместно применяемых ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, т.к. мирабегрон не ингибирует активность этих изоферментов в клинически значимых концентрациях. Мирабегрон не индуцирует CYP1A2 или CYP3A, ингибирует Р-gp-опосредованный транспорт ЛС в высоких концентрациях. Прогнозируется, что мирабегрон не вызывает клинически значимое ингибирование ОСТ-опосредованного транспорта ЛС. Не влияет на метаболизм глибенкламида или толбутамида.

Данные исследований in vivo

Полиморфизм изофермента CYP2D6. Генетический полиморфизм изофермента CYP2D6 оказывает минимальное влияние на среднюю концентрацию мирабегрона в плазме крови. Хотя взаимодействие мирабегрона с ингибиторами изофермента CYP2D6 не изучено, теоретически его не ожидается. У пациентов, принимающих ингибиторы изофермента CYP2D6, а также у пациентов с замедленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 необходимости в коррекции дозы мирабегрона нет.

Межлекарственные взаимодействия. Большинство межлекарственных взаимодействий было изучено при использовании 100 мг мирабегрона в форме таблеток с контролируемым высвобождением. В исследовании взаимодействия мирабегрона с метопрололом и метформином использовали мирабегрон с немедленным высвобождением в дозе 160 мг. Клинически значимое взаимодействие мирабегрона и ЛС, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидается, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6.

Влияние на ингибиторы ферментов. Концентрация мирабегрона (AUC) увеличилась в 1,8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/P-gp кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекция дозы мирабегрона не требуется при совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A или P-gp. Однако у пациентов, страдающих легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30–89 мл/мин/1,73 м2) или легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг, независимо от приема пищи.

RxList.com (2015 г.)

В исследованиях было показано, что кетоконазол — сильный ингибитор CYP3A4 — увеличивал системное воздействие мирабегрона: Cmax мирабегрона повышалась на 45% и AUC — на 80% после многократного применения кетоконазола в дозе 400 мг в течение 9 дней перед применением разовой дозы мирабегрона 100 мг у 23 здоровых испытуемых мужского и женского пола.

Влияние на индукторы ферментов. Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме. Корректировка дозы не требуется при приеме мирабегрона вместе с терапевтическими дозами рифампицина или других индукторов изоферментов CYP3A или P-gp.

Влияние мирабегрона на ЛС, метаболизируемые изоферментом CYP2D6. У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Сmах на 90% и AUC на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Сmах на 79% и AUC на 241% для одной дозы дезипрамина. Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с ЛС, обладающими узким терапевтическим индексом, и ЛС, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6 (например, тиоридазин), ЛС для лечения аритмии класса 1С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном применении с ЛС, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

RxList.com (2015 г.)

Поскольку мирабегрон — умеренный ингибитор изофермента CYP2D6, системная экспозиция ЛС, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6, например метопролол и дезипрамин, увеличивается при сочетанном применении с мирабегроном. Мирабегрон увеличивал Сmах метопролола на 90% и AUC на 229% в исследовании у 12 здоровых добровольцев после ежедневного применения мирабегрона в виде таблеток немедленного высвобождения в дозе 160 мг в течение 5 дней и приеме однократной дозы 100 мг метопролола до и сочетанно с мирабегроном. Мирабегрон увеличивал Сmах дезипрамина на 79% и AUC на 241% в исследовании у 28 здоровых добровольцев мужского и женского пола после ежедневного применения мирабегрона в дозе 100 мг в течение 18 дней и приеме однократной дозы 50 мг дезипрамина до и сочетанно с мирабегроном. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении мирабегрона с субстратами CYP2D6, такими как метопролол и дезипрамин, и особенно с узким терапевтическим индексом, такими как тиоридазин, флекаинид и пропафенон. Необходим мониторинг и может потребоваться коррекция дозы при совместном приеме мирабегрона с субстратами CYP2D6 (см. «Меры предосторожности»).

Влияние мирабегрона на ЛС, транспортируемые белком-переносчиком (P-gp). Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению Сmах и AUC на 29 и 27% соответственно при применении с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит применению в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с ЛС, транспортируемыми белками P-gp, например дабигатраном.

RxList.com (2015 г.)

Дигоксин. При совместном применении мирабегрон увеличивал Сmах дигоксина с 1,01 до 1,3 нг/мл (29%) и AUC с 16,7 до 19,3 нг·ч/мл (27%). Поэтому для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин необходимо применять в наименьшей дозе. Необходим мониторинг концентрации дигоксина в сыворотке и титрование дозы дигоксина для получения желаемого клинического эффекта.

