Белимумаб инструкция по применению цена отзывы аналоги

Содержание

Русское название

Белимумаб

Английское название

Belimumab

Латинское название

Belimumabum (род. Belimumabi)

Брутто формула

C₆₇₁₄H₁₀₄₂₈O₂₁₀₂S₅₂

Фармакологическая группа вещества Белимумаб

Нозологическая классификация

Код CAS

356547-88-1

Фармакология

Применение вещества Белимумаб

Применение белимумаба показано для снижения активности заболевания у взрослых пациентов, получающих стандартную терапию, с активной системной красной волчанкой и наличием аутоантител.

Противопоказания

Гиперчувствительность к белимумабу; активные формы инфекционных, иммунодефицитных и опухолевых заболеваний; детский возраст до 18 лет.

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Белимумаб

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

В/в инфузионно, в течение 1 ч. Следует проводить инфузию под тщательным контролем медицинских работников и подготовить все необходимое для лечения реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Меры предосторожности

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Торговые названия с действующим веществом Белимумаб

Бенлиста — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-001557

Торговое наименование препарата:

Бенлиста^® (Benlysta^®)

Международное непатентованное наименование:

белимумаб (belimumab)

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Состав:

Каждый флакон содержит:

_{Примечания:
¹ Указанное количество является доставляемым количеством.}

Описание:

Цельная, частично или полностью раскрошенная лиофилизированная масса или лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.
Восстановленный раствор: опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически без посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа:

Иммунодепрессанты

Код АТХ:

L04AA26

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Стимулятор В-лимфоцитов (BLyS, также известен как BAFF и TNFSF13), относящийся к лигандам семейства фактора некроза опухолей (ФНО), подавляет апоптоз В-лимфоцитов и стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины. У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) наблюдается избыточная экспрессия BLyS, что приводит к повышению уровня BLyS в плазме крови. Существует сильная корреляционная связь между степенью активности СКВ (на основании национальной оценки безопасности эстрогенов при красной волчанке (the Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment) — индекса активности системной красной волчанки [SELENA-SLEDAI]) и уровнем BLyS в плазме крови. Белимумаб является человеческим моноклональным антителом класса lgG|X, которое специфически связывается с растворимым BLyS человека и подавляет его биологическую активность. Белимумаб связывается с В-лимфоцитами не напрямую, но за счет связывания с BLyS и его нейтрализации белимумаб подавляет жизнеспособность В-лимфоцитов, в том числе аутореактивных, и снижает дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины.
Фармакодинамический эффект

Снижение повышенных уровней сывороточных IgG и антител к нативной (двухцепочечной) ДНК (анти-dsDNA) наблюдалось начиная с 8-й недели и продолжалось до 52-й недели лечения. У пациентов с гипергаммаглобулинемией до начала исследования, получавших белимумаб и плацебо, нормализация уровня IgG к 52-й неделе наблюдалась в 49 % и 20 % случаев, соответственно. В группе белимумаба наблюдалось заметное уменьшение содержания анти-dsDNA по сравнению с исходным уровнем, начиная с 8-й недели, а к 52-й неделе анти-dsDNA перестали определяться у 16 % пациентов, получавших лечение белимумабом, и у 7 % пациентов, получавших плацебо. У пациентов с низким исходным уровнем комплемента терапия белимумабом сопровождалась повышением уровня СЗ и С4 компонентов комплемента, начиная с 4-й недели и на протяжении всего последующего времени. К 52-й неделе уровни СЗ и С4 компонентов комплемента нормализовались, соответственно, у 38 % и 44 % пациентов, получавших белимумаб, по сравнению с 17 % и 19 % пациентов, получавших плацебо. Мишенью белимумаба является BLyS — цитокин, критически важный для выживания В-лимфоцитов, их дифференцировки и пролиферации. Белимумаб значительно снижал количество циркулирующих В-лимфоцитов, наивных и активных форм, плазматических клеток и субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов на 52-й неделе. Снижение количества наивных, плазматических и короткоживущих плазматических клеток, а также субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов наблюдалось, начиная с 8-й недели. Число клеток памяти первоначально увеличивалось, затем медленно уменьшалось до исходного уровня к 52-й неделе.
В долгосрочном неконтролируемом расширенном исследовании число В-лимфоцитов (в том числе наивных и активных форм, плазматических клеток и субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов) и концентрацию IgG наблюдали в течение более чем 7 лет применения терапии. После более чем 7 лет лечения наблюдалось существенное и устойчивое снижение числа В-лимфоцитов в различных субпопуляциях, медиана снижения составила 87 % для наивных В-лимфоцитов, 67 % для В-лимфоцитов памяти, 99 % для активированных В-лимфоцитов и 92 % для плазматических клеток. Примерно после 7 лет медиана снижения концентрации IgG составила 28 % и наблюдалась у 1,6 % пациентов со снижением концентрации IgG ниже 400 мг/дл. На протяжении исследования описанная частота встречаемости нежелательных реакций в целом оставалась неизменной либо снижалась.
Иммуногенность

В двух исследованиях фазы III белимумаба для внутривенного введения у 4 из 563 (0,7 %) пациентов, получавших препарат в дозе 10 мг/кг, и у 27 из 559 (4,8 %) пациентов, получавших препарат в дозе 1 мг/кг, наблюдалось образование персистирующих антител к белимумабу. Частота сообщений об этом явлении в группе пациентов, получавших белимумаб в дозе 10 мг/кг, может быть ниже фактической частоты вследствие уменьшения чувствительности метода определения в присутствии высоких концентраций препарата.
Нейтрализующие антитела были обнаружены у 3 пациентов, получавших белимумаб внутривенно в дозе 1 мг/кг. Однако присутствие антител к белимумабу у пациентов, получавших белимумаб внутривенно, встречалось относительно нечасто, поэтому вследствие малочисленности пациентов с наличием антител не могут быть сделаны какие-либо определенные выводы относительно влияния иммуногенности на фармакокинетику белимумаба.

Фармакокинетика

Представленные ниже фармакокинетические параметры основаны на популяционных расчетных параметрах для 563 пациентов, получавших белимумаб внутривенно в дозе 10 мг/кг в двух клинических исследованиях фазы III.
Всасывание

При внутривенном введении максимальная концентрация белимумаба в сыворотке крови (С_max), как правило, наблюдалась в конце инфузии или вскоре после ее завершения. По результатам моделирования кривой зависимости концентрации препарата от времени с использованием типичных значений параметра в популяционной фармакокинетической модели, Сmах в равновесном состоянии составила 313 мкг/мл.
Распределение

Белимумаб распределяется в тканях с общим объемом распределения около 5 л.
Метаболизм

Белимумаб является белком, предполагаемый путь метаболизма которого состоит в расщеплении на мелкие пептиды и отдельные аминокислоты с помощью широко распространенных протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации препарата не проводились.
Выведение
При внутривенном введении снижение концентрации белимумаба в сыворотке крови имело биэкспоненциальный характер с периодом полураспределения 1,75 сут и с конечным периодом полувыведения 19,4 сут. Системный клиренс составил 215 мл/сут.
Межлекарственные взаимодействия

На основании результатов популяционных фармакокинетических анализов сопутствующее применение микофенолата мофетила, азатиоприна, метотрексата и гидроксихлорохина не оказывало значительного влияния на фармакокинетику белимумаба при внутривенном введении. Широкий диапазон других лекарственных препаратов при сопутствующем применении (нестероидные противовоспалительные препараты, ацетилсалициловая кислота, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) также не оказывал существенного влияния на фармакокинетику белимумаба. Сопутствующее применение глюкокортикостероидов и ингибиторов АПФ при проведении популяционного фармакокинетического анализа белимумаба при внутривенном введении приводило к статистически значимому повышению системного клиренса. Однако эффекты глюкокортикостероидов и ингибиторов АПФ при внутривенном введении белимумаба не имели клинического значения, так как величина отклонений находилась в пределах естественной изменчивости показателей клиренса.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Применение белимумаба изучалось у ограниченного количества пожилых пациентов. В популяционных фармакокинетических анализах белимумаба при внутривенном введении возраст не оказывал влияния на экспозицию белимумаба. Однако, учитывая малое количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, влияние возраста не может быть окончательно исключено.
Дети и подростки

Информация о фармакокинетике препарата у пациентов детского возраста отсутствует.
Пациенты с нарушением функции почек

Официальных исследований по изучению влияния почечной недостаточности на фармакокинетику белимумаба не проводилось. Во время клинических исследований белимумаб для внутривенного введения изучали у ограниченного числа пациентов с СКВ и почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 60 мл/мин, в том числе небольшое число пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин). При внутривенном введении протеинурия (не менее 2 г/сут) приводила к повышению клиренса белимумаба, а уменьшение клиренса креатинина — к снижению клиренса белимумаба. Эти изменения находились в пределах ожидаемого диапазона изменчивости для внутривенного введения. Следовательно, корректировать дозу у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется.
Пациенты с нарушением функции печени

Официальных исследований по изучению влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику белимумаба не проводилось. Молекулы IgG,, такие как белимумаб, расщепляются широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени; поэтому маловероятно, что изменение функции печени будет оказывать влияние на выведение белимумаба из организма.
Другие характеристики пациентов

Пол, расовая или этническая принадлежность пациентов не оказывали существенного влияния на фармакокинетику белимумаба при внутривенном введении. Изменение действия белимумаба при внутривенном введении в зависимости от размеров тела корригируется посредством расчета дозы на основании массы тела.

Показания к применению

Применение препарата Бенлиста^® показано для снижения активности заболевания у взрослых пациентов, получающих стандартную терапию, с активной системной красной волчанкой (СКВ) и наличием аутоантител.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к белимумабу или другим компонентам препарата;
• детский возраст до 18 лет;
• активные формы инфекционных, иммунодефицитных и опухолевых заболеваний.

С осторожностью

Тяжелое активное волчаночное поражение ЦНС, почек; ВИЧ-инфекция; гипогаммаглобулинемия (IgG <400 мг/дл); дефицит IgA (IgA <10 мг/дл); пересадка крупного органа, гемопоэтических стволовых клеток, костного мозга или почек (в анамнезе).
Одновременное применение с препаратами, направленными на подавление активности В-лимфоцитов, и циклофосфамидом

Одновременное применение белимумаба с другими препаратами, направленно подавляющими активность В-лимфоцитов, или с внутривенным циклофосфамидом не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном лечении белимумабом и другими препаратами, направленными на подавление активности В-лимфоцитов, или циклофосфамидом.
Риск развития инфекций