Другие формы взаимодействия. Клинически значимое взаимодействие при совместном приеме мирабегрона с солифенацином, тамсулозином, варфарином, метформином или комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел, выявлено не было. Корректировка дозы не требуется. Усиление влияния мирабегрона при совместном применении с другими ЛС выражается в увеличении частоты пульса.

RxList.com (2015 г.)

Несмотря на то что при применении мирабегрона с солифенацином или тамсулозином корректировка дозы не требуется ввиду отсутствия фармакокинетического взаимодействия, следует с осторожностью применять мирабегрон у пациентов, принимающих ЛС для лечения ГМП и у пациентов с клинически значимой ИВО из-за риска задержки мочи (см. «Меры предосторожности»).

Варфарин. При приеме однократной дозы варфарина 25 мг после многократного приема мирабегрона в дозе 100 мг Сmах S- и R-варфарина увеличивались примерно на 4%, AUC — примерно на 9%.

После однократного приема варфарина в дозе 25 мг мирабегрон не оказывал влияние на МНО и ПВ. Однако эффект мирабегрона на МНО и ПВ при приеме многократных доз варфарина полностью не исследован. Рекомендуется мониторинг.

Передозировка

Симптомы. При однократном применении мирабегрона у здоровых добровольцев использовали дозы до 400 мг. При использовании такого уровня доз были зафиксированы нежелательные явления в виде учащенного сердцебиения (у 1 из 6 добровольцев) и увеличения частоты пульса более 100 уд./мин (у 3 из 6 добровольцев). При многократном (в течение 10 дней) применении мирабегрона в суточных дозах до 300 мг у здоровых добровольцев зафиксировано увеличение частоты пульса и повышение сАД.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходим контроль частоты пульса, АД и ЭКГ.

Способ применения и дозы

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo

Внутрь, взрослым (≥18 лет), в т.ч. пожилым пациентам: по 50 мг 1 раз в сутки, запивая жидкостью, независимо от времени приема пищи.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Рекомендуемая начальная доза мирабегрона — 25 мг 1 раз в сутки, с пищей или без нее, в течение 8 нед. В зависимости от эффективности и переносимости у индивидуального пациента, доза может быть увеличена до 50 мг 1 раз в сутки.

Корректировка дозы для конкретных групп пациентов

Суточная доза мирабегрона не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки у следующих групп пациентов: пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин или рСКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м2); пациенты с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд-Пью). Мирабегрон не рекомендуется для использования у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью).

Меры предосторожности

Почечная и печеночная недостаточность. Пациенты с тяжелой стадией почечной недостаточности должны лечиться с осторожностью, и доза для них не должна превышать 25 мг/сут.

Пациенты с легкой (рСКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2) и умеренной (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2) стадией почечной недостаточности, одновременно принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A, должны лечиться с осторожностью, и доза для них не должна превышать 25 мг/сут.

Пациенты с умеренной стадией печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) должны лечиться с осторожностью, и доза для них не должна превышать 25 мг/сут.

Пациенты с легкой стадией печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью), одновременно принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A, должны лечиться с осторожностью, и доза для них не должна превышать 25 мг/сут.

RxList.com (2015 г.)

Почечная недостаточность. Применение мирабегрона не изучали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин или рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2 или пациенты, которым показан гемодиализ), поэтому применение у таких пациентов не рекомендуется.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 15–29 мл/мин или рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м2) суточная доза не должна превышать 25 мг. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степенью тяжести (Cl креатинина 30–89 мл/мин или рСКФ 30–89 мл/мин/1,73 м2) корректировки дозы не требуется (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность. Мирабегрон не был изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью), и поэтому не рекомендуется у данной категории больных.

Пациенты с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией. Поскольку исследований с мирабегроном у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией (сАД≥180 мм рт. ст. и/или дАД≥110 мм рт. ст.) не проводилось, поэтому мирабегрон не рекомендован к применению у этой категории пациентов. Имеются только ограниченные данные относительно применения мирабегрона у пациентов, страдающих артериальной гипертензией 2-й стадии (сАД≥160 мм рт. ст. и/или дАД≥100 мм рт. ст.).

RxList.com (2015 г.)

Повышение АД. Мирабегрон может повышать АД. Рекомендуется периодическое измерение АД, особенно у пациентов с артериальной гипертензией. Не рекомендуется для применения у больных с тяжелой неконтролируемой гипертензией (определяется как сАД ≥180 мм рт. ст. и/или дАД ≥110 мм рт. ст.) (см. «Фармакология»).

В двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у здоровых добровольцев прием мирабегрона был ассоциирован с дозозависимым повышением АД в положении лежа на спине. В этих исследованиях при максимальной рекомендованной дозе 50 мг среднее максимальное увеличение сАД/дАД было приблизительно на 3,5/1,5 мм рт.ст. больше, чем в группе плацебо.

В клинических испытаниях у пациентов с ГМП среднее повышение сАД/дАД при максимальной рекомендованной дозе 50 мг составляло приблизительно на 0,5–1 мм рт.ст. больше, чем в группе плацебо. Об ухудшении существовавшей ранее артериальной гипертензии у пациентов, принимавших мирабегрон, сообщалось нечасто.

Пациенты с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT. Мирабегрон в терапевтических дозах не продемонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведенных исследований. Однако поскольку пациенты, принимающие ЛС, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в указанных исследованиях с применением мирабегрона, то и влияние на такие категории пациентов неизвестно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.

RxList.com (2015 г.)

Задержка мочи у больных с ИВО и пациентов, принимающих антимускариновые ЛС для лечения ГМП. При применении мирабегрона в постмаркетинговый период сообщалось о задержке мочи у больных с ИВО и у пациентов, принимающих антимускариновые ЛС для лечения ГМП. Контролируемое исследование клинической безопасности у пациентов с ИВО не продемонстрировало увеличение задержки мочи у пациентов, принимавших мирабегрон. Однако применение мирабегрона должно осуществляться с осторожностью у пациентов с клинически значимой ИВО. Также следует с осторожностью применять мирабегрон пациентам, принимающим антимускариновые ЛС для лечения ГМП (см. «Фармакология», Уродинамика).

Ангионевротический отек. Сообщалось об отеке лица, губ, языка и/или гортани при приеме мирабегрона. В ряде случаев ангионевротический отек развивался после первой дозы. Имеются сообщения о развитии ангионевротического отека в течение нескольких часов после первой дозы или после многократного приема. Ангионевротический отек, ассоциированный с отеком верхних дыхательных путей, может быть опасным для жизни. При вовлеченности языка, глотки или гортани необходимо немедленно прекратить прием мирабегрона и незамедлительно провести соответствующую терапию и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей (см. «Побочные действия»).

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с ЛС, обладающими узким терапевтическим индексом, и ЛС, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6 (например тиоридазин), ЛС для лечения аритмии класса 1С (например флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном применении с ЛС, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

RxList.com (2015 г.)

Пациенты, принимающие ЛС, метаболизирующиеся с участием CYP2D6. Поскольку мирабегрон является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6, системная экспозиция субстратов CYP2D6, таких как метопролол и дезипрамин, увеличивается при сочетанном применении с мирабегроном (см. «Взаимодействие»). В связи с этим может потребоваться мониторинг и коррекция дозы, особенно для ЛС с узким терапевтическим индексом, метаболизирующимся с участием CYP2D6, такими как тиоридазин, флекаинид и пропафенон.

Детский возраст. Безопасность и эффективность мирабегрона у детей не установлены.

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста необходимости в коррекции дозы нет. Возраст не влияет значимым образом на фармакокинетику мирабегрона (см. Фармакокинетика). Из 5648 пациентов, которые получали мирабегрон в исследованиях фаз 2 и 3, 2029 (35,9%) были в возрасте 65 лет и старше и 557 (9,9%) — в возрасте 75 лет и старше. В этих исследованиях не наблюдалось различий в безопасности и эффективности между пациентами моложе 65 лет и лиц в возрасте 65 лет и старше.

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола пациентов не требуется. При поправке на различие в массе тела системное воздействие мирабегрона на 20–30% выше у женщин, чем у мужчин.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Мирабегрон не оказывает клинически значимое влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Бетмига (Betmiga)

💊 Состав препарата Бетмига

✅ Применение препарата Бетмига

Противопоказан при беременности

Противопоказан при кормлении грудью

C осторожностью применяется при нарушениях функции печени

осторожностью применяется при нарушениях функции почек

Противопоказан для детей

Возможно применение пожилыми пациентами

Описание активных компонентов препарата

Бетмига
(Betmiga)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2023.06.19

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

G04BD12

(Мирабегрон)

Лекарственные формы

Бетмига

Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 25 мг: 10 или 30 шт.

рег. №: ЛП-002851
от 06.02.15
— Действующее

Дата перерегистрации: 24.03.20

Таб. пролонгированного действия, покр. пленочной оболочкой, 50 мг: 10 или 30 шт.