Как и в случае с другими иммуномодулирующими средствами, белимумаб, в соответствии с его механизмом действия, может повышать риск развития инфекций. Сообщалось о развитии тяжелых инфекций, в том числе с летальным исходом, у пациентов с СКВ, получающих терапию иммунодепрессантами, включая белимумаб (см. раздел «Побочное действие»). Следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых во время лечения белимумабом развилось инфекционное заболевание, и рассмотреть возможность прекращения терапии иммунодепрессантами. Врачам следует проявлять осторожность при назначении белимумаба пациентам с тяжелыми или хроническими инфекциями.
Риск злокачественных опухолей

Как и в случае с другими иммуномодулирующими средствами, белимумаб, в соответствии с его механизмом действия, может повышать потенциальный риск развития злокачественных опухолей. В клинических исследованиях не было отмечено различия в частоте появления злокачественных опухолей между группами пациентов, получавшими лечение белимумабом, и группами, получавшими плацебо.
Иммунизация

Не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами за 30 дней до или во время лечения белимумабом, так как клиническая безопасность такого сочетания не была установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от лиц, получающих вакцинацию живыми вакцинами, пациентам, получающим белимумаб. В силу механизма своего действия белимумаб может нарушить ответ на иммунизацию. Однако по данным клинического исследования, проводимого с целью оценки ответа на 23-валентную пневмококковую вакцину, общие иммунные ответы на различные серотипы были сходны у пациентов с СКВ, получавших и не получавших белимумаб во время вакцинации. Немногочисленные данные позволяют предположить, что белимумаб не оказывает значительного влияния на способность поддерживать защитный иммунный ответ при иммунизации, проведенной до назначения белимумаба.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Фертильность

Отсутствуют данные по влиянию белимумаба на фертильность у человека. В исследованиях на животных влияние на фертильность самцов и самок не оценивалось.
Беременность

Данные по применению белимумаба у беременных женщин ограничены; официальных исследований не проводилось. Антитела группы иммуноглобулинов G (IgG), в том числе белимумаб, могут проникать через плаценту. Белимумаб следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная выгода оправдывает потенциальный риск для плода. Если предупреждение беременности оправдано, женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время применения белимумаба и как минимум в течение 4 месяцев после последнего введения препарата.
В исследованиях на животных не было выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия препарата в отношении токсичности для организма матери, течения беременности или внутриутробного развития плода. Связанные с введением препарата изменения в организме детенышей обезьян ограничивались обратимым снижением числа В-лимфоцитов. Необходимо контролировать снижение числа В-лимфоцитов в крови младенцев, матери которых получали терапию белимумабом, и, в зависимости от результатов, рассмотреть возможность отложить вакцинацию младенцев живыми вирусными вакцинами. Снижение числа В-лимфоцитов у младенцев может также нарушить ответ на иммунизацию (см. раздел «Особые указания»).
Период грудного вскармливания

Безопасность применения белимумаба в период грудного вскармливания не установлена. Данные относительно выделения белимумаба с молоком у женщин или всасывания белимумаба в системный кровоток после кормления отсутствуют. Рекомендуется принимать решение о лечении белимумабом в период грудного вскармливания, учитывая важность грудного вскармливания для ребенка, важность применения препарата для матери и любое возможное неблагоприятное влияние белимумаба или основного состояния матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Способ применения и дозы

Следует рассмотреть возможность отмены лечения препаратом Бенлиста^® при отсутствии улучшения контроля над заболеванием после 6 месяцев терапии. Препарат Бенлиста^® вводится внутривенно инфузионно, перед введением его необходимо восстановить (растворить) и развести.
Следует проводить инфузию под тщательным контролем медицинских работников и подготовить все необходимое для лечения реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию.
Инфузия препарата Бенлиста^® должна осуществляться в течение 1 часа. Препарат Бенлиста^® не должен вводиться внутривенно струйно или болюсно. При возникновении у пациента инфузионных реакций скорость введения может быть уменьшена или введение препарата может быть приостановлено. Инфузию следует немедленно прервать, если у пациента развивается потенциально угрожающая жизни нежелательная реакция (см. разделы «Противопоказания», «Особыеуказания»). Пациенты должны находиться под наблюдением во время введения препарата Бенлиста^® и после введения в течение надлежащего периода (см. разделы «Особые указания», «Побочное действие»).
Премедикация

Перед инфузией препарата Бенлиста^® может быть проведена премедикация с применением пероральных блокаторов Негистаминовых рецепторов в сочетании с применением жаропонижающего средства или без него (см. раздел «Особые указания»).
Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг в дни лечения 0, 14 и 28 и в дальнейшем 1 раз каждые 4 недели.
Препарат следует применять неопределенно долго.
Особые группы пациентов

Дети

Применение белимумаба у пациентов младше 18 лет не изучалось. Данные о безопасности и эффективности белимумаба у пациентов этой возрастной группы отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста

Несмотря на то, что имеются ограниченные данные о применении препарата у пожилых пациентов, проводить коррекцию дозы не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Особые группы пациентов»).
Пациенты с нарушением функции почек

Официальных исследований применения белимумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.
Изучение действия белимумаба проводилось у ограниченного количества пациентов с СКВ и почечной недостаточностью. Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Особые группы пациентов»).
Пациенты с нарушением функции печени

Официальных исследований применения белимумаба у пациентов с СКВ и печеночной недостаточностью не проводилось. Однако, согласно результатам клинических исследований, функциональное состояние печени не оказывало значимого влияния на фармакокинетику белимумаба. Учитывая данные результаты, а также тот факт, что, в целом, печень непосредственно не участвует в клиренсе антител, можно считать, что необходимость коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью практически отсутствует (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Особые группы пациентов»).
Восстановление и разведение

Препарат Бенлиста^® не содержит консервантов, поэтому восстановление и разведение препарата должно проводиться в асептических условиях.
Необходимо дать флакону нагреться до комнатной температуры в течение 10-15 мин. Рекомендуется при восстановлении и разведении использовать иглу 21-25 калибра для прокалывания пробки флакона.
120 мг белимумаба во флаконе для однократного применения следует восстановить в 1,5 мл стерильной воды для инъекций для достижения конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл. 400 мг белимумаба во флаконе для однократного применения следует восстановить в 4,8 мл стерильной воды для инъекций для достижения конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл.
Для уменьшения образования пены струю стерильной воды необходимо направлять на стенку флакона. Содержимое флакона аккуратно перемешивают круговыми движениями в течение 60 с. Для восстановления содержимого следует оставить флакон при комнатной температуре, аккуратно перемешивая круговыми движениями в течение 60 с каждые 5 мин до полного растворения лиофилизата. Не следует встряхивать флакон.
Процесс восстановления обычно занимает от 10 до 15 мин после добавления стерильной воды, но может продлиться до 30 мин. Следует защищать восстановленный раствор от прямого солнечного света.
Если для восстановления препарата используется механическое устройство, скорость вращения не должна превышать 500 об/мин, а время вращения флакона не должно превышать 30 мин.
Восстановленный раствор должен быть опалесцирующим, от бесцветного до светло-желтого цвета, свободным от видимых частиц. Однако присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха ожидаемо и допустимо.
Полученный раствор разводят до 250 мл 0,9 % раствором натрия хлорида (нормальный физиологический раствор) для внутривенных инфузий.
Не следует использовать 5 % раствор декстрозы для внутривенного введения, поскольку он несовместим с белимумабом.
Из инфузионной емкости, содержащей 250 мл нормального физиологического раствора, извлекают и утилизируют объем, равный объему восстановленного раствора белимумаба, который требуется для введения дозы препарата, рассчитанной для данного пациента. Затем в эту емкость для инфузий добавляют требуемый объем восстановленного раствора белимумаба. Аккуратно переворачивают емкость, чтобы перемешать раствор. Неиспользованные остатки раствора белимумаба во флаконах должны быть утилизированы.
Перед применением визуально проверяют раствор белимумаба на наличие видимых частиц и изменение окраски. При наличии видимых частиц или изменении окраски раствор утилизируют.
Если восстановленный раствор препарата не использован немедленно, его следует защищать от прямых солнечных лучей и хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С. Препарат, разведенный нормальным физиологическим раствором может храниться как при температуре от 2 до 8°С, так и при комнатной температуре. Общее время от момента восстановления препарата до завершения инфузии не должно превышать 8 часов.
Введение

Инфузия препарата Бенлиста^® должна осуществляться в течение 1 часа. Препарат Бенлиста^® не следует вводить одновременно с другими препаратами через одну и туже капельницу. Исследований физической или биохимической совместимости для анализа совместного введения белимумаба с другими препаратами не проводилось. Не наблюдалось несовместимости белимумаба с емкостями из ПВХ или полиолефина.

Побочное действие

Безопасность применения белимумаба у пациентов с СКВ была оценена на основании трех плацебо-контролируемых исследований белимумаба для внутривенного введения. Приведенные ниже данные отражают результаты применения белимумаба (10 мг/кг внутривенно в течение 1 часа в дни лечения 0,14, 28, и затем каждые 28 дней в течение 52 недель) у 674 пациентов с СКВ, включая 472 пациентов, принимавших белимумаб до 52 недель. Представленные данные по безопасности включают данные, полученные при применении белимумаба в течение более 52 недель у некоторых пациентов, а также данные пострегистрационных наблюдений.
Большинство пациентов одновременно получали сопутствующее лечение с помощью препаратов из одной или нескольких нижеперечисленных групп: глюкокортикостероиды, иммуномодуляторы, противомалярийные средства, нестероидные противовоспалительные препараты.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: реакции гиперчувствительности*
Нечасто: анафилактические реакции, ангионевротический отек.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: сыпь, крапивница.
Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: лихорадка, системные инфузионные реакции*.
Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекции.
* «Реакции гиперчувствительности» включают группу терминов, в том числе анафилаксию, и могут проявляться в виде ряда симптомов, таких как артериальная гипотензия, ангионевротический отек, крапивница или другие высыпания, зуд и одышка. «Системные инфузионные реакции» охватывают группу терминов и могут проявляться в виде ряда симптомов, включая брадикардию, миалгию, головную боль, сыпь, крапивницу, лихорадку, артериальную гипо- или гипертензию, головокружение и боли в суставах. В связи с перекрытием признаков и симптомов не представляется возможным провести различие между реакциями гиперчувствительности и системными инфузионными реакциями в каждом случае.
Реакции гиперчувствительности

У 0,4 % пациентов были зарегистрированы клинически значимые реакции гиперчувствительности, связанные с внутривенным введением белимумаба и потребовавшие полной отмены препарата. Как правило, такие реакции наблюдались в день инфузии, и пациенты, имеющие в анамнезе множество эпизодов медикаментозной аллергии или выраженной гиперчувствительности, могут подвергаться повышенному риску. Наблюдались задержка наступления острой реакции гиперчувствительности на несколько часов после инфузии и повторение клинически значимых реакций после разрешения симптомов первичной реакции на фоне соответствующего лечения. Также имели место неострые реакции гиперчувствительности замедленного типа, проявлявшиеся такими симптомами, как сыпь, тошнота, утомляемость, миалгия, головная боль и отек лица.
Инфекции