рег. №: ЛП-002851
от 06.02.15
— Действующее

Дата перерегистрации: 24.03.20

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Бетмига

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой «325» и графическим изображением логотипа компании «Астеллас» на одной стороне; ядро белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: макрогол 2 000 000 — 70 мг, макрогол 8000 — 144.6 мг, гипролоза — 7.5 мг, бутилгидрокситолуол — 0.4 мг, магния стеарат — 2.5 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай 03F43159 (гипромеллоза 2910 6 мПа·сек — 69.536%, макрогол 8000 — 13.024%, краситель железа оксид желтый — 14.44%, краситель железа оксид красный — 3%) — 7.5 мг.

10 шт. — блистеры (1) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.
10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.


Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой «355» и графическим изображением логотипа компании «Астеллас» на одной стороне; ядро белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: макрогол 2 000 000 — 70 мг, макрогол 8000 — 119.6 мг, гипролоза — 7.5 мг, бутилгидрокситолуол — 0.4 мг, магния стеарат — 2.5 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай 03F42192 (гипромеллоза 2910 6 мПа·сек — 69.536%, макрогол 8000 — 13.024%, краситель железа оксид желтый — 17.44%) — 7.5 мг.

10 шт. — блистеры (1) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.
10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Фармакологическое действие

Селективный агонист β3-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции β3-адренорецепторов, расположенных в его стенке.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших м-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии м-холиноблокаторами.

Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение м-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.

В ходе 12-неделыюго исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг 1 раз/сут, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели.

Изменения частоты пульса и величины АД на фоне лечения являются обратимыми и проходят после его отмены .

Фармакокинетика

После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает Cmax в плазме крови в промежуток времени между тремя и четырьмя часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29% до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение Cmax и величина AUC возрастали более чем пропорционально дозе. Css достигается через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения 1 раз/сут Css мирабегрона в плазме крови примерно в 2 раза превышают таковые после однократного приема препарата.

Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. Vd в стабильных условиях (Vss) составляет, примерно, 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками в плазме крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации 14С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).

Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в т.ч. деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После-однократного введения С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено 2 основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16% и 11% от общей концентрации препарата. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

Общий плазменный клиренс составляет около 57 л/ч. Конечный T1/2 примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/ч, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6.0% после приема препарата в суточной дозе 25 мг до 12.2% после приема суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% — в кале. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Большая часть меченого изотопом препарата в кале была представлена неизмененным мирабегроном.

Показания активных веществ препарата

Бетмига

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) с симптомами недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Принимают внутрь.

Разовая доза — 25-50 мг, в зависимости от функции почек и одновременно применяемой терапии. Частота приема — 1 раз/сут.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

В следующей таблице приведены рекомендованные ежедневные дозы для пациентов, страдающих почечной или печеночной недостаточностью, при наличии или отсутствии ингибиторов изофермента CYP3A.

*легкая стадия: рСКФ 60 — 89 мл/мин/1.73 м2; умеренная стадия: рСКФ 30 — 59 мл/мин/1.73 м2; тяжелая стадия: рСКФ 15 — 29 мл/мин/1.73 м2

** легкая стадия: класс А по шкале Чайлд-Пью; умеренная стадия: класс В по шкале Чайлд-Пью

Побочное действие

Инфекции и инвазии: часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — вагинальная инфекция, цистит.

Со стороны органа зрения: редко — отек век.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия; нечасто — учащенное сердцебиение, фибрилляция предсердий, повышение АД

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота; нечасто — диспепсия, гастрит, повышение активности ГГТ, АСТ, АЛТ; редко — отек губ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — крапивница, сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд; редко — лейкоцитокластический васкулит, пурпура, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — отечность суставов.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — вульвовагинальный зуд

*Обнаружено во время постмаркетингового применения

Противопоказания к применению

Терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ<15 мл/мин/1.73 м2 или пациенты, которым показано проведение гемодиализа); почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м2) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; тяжелая стадия печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда-Пью); тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое АД ≥180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥110 мм рт.ст.; умеренная стадия печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности); беременность и период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к активному веществу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Количество данных о применении мирабегрона у беременных женщин ограничено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Мирабегрон не рекомендован во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию.

Период грудного вскармливания

У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания препарата в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следует применять у женщин в период кормления грудью.

Фертильность

В исследованиях на животных влияния мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено.

Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.

Применение у детей

Запрещено применение препарата у детей, т.к. отсутствуют данные по эффективности и безопасности.