В клинических исследованиях белимумаба для внутривенного введения общая частота возникновения инфекций составила 70 % в группе, получавшей белимумаб, и 67 % в группе, получавшей плацебо. Следующие инфекции возникали как минимум у 3 % пациентов, принимавших белимумаб, и как минимум на 1 % чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо: назофарингит, бронхит, фарингит, цистит и вирусный гастроэнтерит. Серьезные инфекции возникали у 5 % пациентов, получавших белимумаб или плацебо; среди них серьезные оппортунистические инфекции составляли менее 1 % и 0 %, соответственно. Некоторые инфекции были тяжелыми или приводили к летальному исходу.

Передозировка

Имеются ограниченные данные о передозировке белимумаба. Нежелательные реакции, отмечаемые в связи со случаями передозировки, согласуются с ожидаемыми при применении белимумаба.
У пациентов, получавших две дозы препарата до 20 мг/кг массы тела в виде внутривенных инфузий с интервалом 21 день, не наблюдалось увеличения частоты или тяжести нежелательных реакций по сравнению с пациентами, получавшими препарат в дозах 1, 4 или 10 мг/кг.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследований межлекарственных взаимодействий белимумаба с другими препаратами не проводилось.
В клинических исследованиях у пациентов с СКВ одновременное применение микофенолата мофетила, азатиоприна, гидроксихлорохина, метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов, ацетилсалициловой кислоты и ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы не оказывало существенного влияния на действие белимумаба (см. раздел «Фармакокинетика»).
Препарат несовместим с декстрозой.

Особые указания

Системные инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

Введение белимумаба может привести к развитию системных инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности, которые могут быть тяжелыми или приводить к летальному исходу. В случае развития тяжелой реакции необходимо прервать введение белимумаба и назначить соответствующую медикаментозную терапию. Пациенты, имеющие в анамнезе несколько случаев медикаментозной аллергии или выраженной гиперчувствительности, могут подвергаться повышенному риску (см. раздел «Побочное действие»).
Системные инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности чаще развивались во время введения первых двух доз, с каждой последующей дозой отмечалась тенденция к уменьшению числа реакций. Имели место эпизоды отсроченного наступления острой реакции гиперчувствительности. Пациенты, получающие белимумаб, должны быть осведомлены о потенциальной опасности, признаках и симптомах таких реакций, а также о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью.
Симптомы могут включать анафилактические реакции, брадикардию, артериальную гипотензию, ангионевротический отек и одышку. Также возможны неострые реакции гиперчувствительности замедленного типа, проявляющиеся такими симптомами, как сыпь, тошнота, утомляемость, миалгия, головная боль и отек лица.
По данным клинических исследований, серьезные инфузионные реакции и серьезные реакции гиперчувствительности развивались менее чем у 1 % пациентов. Поскольку имели место эпизоды отсроченного наступления острой реакции гиперчувствительности, пациенты должны находиться под наблюдением во время внутривенного введения белимумаба и после окончания введения в течение надлежащего периода. Перед инфузией белимумаба может быть проведена премедикация с применением пероральных блокаторов Н₁-гистаминовых рецепторов в сочетании с жаропонижающим средством или без него. Нет достаточных данных для оценки того, уменьшает ли премедикация частоту или тяжесть инфузионных реакций.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Были зарегистрированы сообщения о развитии прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая приводила к неврологическим дефицитам, в том числе с летальным исходом, у пациентов с СКВ, получающих иммуносупрессивную терапию, включая белимумаб. Наличие ПМЛ следует исключать у любого пациента с вновь возникшими или прогрессирующими неврологическими признаками и симптомами. Пациент должен быть осмотрен неврологом или другим соответствующим специалистом и, в случае подтверждения диагноза ПМЛ, следует рассмотреть возможность отмены иммуносупрессивной терапии, в том числе белимумабом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния белимумаба на способность к вождению автомобиля или управлению механическими средствами не проводилось. Фармакологические свойства белимумаба позволяют полагать, что он не оказывает негативное влияние на способность осуществлять такие виды деятельности.
При рассмотрении вопроса о способности пациента выполнять задачи, требующие повышенной концентрации внимания, сложных двигательных или когнитивных навыков, необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль безопасности белимумаба.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 120 мг, 400 мг.
По 120 мг белимумаба или по 400 мг белимумаба во флакон из прозрачного бесцветного стекла (тип I, Евр.Ф.), укупоренный пробкой из хлорбутилового каучука и обкатанный алюминиевым колпачком с пластиковой защитной крышкой. По 1 флакону с инструкцией по применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8°С. Не замораживать.
Хранить в оригинальной упаковке до момента использования.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия транспортирования

Транспортировать при температуре от 2 до 8°С, защищая от света. Не замораживать.

Срок годности

годности 5 лет.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Производитель (выпускающий контроль качества)

«ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.» / GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Страда Провинчиале Асолана, 90, Сан Поло Ди Торриле, 43056, г. Парма, Италия / Strada Provincial Asolana, 90, San Polo Di Torrile, 43056, Parma, Italy

Наименование и адрес держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата

АО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», Россия
125167, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 37А, корпус 4, этажЗ, помещение XV, комната 1

Организация, принимающая претензии по качеству лекарственного препарата и сообщения о нежелательных реакциях:

АО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», Россия
125167, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 37А, корпус4, этажЗ, помещениеXV, комната 1

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Инструкция по применению Бенлиста

• Состав
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Рекомендации по применению
• Фармакологическое действие
• Побочные действия
• Особые указания
• Условия хранения
• Условия отпуска

Состав

Активное вещество: белимумаб 400 мг;

Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат — 0.8 мг, натрия цитрата дигидрат — 13.5 мг, сахароза — 400 мг, полисорбат 80 — 2 мг.

Показания к применению Бенлиста

Применение препарата Бенлиста® показано для снижения активности заболевания у взрослых пациентов, получающих стандартную терапию, с активной системной красной волчанкой (СКВ) и наличием аутоантител.

Противопоказания к применению Бенлиста

• Гиперчувствительность к белимумабу или одному из компонентов препарата;
• детский возраст до 18 лет;
• беременность и период лактации;
• активные формы инфекционных, иммунодефицитных и опухолевых заболеваний.

Рекомендации по применению

Следует рассмотреть возможность отмены лечения препаратом Бенлиста® при отсутствии улучшения контроля над заболеванием после 6 месяцев терапии.

Препарат Бенлиста® вводится внутривенно инфузионно, перед введением его необходимо восстановить (растворить) и развести.

Следует проводить инфузию под тщательным контролем медицинских работников и подготовить все необходимое для лечения реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Инфузия препарата Бенлиста® должна осуществляться в течение 1 часа.

Препарат Бенлиста® не должен вводиться внутривенно струйно или болюсно.

При возникновении у пациента инфузионных реакций скорость введения может быть уменьшена или введение препарата может быть приостановлено. Инфузию следует немедленно прервать, если у пациента развивается потенциально угрожающая жизни нежелательная реакция (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»).

Пациенты должны находиться под наблюдением во время введения препарата Бенлиста® и после введения в течение надлежащего периода (см. разделы «Особые указания», «Побочное действие»).

Премедикация

Перед инфузией препарата Бенлиста® может быть проведена премедикация с применением пероральных блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов в сочетании с. применением жаропонижающего средства или без него (см. раздел «Особые указания»).

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг в дни лечения 0, 14 и 28 и в дальнейшем 1 раз каждые 4 недели.

Препарат следует применять неопределенно долго.

Особые группы пациентов

Дети

Применение белимумаба у пациентов младше 18 лет не изучалось. Данные о безопасности и эффективности белимумаба у пациентов этой возрастной группы отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Несмотря на то, что имеются ограниченные данные о применении препарата у пожилых пациентов, проводить коррекцию дозы не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Особые группы пациентов»).

Пациенты с нарушением функции почек

Официальных исследований применения белимумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

Изучение действия белимумаба проводилось у ограниченного количества пациентов с СКВ и почечной недостаточностью. Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Особые группы пациентов»).

Пациенты с нарушением функции печени

Официальных исследований применения белимумаба у пациентов с СКВ и печеночной недостаточностью не проводилось. Однако, согласно результатам клинических исследований, функциональное состояние печени не оказывало значимого влияния на фармакокинетику белимумаба. Учитывая данные результаты, а также тот факт, что, в целом, печень непосредственно не участвует в клиренсе антител, можно считать, что необходимость коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью практически отсутствует (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Особые группы пациентов»).

Восстановление и разведение

Препарат Бенлиста® не содержит консервантов, поэтому восстановление и разведение препарата должно проводиться в асептических условиях.

Необходимо дать флакону нагреться до комнатной температуры в течение 10- 15 мин.

Рекомендуется при восстановлении и разведении использовать иглу 21- 25 калибра для прокалывания пробки флакона.

120 мг белимумаба во флаконе для однократного применения следует восстановить в 1,5 мл стерильной воды для инъекций для достижения конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл. 400 мг белимумаба во флаконе для однократного применения следует восстановить в 4,8 мл стерильной воды для инъекций для достижения конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл.

Для уменьшения образования пены струю стерильной воды необходимо направлять на стенку флакона. Содержимое флакона аккуратно перемешивают круговыми движениями в течение 60 с. Для восстановления содержимого следует оставить флакон при комнатной температуре, аккуратно перемешивая круговыми движениями в течение 60 с каждые 5 мин до полного растворения лиофилизата. Не следует встряхивать флакон.

Процесс восстановления обычно занимает от 10 до 15 мин после добавления стерильной воды, но может продлиться до 30 мин. Следует защищать восстановленный раствор от прямого солнечного света.

Если для восстановления препарата используется механическое устройство, скорость вращения не должна превышать 500 об/мин, а время вращения флакона не должно превышать 30 мин.

Восстановленный раствор должен быть опалесцирующим, от бесцветного до светло-желтого цвета, свободным от видимых частиц. Однако присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха ожидаемо и допустимо.

Полученный раствор разводят до 250 мл 0,9 % раствором натрия хлорида (нормальный физиологический раствор), 0,45 % раствором натрия хлорида (полунормальный физиологический раствор) или лактированным раствором Рингера для внутривенных инфузий.

Не следует использовать 5 % раствор декстрозы для внутривенного введения, поскольку он несовместим с белимумабом.