Применение у пожилых пациентов

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Особые указания

Мирабегрон в терапевтических дозах не продемонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведенных исследований. Однако поскольку пациенты, принимающие препараты, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в указанных исследованиях с применением мирабегрона, то и влияние на такие категории пациентов не известно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии класса 1 С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Во время постмаркетингового наблюдения применения мирабегрона у пациентов с инфравезикальной обструкцией (ИФО) и у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП, были отмечены случаи задержки мочи. Контролируемое клиническое исследование безопасности у пациентов с ИФО не обнаружило увеличения задержек мочи у пациентов, получавших мирабегрон, тем не менее, назначение мирабегрона должно осуществляться с осторожностью для пациентов с клинически значимой ИФО.

Мирабегрон также следует применять с осторожностью у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП.

Мирабегрон может повышать АД. Рекомендуется измерять АД до начала лечения и периодически во время лечения мирабегроном, особенно у пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

Лекарственное взаимодействие

Мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт лекарственных препаратов, осуществляемый за счет Р-гликопротеина.

Клинически значимое взаимодействие между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидаются, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6.

Концентрация мирабегрона (AUC) увеличилась в 1.8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/P-gp кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекции дозы мирабегрона не требуется при совместном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A или P-gp. Однако у пациентов, страдающих легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30-89 мл/мин/1.73 м2) или легкой печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлда-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приема пищи.

Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме.

У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Cmax на 90% и AUC на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Cmax на 79% и AUC на 241% для одной дозы дезипрамина. Следует с осторожностью применять мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии класса I С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению Cmax и AUC на 29% и 27% соответственно при приеме с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит приему в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с препаратами, транспортируемыми белками P-gp, например, дабигатраном.

Усиление влияния мирабегрона при совместном приеме с другим препаратами выражается в увеличении частоты пульса.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Бетмига — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002851

Торговое наименование препарата

Бетмига

Международное непатентованное наименование

Мирабегрон

Лекарственная форма

таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка 25 мг содержит:

ядро:

действующее вещество — 25,0 мг мирабегрона,

вспомогательные вещества — макрогол 2 000 000 70,0 мг, макрогол 8 000 144,6 мг, гипролоза 7,5 мг, бутилгидрокситолуол 0,4 мг, магния стеарат 2,5 мг,

состав плёночной оболочки: опадрай 03F43159 (гипромеллоза 2910 6 мПа сек 69,536%, макрогол 8000 13,024%, краситель железа оксид желтый 14,440%, краситель железа оксид красный 3,000%) 7,5 мг.

Одна таблетка 50 мг содержит:

ядро:

действующее вещество — 50,0 мг мирабегрона,

вспомогательные вещества — макрогол 2 000 000 70,0 мг, макрогол 8 000 119,6 мг, гипролоза 7,5 мг, бутилгидрокситолуол 0,4 мг, магния стеарат 2,5 мг,

состав плёночной оболочки: опадрай 03F42192 (гипромеллоза 2910 6 мПасек 69,536%, макрогол 8000 13,024%, краситель железа оксид желтый 17,440%) 7,5 мг.

Описание

Таблетка 25 мг — овальная, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, коричневого цвета, имеющая гравировку «325» и графическое изображение логотипа компании «Астеллас» на одной стороне, ядро белого или почти белого цвета.

Таблетка 50 мг — овальная, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, желтого цвета, имеющая гравировку «355» и графическое изображение логотипа компании «Астеллас» на одной стороне, ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Средство для лечения урологических заболеваний

Код АТХ

G04BD12

Фармакодинамика:

Механизм действия

Мирабегрон — мощный селективный агонист бета3-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции бета3-адренорецепторов, расположенных в его стенке.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших М-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии М-холиноблокаторами. Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение М-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.

Фармакодинамика

Уродинамика

В ходе 12-недельного исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг один раз в сутки, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели.

Влияние на интервал QT

В дозах 50 и 100 мг мирабегрон не оказывал влияния на скорректированный по частоте пульса интервал QT (величина QTcI), что зафиксировано при проведении анализа для групп по половому признаку и для всей группы пациентов.

Влияние повторного перорального приема мирабегрона в терапевтической дозе (50 мг один раз в сутки) и сверхтерапевтических дозах (100 и 200 мг один раз в сутки) на величину QTcI изучено в отдельном исследовании (исследование TQT) (n = 164 здоровых добровольца мужчин и n = 153 здоровых добровольца женщин).

Как у мужчин, так и у женщин, получавших мирабегрон в дозах 50 и 100 мг, верхний предел одностороннего 95% доверительного интервала для наибольшей согласованной во времени разницы с плацебо по величине QTcI в любой момент времени не превышал 10 мсек.

Влияние на частоту пульса и величину артериального давления у пациентов с ГМП

В ходе 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы у пациентов с ГМП (средний возраст 59 лет), получавших 50 мг мирабегрона один раз в сутки, отмечено увеличение исходных средних значений разницы с плацебо по частоте пульса (на 1 уд/мин) и систолического артериального давления/диастолического артериального давления (САД/ДАД) (примерно на 1 мм рт ст или менее).

Изменения частоты пульса и величины артериального давления на фоне лечения являются обратимыми и проходят после отмены препарата.

Влияние на внутриглазное давление (ВГД)

Через 56 дней после начала приема мирабегрона в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых добровольцев не зафиксировано повышения ВГД. В исследовании I фазы (n = 310) проведена оценка влияния мирабегрона на величину ВГД с помощью аппланационной тонометрии по Гольдману: мирабегрон в дозе 100 мг не отличался от плацебо по величине эффекта в отношении средней величины изменения исходных средних индивидуальных значений ВГД на 56 день.

Фармакокинетика:

Общие характеристики

Всасывание

После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) в промежуток времени между тремя и четырьмя часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29% до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение Сmах и величина ППК возрастали более чем пропорционально дозе.

Равновесные концентрации достигаются через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки.

После многократного применения один раз в сутки концентрации мирабегрона в плазме крови в равновесном состоянии примерно в два раза превышают таковые после однократного приема препарата.

Влияние приема пищи на всасывание препарата

В ходе исследований 3 фазы продемонстрирована одинаковая эффективность и безопасность лечения при приеме мирабегрона во время и вне приема пищи. Таким образом, рекомендованную дозу мирабегрона можно принимать как во время, так и вне приема пищи.

Распределение

Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. Объем распределения в стабильных условиях (Vss) составляет, примерно, 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками в плазме крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа-1кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации 14С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).

Метаболизм

Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в том числе, деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После однократного введения 14С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено два основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16% и 11% от общей концентрации препарата. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

Выведение

Общий клиренс (Сlобщ)препарата из плазмы- примерно 57 л/час. Конечный период полувыведения (t1/2) — примерно 50 часов. Почечный клиренс (Сlпоч) — примерно 13 л/час, что соответствует почти 25% величины Сloбщ. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6,0% после приема препарата в суточной дозе 25 мг до 12,2% после приема суточной дозы 100 мг.

После приема 160 мг 14С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% — в кале. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Большая часть меченого изотопом препарата в кале была представлена неизмененным мирабегроном.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Возраст

У пациентов пожилого возраста необходимости в коррекции дозы нет. В исследованиях значения Сmах и ППК для мирабегрона и его метаболитов были сходными у пожилых (≥ 65 лет) и более молодых добровольцев (18-45 лет).

Пол

Коррекции дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Раса

Коррекции дозы в зависимости от расы пациента не требуется. Раса не влияет на фармакокинетику препарата.

Пациенты с почечной недостаточностью

У добровольцев с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (рСКФ, рассчитанная по формуле исследования MDRD = 60-89 мл/мин/1,73 м2) средние значения Сmах и ППК после однократного приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 6 и 31% соответственно.

У добровольцев с почечной недостаточностью средней степени тяжести (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) средние значения Сmах и ППК после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 23 и 66% соответственно.

У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2) средние значения Сmах и ППК после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 92 и 118% соответственно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м2 или пациенты, которым показан гемодиализ) исследований с мирабегроном не проводилось.

Пациенты с печеночной недостаточностью

После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Сmах и ППК у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 9 и 19% соответственно.

После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Сmах и ППК у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 175 и 65% соответственно.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) исследований с мирабегроном не проводилось.

Показания:

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) с симптомами недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

— Детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

— Беременность и период грудного вскармливания.

— Терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м2 или пациенты, которым показано проведение гемодиализа).

— Тяжелая стадия почечной недостаточности (рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A.

— Тяжелая стадия печеночной недостаточности (Класс С по шкале Чайлда-Пью).

— Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое давление ≥180 мм рт ст и/или диастолическое давление ≥ 110 мм рт ст.

— Умеренная стадия печеночной недостаточности (Класс В по шкале Чайлд-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A.

С осторожностью:

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Пациенты с тяжелой стадией почечной недостаточности должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

Пациенты с легкой и умеренной стадией почечной недостаточности, одновременно принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A, должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

Пациенты с умеренной стадией печеночной недостаточности должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

Пациенты с легкой стадией печеночной недостаточности (Класс А по шкале Чайлд-Пью), одновременно принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A, должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

Пациенты с врожденным или приобретенным удлинением интервала QТ

Мирабегрон в терапевтических дозах не продемонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведенных исследований. Однако поскольку пациенты, принимающие препараты, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в указанных исследованиях с применением мирабегрона, то и влияние на такие категории пациентов не известно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии Тип 1C (например, флекаинид, пропафенон) и трицикличными антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин).

Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Пациенты с инфравезикальной обструкцией и пациенты, принимающие холиноблокаторы для лечения ГМП

Во время постмаркетингового наблюдения применения мирабегрона у пациентов с инфравезикальной обструкцией (ИВО) и у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП, были отмечены случаи задержки мочи. Контролируемое клиническое исследование безопасности у пациентов с ИВО не обнаружило увеличения задержек мочи у пациентов, получавших препарат мирабегрон, тем не менее, назначение мирабегрона должно осуществляться с осторожностью для пациентов с клинически значимой ИВО.

Мирабегрон также должен назначаться с осторожностью пациентам, уже принимающим холиноблокаторы для лечения ГМП.

Беременность и лактация:

Беременность

Количество данных о применении мирабегрона у беременных женщин ограничено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Мирабегрон не рекомендован во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию.

Период грудного вскармливания

У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания препарата в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следует применять женщинам в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Взрослые (≥18 лет), в т.ч. пожилые

По 50 мг один раз в сутки внутрь, запивая жидкостью, независимо от времени приема пищи.

Таблетка должна быть принята целиком, ее нельзя разжевывать, так как это может повлиять на пролонгированное высвобождение активного вещества.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

В следующей таблице приведены рекомендованные ежедневные дозы для пациентов, страдающих почечной или печеночной недостаточностью, при наличии или отсутствии ингибиторов изофермента CYP3A.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A

Без ингибитора

С ингибитором

Почечная недостаточность(1)

Легкая стадия

50 мг

25 мг

Умеренная стадия

50 мг

25 мг

Тяжелая стадия

25 мг

Не рекомендуется

Печеночная недостаточность(2)

Легкая стадия

50 мг

25 мг

Умеренная стадия

25 мг

Не рекомендуется

1. Легкая стадия: рСКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2; умеренная стадия: рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2; тяжелая стадия: рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2

2. Легкая стадия: Класс А по шкале Чайлд-Пью; умеренная стадия: Класс В по шкале Чайлд-Пью.

Побочные эффекты:

Наиболее частыми побочными реакциями, зафиксированными в ходе 12-недельных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований 3 фазы у пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, являются тахикардия и инфекции мочевых путей.

У пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, частота тахикардии достигала 1,2%. У 0,1% пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, развитие тахикардии послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании.

У пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, частота развития инфекций мочевых путей достигала 2,9%. Развитие инфекций мочевых путей не послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании ни у одного из пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг.

Серьезные нежелательные реакции включали в себя фибрилляцию предсердий (0,2%).

В ходе долгосрочного (1 год) исследования с активным контролем (препарат контроля — м-холиноблокатор) были зафиксированы побочные реакции, сходные по виду и частоте с реакциями, зафиксированными во время 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы.

Таблица с данными о побочных реакциях

В следующей таблице представлены побочные реакции, зарегистрированные во время лечения мирабегроном в рамках трех 12- недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы:

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≤ 1/10); часто (≤1/100 — < 1/10), нечасто (≤1/1000 — < 1/100), редко (≤1/10000 — < 1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть оценено на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы реакции перечислены по мере снижения степени серьезности.

Системы органов

Часто

(≤1/100- < 1/10)

Нечасто

(≤1/1000 — < 1/100)

Редко

(≤1/ 10000 — <1/1000)

Очень редко

(≤1/10000)

Неизвестно

Инфекции и инвазии

Инфекция мочевыводящих путей

Вагинальная инфекция

Цистит

Нарушения со стороны органа зрения

Отек век

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия

Ощущение сердцебиения

Фибрилляция предсердий

Нарушения психики

Бессонница*(*)

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение*

Головная боль*

Нарушения со стороны сосудов

Гипертонический криз*(*)

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта

Тошнота*

Запор*

Диарея*

Диспепсия

Гастрит

Отек губ

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка

мочи*(*)

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Крапивница

Сыпь

Макулезная сыпь

Папулезная сыпь

Зуд

Лейкоцистокластический васкулит

Пурпура

Ангионевротический отек*

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Припухание суставов

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Вульвовагинальный зуд

Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях

Повышение артериального давления

Повышение активности гамма-глутаминтрансферазы

Повышение активности аспартатаминотрансферазы

Повышение активности аланинаминотрансферазы

* — Обнаружено во время пострегистрационого применения.

(*) — Прямые доказательства причинно-следственной связи между мирабегроном и указанными выше побочными эффектами (бессонница, гипертонический криз, задержка мочи) на данный момент отсутствуют.

Передозировка:

При однократном назначении мирабегрона здоровым добровольцам использовали дозы вплоть до 400 мг. При использовании такого уровня доз зафиксированы нежелательные явления в виде учащенного сердцебиения (у 1 из 6 добровольцев) и увеличения частоты пульса более 100 уд/мин (у 3 из 6 добровольцев).

При многократном (в течение 10 дней) применении препарата в суточных дозах до 300 мг у здоровых добровольцев зафиксировано увеличение частоты пульса и повышение систолического артериального давления.

При передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходим контроль частоты пульса, артериального давления и ЭКГ.

Взаимодействие:

Данные исследований in vitro

Мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт лекарственных препаратов, осуществляемый за счет Р-гликопротеина.

Данные исследований in vivo

Полиморфизм изофермента CYP2D6

Генетический полиморфизм изофермента CYP2D6 оказывает минимальное влияние на среднюю концентрацию мирабегрона в плазме крови. Хотя взаимодействие мирабегрона с ингибиторами изофермента CYP2D6 не изучено, теоретически его не ожидается. У пациентов, принимающих ингибиторы изофермента CYP2D6, а также у пациентов с замедленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 необходимости в коррекции дозы мирабегрона нет.

Межлекарственные взаимодействия

Большинство межлекарственных взаимодействий было изучено при использовании 100 мг мирабегрона в форме таблеток с контролируемым высвобождением (ОКАС). В исследовании взаимодействий мирабегрона с метопрололом и метформином использовали мирабегрон с немедленным высвобождением (IR) в дозе 160 мг.

Клинически значимые взаимодействия между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидаются, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6.

Влияние на ингибиторы ферментов

Концентрация мирабегрона (площадь под кривой «концентрация-время» — ППК) увеличилась в 1,8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/Р-gp кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекции дозы мирабегрона не требуется при совместном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A или P-gp. Однако у пациентов, страдающих легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30-89 мл/мин/1,73 м2) или лёгкой печеночной недостаточностью (Класс А по шкале Чайлда-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приема пищи.

Влияние на индукторы ферментов

Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме. Корректировки дозы не требуется при приеме мирабегрона вместе с терапевтическими дозами рифампицина или других индукторов изоферментов CYP3A или P-gp.

Влияние мирабегрона на препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2D6

У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Сmах на 90% и ППК на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Сmах на 79% и ППК на 241% для одной дозы дезипрамина.

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии Тип 1C (например, флекаинид, пропафенон) и трицикличными антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин).

Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Влияние мирабегрона на препараты, транспортируемые белком-переносчиком (P-gp)

Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению Сmах и ППК на 29% и 27% соответственно при приеме с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит приему в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с препаратами, транспортируемыми белками P-gp, например, дабигатраном.

Другие формы взаимодействия

Клинически значимых взаимодействий при совместном приеме мирабегрона с солифенацином, тамсулозином, варфарином, метформином или комбинированными оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоногестрел, выявлено не было. Корректировки дозы не требуется.

Усиление влияния мирабегрона при совместном приеме с другим препаратами выражается в увеличении частоты пульса.

Особые указания:

Пациенты с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией

Бетмига может повышать артериальное давление. Рекомендуется измерять артериальное давление до начала лечения и периодически во время лечения Бетмигой, особенно у пациентов, страдающих артериальной гипертонией.

Поскольку исследований с препаратом Бетмига у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление ≥180 мм рт ст и/или диастолическое артериальное давление ≥110 мм рт ст), не проводилось, поэтому препарат не рекомендован к применению у этой категории пациентов.

Имеются только ограниченные данные относительно применения препарата Бетмига у пациентов, страдающих гипертензией 2 стадии (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт ст и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт ст).

Фертильность

В исследованиях на животных влияния мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено. Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Препарат Бетмига не оказывает клинически значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 25 и 50 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в блистере, по 1 или 3 блистера в картонной пачке с инструкцией по применению.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 °С, в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Препарат не следует применять после срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands, Нидерланды

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Астеллас Фарма Юроп Б.В.

Купить Бетмига в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Оао адмиралтейские верфи руководство
  • Новокаин инструкция по применению в ветеринарии
  • Паяльная станция pace st 50 инструкция
  • Руководство по эксплуатации состав изделия
  • В каких ситуациях использование авторитарного руководства необходимо ответ на тест