Из инфузионной емкости, содержащей 250 мл нормального физиологического раствора, полунормального физиологического раствора или лактированного раствора Рингера, извлекают и утилизируют объем, равный объему восстановленного раствора белимумаба, который требуется для введения дозы препарата, рассчитанной для данного пациента. Затем в эту емкость для инфузий добавляют требуемый объем восстановленного раствора белимумаба. Аккуратно переворачивают емкость, чтобы перемешать раствор. Неиспользованные остатки раствора белимумаба во флаконах должны быть утилизированы.

Перед применением визуально проверяют раствор белимумаба на наличие видимых частиц и изменение окраски. При наличии видимых частиц или изменении окраски раствор утилизируют.

Если восстановленный раствор препарата не использован немедленно, его следует защищать от прямых солнечных лучей и хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С. Препарат, разведенный нормальным физиологическим раствором, полунормальным физиологическим раствором или лактированным раствором Рингера, может храниться как при температуре от 2 до 8°С, так и при комнатной температуре.

Общее время от момента восстановления препарата до завершения инфузии не должно превышать 8 часов.

Введение

Инфузия препарата Бенлиста® должна осуществляться в течение 1 часа.

Препарат Бенлиста® не следует вводить одновременно с другими препаратами через одну и ту же капельницу. Исследований физической или биохимической совместимости для анализа совместного введения белимумаба с другими препаратами не проводилось.

Не наблюдалось несовместимости белимумаба с емкостями из ПВХ или полиолефина.

Фармакологическое действие

Стимулятор В-лимфоцитов (BLyS, также известен как BAFF и TNFSF13), относящийся к лигандам семейства фактора некроза опухолей (ФНО), подавляет апоптоз В-лимфоцитов и стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины. У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) наблюдается избыточная экспрессия BLyS, что приводит к повышению уровня BLyS в плазме крови. Существует сильная корреляционная связь между степенью активности СКВ (на основании национальной оценки безопасности эстрогенов при красной волчанке (the Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment) — индекса активности системной красной волчанки [SELENA-SLEDAI]) и уровнем BLyS в плазме крови.

Белимумаб является человеческим моноклональным антителом класса IgG1λ, которое специфически связывается с растворимым BLyS человека и подавляет его биологическую активность. Белимумаб связывается с В-лимфоцитами не напрямую, но за счет связывания с BLyS и его нейтрализации белимумаб подавляет жизнеспособность В-лимфоцитов, в том числе аутореактивных, и снижает дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины.

Фармакодинамический эффект

Снижение повышенных уровней сывороточных IgG и антител к нативной (двухцепочечной) ДНК (анти-dsDNA) наблюдалось начиная с 8-й недели и продолжалось до 52-й недели лечения. У пациентов с гипергаммаглобулинемией до начала исследования, получавших белимумаб и плацебо, нормализация уровня IgG к 52-й неделе наблюдалась в 49% и 20% случаев, соответственно. В группе белимумаба наблюдалось заметное уменьшение содержания анти-dsDNA по сравнению с исходным уровнем, начиная с 8-й недели, а к 52-й неделе анти-dsDNA перестали определяться у 16% пациентов, получавших лечение белимумабом, и у 7% пациентов, получавших плацебо.

У пациентов с низким исходным уровнем комплемента терапия белимумабом сопровождалась повышением уровня С3 и С4 компонентов комплемента, начиная с 4-й недели и на протяжении всего последующего времени. К 52-й неделе уровни С3 и С4 компонентов комплемента нормализовались, соответственно, у 38% и 44% пациентов, получавших белимумаб, по сравнению с 17% и 19% пациентов, получавших плацебо.

Мишенью белимумаба является BLyS — цитокин, критически важный для выживания В-лимфоцитов, их дифференцировки и пролиферации. Белимумаб значительно снижал количество циркулирующих В-лимфоцитов, наивных и активных форм, плазматических клеток и субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов на 52-й неделе. Снижение количества наивных плазматических и короткоживущих плазматических клеток, а также субпопуляции волчаночных В- лимфоцитов наблюдалось, начиная с 8-й недели. Число клеток памяти первоначально увеличивалось, затем медленно уменьшалось до исходного уровня к 52-й неделе.

В долгосрочном неконтролируемом расширенном исследовании число В-лимфоцитов (в том числе наивных и активных форм, плазматических клеток и субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов) и концентрацию IgG наблюдали в течение более чем 7 лет применения терапии. После более чем 7 лет лечения наблюдалось существенное и устойчивое снижение числа В-лимфоцитов в различных субпопуляциях, медиана снижения составила 87% для наивных В-лимфоцитов, 67% для В-лимфоцитов памяти, 99% для активированных В-лимфоцитов и 92% для плазматических клеток. Примерно после 7 лет медиана снижения концентрации IgG составила 28% и наблюдалась у 1,6% пациентов со снижением концентрации IgG ниже 400 мг/дл. На протяжении исследования описанная частота встречаемости нежелательных реакций в целом оставалась неизменной либо снижалась.

Иммуногенностъ

В двух исследованиях фазы III белимумаба для внутривенного введения у 4 из 563 (0,7%) пациентов, получавших препарат в дозе 10 мг/кг, и у 27 из 559 (4,8%) пациентов, получавших препарат в дозе 1 мг/кг, наблюдалось образование персистирующих антител к белимумабу. Частота сообщений об этом явлении в группе пациентов, получавших белимумаб в дозе 10 мг/кг, может быть ниже фактической частоты вследствие уменьшения чувствительности метода определения в присутствии высоких концентраций препарата.

Нейтрализующие антитела были обнаружены у 3 пациентов, получавших белимумаб внутривенно в дозе 1 мг/кг. Однако присутствие антител к белимумабу у пациентов, получавших белимумаб внутривенно, встречалось относительно нечасто, поэтому вследствие малочисленности пациентов с наличием антител не могут быть сделаны какие-либо определенные выводы относительно влияния иммуногенности на фармакокинетику белимумаба.

Фармакокинетика

Представленные ниже фармакокинетические параметры основаны на популяционных расчетных параметрах для 563 пациентов, получавших белимумаб внутривенно в дозе 10 мг/кг в двух клинических исследованиях фазы III.

Всасывание

При внутривенном введении максимальная концентрация белимумаба в сыворотке крови (С max ), как правило, наблюдалась в конце инфузии или вскоре после ее завершения. По результатам моделирования кривой зависимости концентрации препарата от времени с использованием типичных значений параметра в популяционной фармакокинетической модели, С max в равновесном состоянии составила 313 мкг/мл.

Распределение

Белимумаб распределяется в тканях с общим объемом распределения около 5 л.

Метаболизм

Белимумаб является белком, предполагаемый путь метаболизма которого состоит в расщеплении на мелкие пептиды и отдельные аминокислоты с помощью широко распространенных протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации препарата не проводились.

Выведение

При внутривенном введении снижение концентрации белимумаба в сыворотке крови имело биэкспоненциальный характер с периодом полураспределения 1,75 сут и с конечным периодом полувыведения 19,4 сут. Системный клиренс составил 215 мл/сут.

Межлекарственные взаимодействия

На основании результатов популяционных фармакокинетических анализов сопутствующее применение микофенолата мофетила, азатиоприна, метотрексата и гидроксихлорохина не оказывало значительного влияния на фармакокинетику белимумаба при внутривенном введении. Широкий диапазон других лекарственных препаратов при сопутствующем применении (нестероидные противовоспалительные препараты, ацетилсалициловая кислота, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) также не оказывал существенного влияния на фармакокинетику белимумаба.

Сопутствующее применение глюкокортикостероидов и ингибиторов АПФ при проведении популяционного фармакокинетического анализа белимумаба при внутривенном введении приводило к статистически значимому повышению системного клиренса. Однако эффекты глюкокортикостероидов и ингибиторов АПФ при внутривенном введении белимумаба не имели клинического значения, так как величина отклонений находилась в пределах естественной изменчивости показателей клиренса.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Применение белимумаба изучалось у ограниченного количества пожилых пациентов. В популяционных фармакокинетических анализах белимумаба при внутривенном введении возраст не оказывал влияния на экспозицию белимумаба. Однако, учитывая малое количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, влияние возраста не может быть окончательно исключено.

Дети и подростки

Информация о фармакокинетике препарата у пациентов детского возраста отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек

Официальных исследований по изучению влияния почечной недостаточности на фармакокинетику белимумаба не проводилось. Во время клинических исследований белимумаб для внутривенного введения изучали у ограниченного числа пациентов с СКВ и почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 60 мл/мин, в том числе небольшое число пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин). При внутривенном введении протеинурия (не менее 2 г/сут) приводила к повышению клиренса белимумаба, а уменьшение клиренса креатинина — к снижению клиренса белимумаба. Эти изменения находились в пределах ожидаемого диапазона изменчивости для внутривенного введения. Следовательно, корректировать дозу у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Официальных исследований по изучению влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику белимумаба не проводилось. Молекулы IgG 1 , такие как белимумаб, расщепляются широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени; поэтому маловероятно, что изменение функции печени будет оказывать влияние на выведение белимумаба из организма.

Другие характеристики пациентов

Пол, расовая или этническая принадлежность пациентов не оказывали существенного влияния на фармакокинетику белимумаба при внутривенном введении. Изменение действия белимумаба при внутривенном введении в зависимости от размеров тела корригируется посредством расчета дозы на основании массы тела.

Побочные действия Бенлиста

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности; нечасто — анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка, системные инфузионные реакции.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции.

Особые указания

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

Введение белимумаба может привести к развитию реакций, связанных с введением препарата, и реакций гиперчувствительности. В случае развития тяжелой реакции введение белимумаба необходимо прервать и назначить соответствующую медикаментозную терапию.

Перед инфузией белимумаба может быть проведена премедикация с применением блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов совместно с применением жаропонижающего

средства или без него. По данным клинических исследований, серьезные реакции, связанные с введением препарата, и реакции гиперчувствительности развивались менее чем у 1% пациентов и включали в себя анафилактические реакции, брадикардию, гипотензию, ангионевротический отек и одышку. Инфузионные реакции чаще развивались во время проведения первых двух инфузий, с каждой последующей инфузией отмечалась тенденция к уменьшению числа реакций.

Влияние на способность управлять автомобилем или движущимися механизмами

Исследований влияния белимумаба на способность вождения автомобиля или управления механическими средствами не проводилось. Фармакологические характеристики белимумаба дают основания считать, что он не оказывает отрицательного влияния на способность осуществлять такие виды деятельности.

При рассмотрении вопроса о способности пациента выполнять задачи, требующие повышенной концентрации внимания, сложных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль безопасности белимумаба.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Срок годности: 5 лет.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту