Азацитидин инструкция по применению цена отзывы

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Не проводилось целенаправленных клинических исследований взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами. Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим, взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым.

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления суспензии для п/к введения, 100 мг. 200 мг лиофилизата во флаконе из бесцветного стекла тип I (USP) вместимостью 30 мл, укупоренном резиновой пробкой, уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой. 1 флакон в картонной пачке.

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Лечение взрослых пациентов, у которых не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), имеющих:

миелодиспластический синдром с высокой и промежуточной 2 степенью риска в соответствии с Международной прогностической балльной системой (IPSS);

хронический миеломоноцитарный лейкоз с 10–29 % бластов в костном мозге без признаков миелопролиферативного синдрома;

острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с 20–30 % бластов в костном мозге и одновременной мультилинейной дисплазией согласно классификации ВОЗ.

ОМЛ с > 30 % бластов в костном мозге согласно классификации ВОЗ.

Способ применения и дозировка

Дозирование. Рекомендуемая начальная доза препарата при проведении первого курса терапии для всех пациентов (независимо от исходных значений гематологических показателей) составляет 75 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) и вводится подкожно ежедневно на протяжении 7 дней с последующим перерывом в течение 21 дня (28-дневный терапевтический цикл).

Рекомендовано проведение не менее 6 терапевтических циклов. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания.

Пациентов необходимо обследовать для выявления признаков гематологической и почечной токсичности, которые могут потребовать отсрочки начала следующего цикла или коррекции дозы препарата. Ниже представлены возможности изменения дозы препарата Азацитидин при развитии различных видов токсичности.

Изменение дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности. Гематологическая токсичность определяется как максимальное снижение количества клеток в течение данного цикла лечения (надир), если количество тромбоцитов ≤ 50 × 109/л и/или абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≤ 1 × 109/л. Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной (-ых) линии (-ях) по крайней мере наполовину от разницы между исходным количеством клеток и надиром плюс надир (т. е. количество клеток при восстановлении ≤ надир + (0,5 × [исходное количество – надир])).

Пациенты с исходными (до начала терапии Азацитидином) показателями количества лейкоцитов ≥ 3,0 × 109/л, абсолютного числа нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л, количества тромбоцитов ≥ 75,0 × 109/л). Если на фоне лечения препаратом Азацитидин у пациентов наблюдаются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом следует отложить до восстановления количества тромбоцитов и АЧН. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, коррекция дозы препарата не требуется. Если для восстановления понадобилось более 14 дней, доза должна быть снижена согласно рекомендациям, изложенным ниже (таблица). При использовании измененной дозы продолжительность цикла терапии должна быть восстановлена до 28 дней.

Количество клеток крови	Доля начальной дозы, используемая в следующем цикле, если восстановление* количества клеток потребовало более 14 дней, %
Абсолютное число нейтрофилов, × 109/л	Количество тромбоцитов, × 109/л
≤ 1,0	≤ 50,0	50
> 1,0	> 50,0	100

* Восстановление = количество ≥ минимальное количество (надир) + (0,5 × [исходное количество – минимальное количество]).

Пациенты с исходными (до начала терапии Азацитидином) показателями количества лейкоцитов < 3,0 × 109/л, абсолютного числа нейтрофилов < 1,5 × 109/л или количества тромбоцитов < 75,0 × 109/л). Если перед очередным циклом лечения препаратом наблюдается снижение количества лейкоцитов, АЧН или тромбоцитов менее или равное 50 % по сравнению с исходными значениями названных параметров, либо более 50 %, но при условии наличия признаков улучшения дифференциации любого клеточного ростка, в следующем цикле схема введения препарата и его доза не должны изменяться.

Пациенты, у которых количество клеток крови (лейкоциты, нейтрофилы, тромбоциты) снизилось более чем на 50 % по сравнению с исходным уровнем при отсутствии признаков улучшения дифференциации клеточных ростков, очередной цикл лечения азацитидином должен быть отсрочен до восстановления АЧН и тромбоцитов. Если восстановление заняло не более 14 дней, коррекция дозы препарата не требуется. Если восстановление в течение 14 дней не произошло, необходимо определение клеточного насыщения костного мозга. При показателе клеточного насыщения > 50 % не требуется изменения дозы препарата. Если клеточная насыщенность костного мозга ≤ 50 %, введение препарата Азацитидин следует отложить, а дозу уменьшить в соответствии с приведенными в таблице рекомендациями:

Клеточное насыщение костного мозга, %	Доля начальной дозы, используемая в следующем цикле, если восстановление* количества клеток крови потребовало более 14 дней, %
	восстановление* ≤ 21 день	восстановление* > 21 день
15–50	100	50
< 15	100	33

* Восстановление = количество ≥ минимальное количество (надир) + (0,5 × [исходное количество – минимальное количество]).

После коррекции дозы продолжительность цикла должна быть восстановлена до 28 дней.

Расчет индивидуальной дозы

Общая доза с учетом ППТ может быть рассчитана следующим образом:

Общая доза (мг) = доза (мг/м2) × ППТ (м2)

Пример расчета индивидуальной дозы азацитидина для пациентов со средним значением ППТ (1,8 м2) представлен в таблице ниже.

Доза (доля рекомендованной начальной дозы)	Суточная доза (с учетом ППТ 1,8 м2)	Объем суспензии	Необходимое количество флаконов
75 мг/м2(100 %)	135 мг	5,4 мл	2 флакона
37,5 мг/м2(50 %)	67,5 мг	2,7 мл	1 флакон
25 мг/м2(33 %)	45 мг	1,8 мл	1 флакон

Особенности использования у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Пожилым пациентам не требуется специального режима дозирования. Поскольку у пациентов данной группы выше вероятность нарушения функции почек, во время лечения рекомендуется контролировать функцию почек.

Пациенты детского и подросткового возраста. Безопасность и эффективность применения азацитидина у пациентов в возрасте 0–17 лет не изучена. Азацитидин не рекомендуется назначать пациентам детского и подросткового (до 18 лет) возраста ввиду недостаточного клинического опыта.

Пациенты с нарушениями функции почек. Коррекция начальной дозы азацитидина у пациентов с нарушением почек не требуется. Последующее изменение дозы базируется на результатах исследования гематологических параметров и показателей функции почек. При необъяснимом снижении уровня бикарбонатов в сыворотке до уровня менее 20 ммоль/л доза препарата в следующем цикле терапии должна быть снижена на 50 %. При необъяснимом повышении уровня креатинина сыворотки или концентрации азота мочевины в крови в 2 раза и более в сравнении с исходными значениями и выше верхней границы нормы очередной цикл терапии следует отложить до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть снижена на 50 %.

Пациенты с нарушением функции печени. Нет данных относительно применения препарата у пациентов с нарушением функции печени. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории пациентов не требуется коррекция начальной дозы препарата. Последующее изменение дозы должно зависеть от результатов исследования крови.

Приготовление суспензии

Суспензию Азацитидина следует готовить непосредственно перед использованием.

Для приготовления восстановленной суспензии используется вода для инъекций. Срок хранения восстановленной суспензии может быть продлен посредством использования при восстановлении охлажденной (2–8 °С) воды для инъекций.

Необходимо иметь в наличии флакон(ы) с азацитидином, флакон(ы) с водой для инъекций, нестерильные хирургические перчатки, спиртовые салфетки, шприц(ы) для инъекций объемом 5 мл с иглой (иглами).

В шприц набрать 4 мл воды для инъекций, при этом необходимо убедиться, что в шприце нет пузырьков воздуха.

Иглу шприца, содержащего 4 мл воды для инъекций, вставить через резиновую пробку флакона с азацитидином и ввести воду для инъекций во флакон.

Достать иглу и шприц, флакон энергично встряхнуть до получения однородной суспензии. После восстановления каждый 1 мл суспензии содержит 25 мг азацитидина (100 мг / 4 мл). Восстановленная суспензия представляет собой гомогенную непрозрачную суспензию без видимых скоплений и крупных частиц, в противном случае она не должна использоваться. Не следует фильтровать суспензию после восстановления, так как это может снизить содержание активного вещества. Принимая во внимание, что в некоторых наконечниках, иглах и закрытых системах присутствуют фильтры, не следует использовать указанные системы для введения лекарственного средства после восстановления.

Верхнюю часть резиновой пробки флакона необходимо очистить и вставить во флакон новый шприц с иглой. Флакон следует перевернуть и убедиться, что кончик иглы находится ниже уровня жидкости. В шприц набрать необходимое количество препарата. Следует убедиться, что в шприце нет пузырьков воздуха. Шприц с иглой достать из флакона и выбросить иглу.

Прочно прикрепить к шприцу новую подкожную иглу 25 калибра. Для того чтобы снизить частоту местных реакций, не следует прочищать иглу перед введением.

При необходимости (введение более 100 мг) следует повторить все вышеперечисленные этапы процедуры приготовления суспензии. При необходимости введения дозы выше 100 мг (4 мл) необходимое количество суспензии следует разделить на 2 шприца (например, 150 мг (6 мл) в 2 шприцах по 3 мл в каждом).

Непосредственно перед введением следует ресуспендировать содержимое шприца. Наполненному суспензией шприцу необходимо дать достигнуть температуры 20–25 °С (не более чем в течение 30 мин). Если временные ограничения превышены (более 30 мин), суспензию следует утилизировать и приготовить новую. Для ресуспендирования необходимо энергично покатать шприц между ладонями до получения однородной суспензии белого цвета. Не следует использовать препарат, если он содержит крупные частицы или скопления.

Готовую суспензию хранить при температуре не более 25 °C в течение 45 мин или при температуре от 2 °С до 8 °С не более 8 часов.

Способ применения. Приготовленную суспензию с помощью иглы 25-го калибра вводят подкожно в область плеча, бедра или живота под углом 45–90°. В одну область вводится не более 4 мл восстановленной суспензии. Более 4 мл суспензии следует вводить в 2 разные области. Места инъекции необходимо чередовать. Место очередной инъекции должно находиться на удалении более чем на 2,5 см от предыдущего. Препарат нельзя вводить в поврежденные, гиперемированные, уплотненные или болезненные участки кожи (в том числе участки кожи с кровоизлияниями).

Побочное действие

Взрослые пациенты с МДС, хроническим миеломоноцитарным лейкозом и ОМЛ (20–30 % бластов в костном мозге)

Нежелательные реакции, расцененные как имеющие вероятную или возможную связь с приемом азацитидина, были зарегистрированы у 97 % пациентов.

Наиболее частые серьезные нежелательные реакции (> 2 %), зарегистрированные в ходе клинических испытаний азацитидина, включали фебрильную нейтропению (8,0 %) и анемию (2,3 %). Кроме того, имели место нейтропенический сепсис (0,8 %), пневмония (2,5 %, иногда со смертельным исходом), тромбоцитопения (3,5 %), реакции гиперчувствительности (0,25 %) и геморрагические осложнения (например, церебральная геморрагия [0,5 %], желудочно-кишечные [0,8 %] и внутричерепные кровотечения [0,5 %]).

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями при лечении азацитидином являлись гематологические реакции (71,4 %), включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3–4 степени тяжести); желудочно-кишечные осложнения (60,6 %), включая тошноту и рвоту (обычно 1–2 степени тяжести) или местные реакции в месте инъекции (77,1 %; как правило, 1–2 степени тяжести).

Взрослые пациенты в возрасте 65 лет и старше с ОМЛ (> 30 % бластов в костном мозге)

Наиболее частые серьезные нежелательные реакции (≥ 10 %), зарегистрированные в ходе клинических испытаний азацитидина, включали фебрильную нейтропению (25,0 %), пневмонию (20,3 %) и пирексию (10,6 %). Кроме того, отмечали развитие таких серьезных нежелательных реакций, как сепсис (5,1 %), анемия (4,2 %), нейтропенический сепсис (3,0 %), инфекции урогенитального тракта (3,0 %), тромбоцитопения (2,5 %), нейтропения (2,1 %), воспаление подкожной клетчатки (2,1 %), головокружение (2,1 %) и диспноэ (2,1 %).

Самыми часто наблюдаемыми (≥ 30 %) при терапии азацитидином нежелательными реакциями были желудочно-кишечные реакции, включая запор (41,9 %), тошноту (39,8 %) и диарею (36,9 %) (как правило, 1–2 степени тяжести), общие нарушения и местные реакции в месте инъекции, включая пирексию (37,7 %; обычно 1–2 степени тяжести) и гематологические реакции, включая фебрильную нейтропению (32,2 %) и нейтропению (30,1 %) (обычно 3–4 степени тяжести).

Нежелательные реакции, связанные с приемом азацитидина в ходе клинических испытаний и в постмаркетинговый период, приведены ниже в таблице согласно частоте встречаемости: очень часто: (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1000); частота неизвестна (оценить по имеющимся данным невозможно).

Группа нежелательных реакций	Нежелательные реакции
Инфекции	Очень часто: пневмония*, назофарингитЧасто: сепсис*, нейтропенический сепсис*, инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, дивертикул, оральный кандидоз, синусит, фарингит, ринит, простой герпес, инфекции кожных покровов Частота неизвестна: некротизирующие фасцииты*
Со стороны системы кроветворения	Очень часто: фебрильная нейтропения*, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемияЧасто: панцитопения, недостаточность костного мозга
Со стороны иммунной системы	Нечасто: реакции гиперчувствительности
Метаболические расстройства	Очень часто: анорексия, снижение аппетита, гипокалиемияЧасто: дегидратацияРедко: синдром лизиса опухоли
Нарушения психики	Очень часто: бессонницаЧасто: спутанность сознания, тревожность
Со стороны нервной системы	Очень часто: головокружение, головная больЧасто: внутричерепное кровотечение*, обморок, сонливость, летаргия
Со стороны органов зрения	Часто: внутриглазные кровотечения, конъюнктивальное кровоизлияние
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Часто: повышение или снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, гематома, перикардиальный выпот
Со стороны органов дыхания	Очень часто: одышка, носовое кровотечениеЧасто: плевральная эффузия, одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глоткеРедко: интерстициальные заболевания легких
Со стороны органов пищеварения	Очень часто: диарея, рвота, запор, тошнота, боль в животе, абдоминальные болиЧасто: желудочно-кишечное кровотечение*, геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Нечасто: печеночная недостаточность*, прогрессирующая печеночная кома
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки	Очень часто: петехии, зуд, сыпь, экхимозыЧасто: пурпура, алопеция, крапивница, эритема, пятнистая сыпьНечасто: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия
Со стороны костно-мышечной системы	Очень часто: артралгия, боли в скелетных мышцах (спины, конечностей), боли в костях Часто: мышечные спазмы, миалгия
Со стороны мочевыделительной системы	Часто: почечная недостаточность*, гематурия, повышение концентрации креатининаНечасто: почечный канальцевый ацидоз
Местные реакции	Очень часто: эритема, боль и неспецифические реакции в месте инъекцииЧасто: кровоточивость, кровоизлияние, гематома, уплотнение, сыпь, зуд, воспаление, изменение цвета кожных покровов, образование узелков и геморрагии, болезненность в месте инъекции Редко: некроз тканей в месте введения
Прочие	Очень часто: лихорадка*, слабость, астения, недомогание, боль в области грудной клетки Часто: озноб, уменьшение массы тела

* – в редких случаях отмечены смертельные исходы.

Вайдаза — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛСР-003474/10

Торговое наименование препарата

Вайдаза

Международное непатентованное наименование

Азацитидин

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления суспензии для подкожного введения

Состав

1 флакон содержит:

действующее вещество: азацитидин 100,0 мг;

вспомогательное вещество: маннитол 100,0 мг

Описание

Белый лиофилизированный порошок или пористая масса.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — антиметаболит

Код АТХ

L01BC

Фармакодинамика:

Механизм действия

Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая цитотоксичность в отношении патологически измененных гематопоэтических клеток костного мозга и гипометилирование ДНК.

Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического действия азацитидина, включают ингибирование синтеза ДПК, РПК и белка, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки практически нечувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансферазы ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, присутствующее и в регуляторном цикле нормальных клеток, их дифференциации и клеточной смерти, может вызывать ре-экспрессию гена и восстановление свойств подавления опухолевого роста у самих раковых клеток.

Клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина еще не установлена.

Доклинические данные о безопасности

Азацитидин индуцирует как генные мутации, так и хромосомные аберрации в бактериальных клетках и клетках млекопитающих in vitro. Потенциальная канцерогенность азацитидина оценивалась на мышах и крысах. Азацитидин стимулировал рост опухолей гематопоэтической системы у самок мышей при внутрибрюшинном введении 3 раза в неделю в течение 52 недель. Повышение частоты опухолей лимфоретикулярной системы, легких, молочной железы и кожи отмечалось у мышей, получавших азацитидин при внутрибрюшинном введении в течение 50 недель.

Результаты исследований на крысах выявили увеличенный риск развития опухолей яичек. В исследованиях раннего эмбриогенеза у мышей с частотой возникновения 44% наблюдалась внутриутробная смерть эмбрионов (повышение резорбции) при однократном внутрибрюшинном введении азацитидина в период органогенеза.

Кроме того, обнаруживались и пороки развития головного мозга у мышей, получавших азацитидин во время или до закрытия твердого неба. У крыс азацитидин, вводимый до имплантации, не вызывал развития нежелательных реакций, но оказывал выраженное эмбриотоксическое действие при введении во время органогенеза. Пороки эмбрионального развития в период органогенеза у крыс включали: аномалии развития ЦНС (экзенцефалия/цефалоцеле), пороки развития конечностей (микромелия, врожденная косолапость, синдактилия, олигодактилия) и другие (микрофтальмия, микрогнатия, гастрошизис, отек и дефекты ребер).

Введение азацитидина самцам мышей до спаривания с самками, не получавшими азацитидин, приводило к снижению фертильности и последующей потере потомства в период эмбриогенеза и постнатального развития.

Введение препарата самцам крыс приводило к снижению веса яичек и придатков яичек, уменьшению числа сперматозоидов, частоты наступления беременности, увеличению количества аномальных эмбрионов и гибели эмбрионов у спариваемых самок (см. «Особые указания»).

Фармакокинетика:

Абсорбция

После однократного подкожного введения в дозе 75 мг/м² азацитидин быстро абсорбируется, достигая максимальной концентрации (С_mах) 750±403 нг/мл через 0,5 часа после введения (первая точка забора образца).

Абсолютная биодоступность азацитидина при подкожном введении составляет 89% по отношению к данному показателю при внутривенном введении (однократная доза 75 мг/м²) на основании результатов определения площади под кривой «концентрация-время» (AUC).

При подкожном введении азацитидина в дозах от 25 до 100 мг/м² AUC и С_mах изменялись практически пропорционально.

Распределение

После внутривенного введения среднее значение объема распределения составило 76±26 л, а системный клиренс 147±47 л/час.

Метаболизм

Результаты исследования in vitro показали, что в метаболизме азацитидина не участвуют изоферменты системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза и глютатионтрансфераза.

Азацитидин метаболизируется путем спонтанного гидролиза и дезаминирования, которое индуцируется цитидиндезаминазой. При проведении исследования на S9 фракциях печени метаболиты азацитидина формировались независимо от НАДФН, следовательно, метаболизм азацитидина не опосредуется изоферментами цитохрома Р450.

Результаты исследования азацитидина in vitro на культивированных гепатоцитах человека показали, что в концентрациях от 1,0 до 100 мкМ (т.е. примерно в 30 раз выше концентраций, достигаемых в клинических условиях) азацитидин не индуцировал CYP 1А2, 2С19 или 3А4 или 3А5. В исследованиях, определяющих ингибирующее действие азацитидина на ряд изоферментов цитохрома Р450 (CYP 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4), препарат в концентрациях до 100 мкМ не ингибировал активность этих ферментов. Таким образом, маловероятно, что азацитидин в концентрациях, достигаемых в клинических условиях, оказывал индуцирующее или ингибирующее действие на ферменты цитохрома CYP.

Выведение

Азацитидин быстро выводится из организма, после подкожного введения его период полувыведения составляет 41 ±8 мин. После подкожного введения азацитидина в дозе 75 мг/м² 1 раз в день в течение 7 дней не наблюдалось его аккумуляции. Большая часть азацитидина (50-85%) и/или его метаболитов выводится почками.

После внутривенного и подкожного введения ¹⁴С-азацитидина в моче определялось 85 и 50% введенных радиоизотопов, соответственно. Через кишечник выводится < 1% препарата.

Особые группы пациентов

Влияние нарушения функции печени (см. «Способ применения и дозы»), а также возраста, пола или расы на фармакокинетические параметры азацитидина не изучалось.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетические показатели экспозиции азацитидина после однократного и многократного подкожного введения.

После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м² значения показателей экспозиции /AUC и С_mах) у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести увеличились, соответственно, на 11-21%, 15-27% и 41-66% по сравнению со значениями этих показателей у пациентов с нормальной функцией почек. Тем не менее абсолютные значения экспозиции находились в пределах нормы. Для пациентов с почечной недостаточностью изменение стартовой дозы азацитидина не требуется.

Так как азацитидин и/или его метаболиты выводятся преимущественно почками, состояние пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно мониторировать для контроля нежелательных явлений.

Показания:

Вайдаза применяется для лечения взрослых пациентов, которым не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), имеющих:

— миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов);

— острый миелоидный лейкоз;

— хронический миеломоноцитарный лейкоз без признаков МДС.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к азацитидину или другим компонентам препарата.

— распространенные злокачественные опухоли печени;

— беременность и период грудного вскармливания;

— детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью:

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями легких, с нарушениями функции почек и печени.

Беременность и лактация:

Женщины репродуктивного возраста/ контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Беременность

Недостаточно данных о применении азацитидина у беременных. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность (см. «Фармакодинамика»). Потенциальный риск для человека не известен.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли азацитидин/его метаболиты в грудное молоко. Учитывая возможные серьезные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщины, которым показано лечение азацитидином, должны прекратить кормление грудью.

Фертильность

Не получено данных о влиянии азацитидина на фертильность человека. В исследованиях на животных показана способность азацитидина снижать репродуктивную функцию у самцов (см. «Фармакодинамика»).

Мужчинам следует рекомендовать избегать зачатия детей на фоне терапии азацитидином и применять надежные методы контрацепции как в период лечения, так и в течение 3 месяцев после его завершения.

Перед началом лечения мужчинам следует проконсультироваться относительно возможности консервации спермы.

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом Вайдаза должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед введением препарата рекомендуется назначить противорвотные препараты.

Способ применения

Восстановленная суспензия препарата Вайдаза вводится подкожно в область плеча, бедра или живота. Места инъекции должны чередоваться. Место для очередной инъекции должно находиться более чем на 2,5 см от предыдущего. Препарат не должен вводиться в поврежденные, гиперемированные, уплотненные или болезненные участки кожи (в том числе в участки кожи с кровоизлияниями).

После восстановления суспензию не следует фильтровать. Подробные инструкции по восстановлению и введению препарата Вайдаза даны ниже (см. «Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инъекции»).

Рекомендуемая начальная доза препарата Вайдаза при проведении первого цикла терапии для всех пациентов, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м² поверхности тела. Препарат вводится ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл).

Должно быть проведено не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания.

В ходе наблюдения за пациентами оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности, со стороны крови и почек (см. «Особые указания»), которые могут потребовать отсрочки следующего курса лечения или снижения дозы препарата.

Лабораторные тесты

До начала лечения и перед каждым циклом лечения необходимо оценивать активность печеночных ферментов, концентрацию креатинина и натрия бикарбоната в плазме крови. Развернутый клинический анализ крови следует проводить до начала лечения и по мере необходимости для оценки ответа и степени токсических эффектов, но как минимум перед началом каждого цикла лечения.

Изменение дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности

Гематологической токсичностью считается максимальное снижение количества клеток в течение данного цикла лечения (надир), если количество тромбоцитов снижается до 50,0х10⁹/л и ниже и/или абсолютное число нейтрофилов (АЧН) снижается до 1х10⁹/л и ниже.

Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной(ых) линии(ях) на, по меньшей мере, половину разницы между исходным количеством клеток и надиром, плюс надир (т.е. количество клеток при восстановлении > надир + (0,5х[исходное количество — надир]).

Пациенты, с исходными (до начала терапии препаратом Вайдаза) показателями количества лейкоцитов ≥3,0×10⁹/л, абсолютного числа нейтрофилов ≥1,5×10⁹/л, количества тромбоцитов ≥75,0х10⁹/л

Если на фоне лечения препаратом Вайдаза у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного количества нейтрофилов до исходных значений.

Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, изменение дозы препарата не требуется. Если количество клеток крови не увеличилось до необходимого значения в течении 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно рекомендациям, изложенным ниже. При использовании измененной дозы продолжительность цикла терапии должна восстановиться до 28 дней.

Количество клеток крови	% от начальной дозы для следующего цикла, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней
Абсолютное число нейтрофилов	Количество тромбоцитов
≤1,0 х 109/л	≤50,0 х 109/л	50%
>1,0 х 109/л	>50,0 х 109/л	100%

* Восстановление = количество (к-во) ≥ надир + (0,5 х [Исходное к-во — надир])

Пациенты с исходными (до начала терапии препаратом Вайдаза) показателями количества лейкоцитов <3,0×10⁹/л, абсолютного числа нейтрофилов <1,5×10⁹/л, количества тромбоцитов <75,0х10⁹/л

Если перед очередным курсом лечения препаратом Вайдаза наблюдается снижение количества лейкоцитов или абсолютного числа нейтрофилов или тромбоцитов ≤ 50% от их исходных значений, или более 50%, но при наличии признаков улучшения дифференциации любого клеточного ростка, схема введения препарата Вайдаза и его доза не должны меняться.

Пациентам, у которых количество клеток крови не превысило 50% порога от исходного уровня при отсутствии признаков улучшения дифференцировки клеточных ростков, очередной курс лечения препаратом Вайдаза должен быть отсрочен до восстановления абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Если восстановительный процесс занял не более 14 дней, изменение дозы препарата Вайдаза не требуется. Если количество клеток крови не достигло желаемого уровня в течение 14 дней, необходимо определение клеточного насыщения костного мозга. При показателе клеточного насыщения >50% не требуется изменение дозы препарата. Если клеточная насыщенность костного мозга ≤50%, введение препарата Вайдаза должно быть отложено, а доза уменьшена согласно приведенным в таблице рекомендациям:

Клеточное насыщение костного мозга	% от начальной дозы для следующего цикла, если восстановление * количества клеток крови потребовало больше 14 дней
	Восстановление* ≤21 день	Восстановление* >21день
15-50%	100%	50%
<15%	100%	33%

* Восстановление = количество (к-во) ≥ надир ч- (0,5 х [Исходное к-во — надир])

После изменения дозы продолжительность цикла должна быть восстановлена до 28 дней.

Расчет индивидуальной дозы:

Общую дозу с учетом площади поверхности тела (ППТ) можно рассчитать следующим образом:

общая доза (мг) = доза (мг/м²) х ППТ (м²)

Пример расчета индивидуальной дозы азацитидина представлен в таблице ниже:

Поверхность тела (м2)	100% рекомендованной начальной дозы (75 мг/м2)	50% рекомендованной начальной дозы (37,5 мг/м2)	33% рекомендованной начальной дозы (25 мг/м2)
Суточная доза	Объем раствора	Суточная доза	Объем раствора	Суточная доза	Объем раствора
1,4	105 мг	4,2 мл **	52,5 мг	2,1 мл	35 мг	1,4 мл *
1,5	112,5 мг	4,5 мл **	56,25 мг	2,25 мл *	37,5 мг	1,5 мл *
1,6	120 мг	4,8 мл **	60 мг	2,4 мл *	40 мг	1,6 мл *
1,7	127,5 мг	5,1 мл **	63,75 мг	2,55 мл *	42,5 мг	1,7 мл *
1,8	135 мг	5,4 мл **	67,5 мг	2,7 мл *	45 мг	1,8 мл *
1,9	142,5 мг	5,7 мл **	71,25 мг	2,85 мл *	47,5 мг	1,9 мл *
* 1 флакон, содержащий 100 мг азацитидина ** 2 флакона, содержащих 100 мг азацитидина

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Применение у пациентов с нарушениями функций почек

Не требуется изменять стартовую дозу азацитидина у пациентов с нарушениями функции почек (см. «Фармакокинетика»). При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза препарата для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50%.

При необъяснимом повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины в крови в 2 раза или более от исходных значений или выше верхней границы нормы очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть уменьшена на 50% (см. «Особые указания»).

Применение у пациентов с нарушениями функций печени

Специальных исследований у пациентов с нарушениями функций печени не проводилось (см. «Особые указания»). Состояние пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории пациентов не требуется изменять начальную дозу препарата. Последующее изменение дозы будет зависеть от результатов исследования крови.

Противопоказано применение препарата Вайдаза у пациентов с распространенными злокачественными опухолями печени (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).

Пожилые пациенты

Пожилым пациентам не требуется специального режима дозирования.

Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения препарата Вайдаза у детей в возрасте 0-17 лет в настоящее время не установлены. Данные по эффективности и безопасности отсутствуют.

Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инъекции

Препарат Вайдаза — это цитотоксический лекарственный препарат, с которым, как и с другими токсическими веществами, следует обращаться с осторожностью. Любой неиспользованный или расходный материал должен быть утилизирован согласно локальным требованиям.

При контакте восстановленной суспензии азацитидина с кожей следует немедленно тщательно промыть ее водой с мылом. При попадании на слизистую оболочку — тщательно промыть ее водой.

Приготовление восстановленной суспензии

Препарат Вайдаза необходимо восстанавливать водой для инъекций. Срок хранения восстановленной суспензии препарата можно увеличить путем восстановления охлажденной (от 2 до 8 °С) водой для инъекций. Подробная информация о хранении восстановленного препарата представлена ниже (см. «После восстановления»).

1. Готовят следующие материалы:

флакон(ы) азацитидина; флакон(ы) воды для инъекций; нестерильные хирургические перчатки; салфетки, смоченные спиртом; шприц(ы) объемом 5 мл и иглу(ы).

2. Набирают шприцом 4 мл воды для инъекции, убедившись в отсутствии пузырьков воздуха в шприце.

3. Протыкают иглой шприца, содержащего 4 мл воды для инъекций, резиновую пробку флакона азацитидина и вводят воду для инъекций во флакон.

4. После добавления во флакон воды для инъекций и удаления иглы флакон энергично встряхивают до получения однородной суспензии белого цвета. После восстановления 1 мл суспензии содержит 25 мг азацитидина (100 мг/4 мл). Восстановленный препарат — это однородная суспензия белого цвета без агломератов. Не следует использовать препарат, содержащий крупные частицы или агломераты. После восстановления не следует фильтровать суспензию, так как это может удалить действующее вещество. Необходимо учесть, что некоторые адаптеры, иглы и закрытые системы снабжены фильтрами, поэтому, такие системы не должны быть использованы для введения лекарственного препарата после восстановления.

5. Протирают резиновую пробку флакона и вставляют в нее новый шприц с иглой. Затем переворачивают флакон вверх дном, убедившись, что кончик иглы находится ниже уровня жидкости. Оттягивают поршень шприца назад и набирают в шприц количество препарата, необходимое для получения точной дозы, убедившись в отсутствии пузырьков воздуха в шприце. Затем вынимают из флакона шприц с иглой и утилизируют иглу.

6. Плотно закрепляют на шприце новую иглу для подкожных введений (25 калибра). Не следует чистить иглу перед проведением инъекции для снижения частоты развития реакций в месте введения.

7. Если пациенту требуется более одного флакона с препаратом, следует повторно выполнить все вышеописанные этапы подготовки суспензии. В тех случаях, когда для получения необходимой дозы нужно более одного флакона с препаратом, эту необходимую дозу следует затем разделить поровну, например, доза 150 мг = 6 мл, 2 шприца по 3 мл в каждом. В связи с тем, что на стенках флакона и в игле остается часть препарата, не представляется возможным извлечь полностью весь объем суспензии из флакона.

8. Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Температура суспензии во время введения должна составлять 20-25 °С. Если время введения откладывается на 30 минут и более, суспензия подлежит уничтожению и готовится новая доза. Чтобы восстановить пригодность суспензии, энергично покатайте шприц между ладонями до появления однородной суспензии белого цвета. Запрещается использовать препарат, если он содержит крупные частицы и агломераты.

После восстановления

Если для восстановления препарата используют воду для инъекций, которая не была охлаждена в холодильнике, восстановленный препарат демонстрирует химическую и физическую стабильность при температуре 25 °С в течение 45 минут и при температуре 2-8 °С в течение 8 часов.

Срок хранения восстановленной суспензии может быть увеличен путем восстановления охлажденной (от 2 до 8 °С) водой для инъекций.

Если для восстановления препарата используют охлажденную (от 2 до 8 °С) воду для инъекций, восстановленный препарат демонстрирует химическую и физическую стабильность при температуре 2-8 °С в течение 22 часов.

С микробиологической точки зрения восстановленный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, ответственность за сроки и условия хранения возлагается на пользователя, но в любом случае срок хранения не более 8 часов при температуре от 2 до 8 °С при восстановлении с использованием воды для инъекций, которая не была охлаждена в холодильнике, или не более 22 часов при восстановлении с использованием охлажденной (от 2 до 8 °С) воды для инъекций.

Побочные эффекты:

В Таблице 1 представлены НЛР, зарегистрированные на фоне лечения азацитидином в ходе основных клинических исследований у пациентов с МДС и острым миелоидным лейкозом, а также в пострегистрационном периоде.

Частота НЛР определялась соответственно следующей градации: очень часто: (>1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1/10000); частота не установлена (оценить по имеющимся данным невозможно). Частота НЛР указана в Таблице 1 согласно максимальному значению, полученному в одном из основных клинических исследований.

Таблица 1: НЛР, зарегистрированные у пациентов с МДС и острым миелоидным лейкозом на фоне лечения азацитидином (в ходе клинических исследований и в пострегистрационном периоде).

Поражение органов и систем органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Частота не установлена
Инфекционные и паразитарные заболевания	пневмония* (включая бактериальную, вирусную и грибковую), назофарингит	сепсис* (включая бактериальный, вирусный и грибковый), сепсис на фоне нейтропении*, инфекции дыхательных путей (верхних отделов и бронхит), инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, дивертикулит, грибковое поражение слизистой оболочки полости рта, синусит. фарингит, ринит, простой герпес, кожные инфекции			некротизирующий фасциит*
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	фебрильная нейтропения*, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия	панцитопения*, недостаточность костного мозга
Нарушения со стороны иммунной системы			реакции гиперчувствительности
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия	дегидратация		синдром лизиса опухоли
Нарушения психики	бессонница	спутанность сознания, тревожность
Нарушения со стороны нервной системы	головокружение, головная боль	внутричерепное кровотечение*, обморок, сонливость, летаргия
Нарушения со стороны органа зрения		внутриглазное кровотечение, кровоизлияние в конъюнктиву
Нарушения со стороны сердца		выпот в полость перикарда	перикардит
Нарушения со стороны сосудов		снижение артериального давления* (АД), повышение АД, ортостатическая гипотензия. гематома
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	одышка, носовое кровотечение	плевральный выпот, одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глотке		интерстициальное заболевание легких
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея, рвота, запор, тошнота, боль в животе, включая чувство дискомфорта в эпигастральной области и в животе	желудочно-кишечное кровотечение* (включая кровотечения в полости рта), геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			печеночная недостаточность*, прогрессирующая печеночная кома
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	петехии,зуд (включая генерализованный), сыпь, экхимозы	пурпура, алопеция, крапивница, эритема, пятнистая сыпь	острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	артралгия, костно-мышечная боль (включая боль в спине, костях и конечностях)	мышечные спазмы, миалгия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		почечная недостаточность *, гематурия, повышение концентрации креатинина	почечный канальцевый ацидоз
Общие расстройства и нарушения в месте введения	пирексия*, повышенная утомляемость, астения, боль в области грудной клетки; покраснение, боль и реакции в месте введения (не уточнены)	кровоизлияние, гематома уплотнение, сыпь, зуд, воспаление, изменение цвета кожных покровов, образование узелков и кровоточивость (в месте инъекции), недомогание, озноб, кровоточивость в месте установки катетера		некроз в месте инъекции
Лабораторные и инструментальные данные	уменьшение массы тела

* — редко сопровождались летальным исходом.

Описание отдельных НЛР

Гематологические НЛР

Наиболее частыми (наблюдавшимися у ≥10% пациентов) гематологическими НЛР, связанными с применением азацитидина, являлись анемия, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения (обычно 3-4 степени тяжести). Наибольший риск развития этих реакций отмечается во время первых двух циклов терапии, после чего они с меньшей частотой возникают у пациентов с восстановившейся гематопоэтической функцией.

С большинством гематологических реакций удавалось справляться путем регулярного развернутого исследования крови, отсрочки очередного цикла лечения, профилактического назначения антибиотиков и/или фактора роста (например, колонисстимулирующего фактора) при нейтропении и гемотрансфузий при анемии или тромбоцитопении в случае необходимости.

Инфекции

Миелосупрессия может привести к развитию нейтропении и повышению риска инфекции. У пациентов на фоне лечения азацитидином были отмечены серьезные НЛР, такие как сепсис, в том числе на фоне нейтропении, и пневмония, некоторые — с летальным исходом. При развитии инфекций может быть назначена антибактериальная терапия, а также фактор роста (например, колониестимулирующий фактор) при нейтропении.

Кровотечения

У пациентов, получающих лечение азацитидином, могут развиваться кровотечения, в том числе, относящиеся к категории серьезных НЛР, такие как желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения. Необходимо осуществлять контроль признаков и симптомов, позволяющих диагностировать кровотечения, в особенности, у пациентов с исходной тромбоцитопенией или тромбоцитопенией, связанной с лечением.

Гиперчувствительность

У пациентов, получавших лечение азацитидином, отмечались реакции гиперчувствительности, относящиеся к категории серьезных. В случае развития анафилактических реакций лечение азацитидином должно быть немедленно прекращено и назначена симптоматическая терапия.

Нежелательные реакции со стороны кожи и подкожных тканей

Большинство НЛР со стороны кожи и подкожных тканей развивались в месте инъекции. Ни одна из этих НЛР не привела к отмене терапии азацитидином или уменьшению дозы азацитидина в ходе клинических исследований. Большинство НЛР развивалось во время двух первых циклов лечения, при этом отмечалась тенденция к их уменьшению при продолжении лечения.

Такие локальные НЛР как сыпь, воспаление, зуд в месте инъекции, эритема и поражение кожи могут потребовать назначения сопутствующей терапии антигистаминными препаратами, глюкокортикостероидами и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Эти реакции со стороны кожи следует дифференцировать с инфекциями мягких тканей, иногда развивающимися в месте инъекции.

Инфекции мягких тканей, включая флегмону и некротизирующий фасциит, с редкими летальными исходами, были отмечены на фоне применения азацитидина в пострегистрационном периоде. Рекомендации по лечению инфекционных осложнений указаны выше (см. «Инфекции»).

Желудочно-кишечные НЛР

Наиболее частыми желудочно-кишечными НЛР, связанными с терапией азацитидином, были запор, диарея, тошнота и рвота. При развитии вышеуказанных НЛР назначали симптоматическую терапию противорвотными препаратами для купирования тошноты и рвоты, антидиарейными препаратами для лечения диареи, и слабительными препаратами для лечения запора.

НЛР со стороны почек

У пациентов, получавших лечение азацитидином, были отмечены нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения уровня креатинина и гематурии до развития почечного канальцевого ацидоза, почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом (см. «Особые указания»).

НЛР со стороны печени

На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенным метастатическим поражением печени отмечены случаи развития печеночной недостаточности, прогрессирующей печеночной комы с летальным исходом (см. «Особые указания»).

Сердечно-сосудистые НЛР

Согласно данным клинического исследования у пациентов, получавших азацитидин по поводу впервые выявленного ОМЛ, в ходе которого было разрешено включать пациентов, имевших указание в анамнезе на сердечно-сосудистое или легочное заболевание, было отмечено статистически значимое увеличение частоты НЛР со стороны сердца (см. «Особые указания»).

Пожилые пациенты

Имеются ограниченные данные о безопасности применения азацитидина у пациентов в возрасте ≥85 лет (в том числе у 14 [5,9%] пациентов в возрасте ≥85 лет, принимавших участие в исследовании AZA-AML-001).

Информирование о подозрении на НЛР

Важно сообщать обо всех подозреваемых НЛР в пострегистрационном периоде. Своевременное информирование позволяет контролировать соотношение пользы и риска при применении лекарственного препарата. Специалистов здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых НЛР в национальную службу по мониторингу эффективности и безопасности лекарственных препаратов.

Передозировка:

Сообщалось об одном случае передозировки азацитидина в ходе клинического исследования.

У пациента отмечалась диарея, тошнота и рвота после однократного внутривенного введения препарата в дозе 290 мг/м², которая превышала рекомендованную начальную дозу почти в 4 раза.

При передозировке рекомендуется мониторировать концентрацию соответствующих клеток крови и назначать, при необходимости, поддерживающее лечение.

Не существует специфического антидота при передозировке азацитидином.

Взаимодействие:

Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым.

Клинически значимое ингибирующее или индуцирующее действие азацитидина на ферменты цитохрома Р450 маловероятно (см. «Фармакокинетика»).

Не проводилось целенаправленных клинических исследований взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами.

Особые указания:

Лабораторные тесты

До начала лечения и перед каждым циклом лечения необходимо оценивать активность печеночных ферментов, концентрацию креатинина и натрия бикарбоната в плазме крови. Развернутый клинический анализ крови следует проводить до начала лечения и по мере необходимости для оценки ответа и степени токсических эффектов, но как минимум перед началом каждого цикла лечения (см. «Побочное действие»).

Сердечно-сосудистые и легочные заболевания

Пациенты, страдающие тяжелой застойной сердечной недостаточностью, другими выраженными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями, не были включены в регистрационные исследования (AZA PH GL 2003 CL 001 и AZA-AML-001), поэтому безопасность и эффективность препарата Вайдаза у них не установлена.

Данные, полученные в ходе недавних клинических исследований препарата Вайдаза, показали, что частота нежелательных сердечно-сосудистых явлений существенно выше у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или заболевания легких (см. «Побочное действие»). Поэтому данной категории пациентов препарат Вайдаза следует назначать с осторожностью. До начала лечения и во время терапии препаратом Вайдаза рекомендуется проводить исследование сердечно-сосудистой и легочной системы.

Некротизирующий фасциит

Некротизирующий фасциит, включая случаи с летальным исходом, был зарегистрирован у пациентов на фоне применения препарата Вайдаза. У пациентов, у которых диагностирован некротизирующий фасциит, терапия препаратом Вайдаза должна быть прекращена, и незамедлительно назначено соответствующее лечение.

Синдром лизиса опухоли

Высокий риск развития синдрома лизиса опухоли отмечается у тех пациентов, у которых выявляется высокая опухолевая нагрузка перед началом лечения. За этими пациентами необходимо установить постоянное наблюдение и принимать соответствующие меры предосторожности.

Гематологическая токсичность

Лечение азацитидином сопровождается развитием анемии, нейтропении и тромбоцитопении, особенно в течение первых двух циклов (см. «Побочное действие»). Для контроля эффективности лечения и возможных НЛР должен проводиться развернутый анализ крови, как минимум, перед каждым циклом лечения. После проведения первого лечебного цикла доза для последующего лечения рассчитывается на основе исходных показателей и их динамики в процессе лечения. Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контроля температуры тела (лихорадки) и симптомов, позволяющих диагностировать кровотечение.

Нарушения функций печени

Специальные исследования у пациентов с нарушениями функций печени не проводились. На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени отмечены случаи развития печеночной комы с летальным исходом, особенно при уровне альбумина в сыворотке крови < 30 г/л.

Противопоказано применение азацитидина у пациентов с распространенными злокачественными опухолями печени (см. «Противопоказания»).

Нарушения функций почек

У пациентов, получавших лечение азацитидином внутривенно в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, отмечались нарушения функции почек, включавшие различные состояния: от повышения концентрации креатинина в плазме крови до развития почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом. Кроме того почечный канальцевый ацидоз, диагностированный на основании снижения концентрации бикарбонатов в плазме крови <20 ммоль/л в сочетании с защелачиванием мочи и гипокалиемией (концентрация калия в плазме крови <3 ммоль/л) развился у 5 пациентов с хроническим миелолейкозом, получавших лечение азацитидином и этопозидом.

В случае необъяснимого снижения концентрации бикарбонатов в плазме крови (<20 ммоль/л) или необъяснимого повышения концентрации креатинина или концентрации мочевины в плазме крови доза препарата должна быть снижена или очередной цикл терапии должен быть отложен (см. «Способ применения и дозы»). Пациентов следует проинструктировать немедленно сообщать врачу о развитии олигурии и анурии.

Хотя не отмечено клинически значимой разницы в частоте нежелательных явлений у пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек, состояние пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно мониторировать для контроля нежелательных явлений, так как азацитидин/его метаболиты выводятся преимущественно почками.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Азацитидин оказывает незначительное или умеренно выраженное влияние на способность пациента к управлению транспортными средствами и использованию механизмов. Учитывая возможность развития слабости на фоне лечения препаратом Вайдаза, следует соблюдать особую осторожность при выполнении этих видов деятельности при появлении данного нежелательного явления.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления суспензии для подкожного введения, 100 мг.

Упаковка:

200 мг лиофилизата во флаконе из бесцветного стекла типа I вместимостью 30 мл, укупоренном резиновой пробкой, уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой, на боковую поверхность колпачка наносят номер серии препарата «ин балк». На флакон наносят этикетку.

Один флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную с контролем первого вскрытия (специальный стикер).

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

4 года

Не применять после даты истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Открытое акционерное общество «Фармстандарт-Уфимский витаминный завод» (ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»), 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Селджен Интернешнл Сарл.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Азацитидин Аккорд

МНН: Азацитидин

Производитель: Интас Фармасьютикалс Лимитед

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Azacitidine

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№025069

Информация о регистрации в РК:
25.06.2021 — 25.06.2026

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое наименование

Азацитидин
Аккорд

Международное непатентованное название

Азацитидин

Лекарственная
форма, дозировка

Лиофилизат
для приготовления суспензии
для подкожного введения, 100 мг

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические
и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты.
Антиметаболиты. Пиримидиновые аналоги. Азацитидин.

Код
ATХ
L01BC07

Показания к применению

Препарат
Азацитидин Аккорд применяется для лечения взрослых пациентов, которым
не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых
клеток (ТГСК), имеющих:

• миелодиспластический
  синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в
  соответствии со шкалой IPSS
  (Международная прогностическая система баллов);

• хронический
  миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) без признаков миелодиспластического
  синдрома и с содержанием бластов в костном мозге 10-29%;

• острый
  миелоидный лейкоз (ОМЛ) с содержанием бластов 20-30% и
  мультилинейной дисплазией в соответствии с классификацией Всемирной
  Организации Здравоохранения (ВОЗ);

• острый
  миелоидный лейкоз (ОМЛ) с содержанием бластов в костном мозге свыше
  30% в соответствии с классификацией ВОЗ.

Перечень
сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

• гиперчувствительность
  к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ,
  перечисленных в разделе «Состав».

• поражение
  печени распространенными злокачественными новообразованиями.

• период
  беременности и кормления грудью.

• детский
  и подростковый возраст до 18 лет.

Взаимодействия
с другими лекарственными препаратами

Данные
исследований in
vitro
свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома
Р450, UDP-глюкуронилтрансферазы,
сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина
маловероятно.

В
связи с этим, взаимодействие in
vivo
с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется
клинически значимым.

Клинически
значимое ингибирующее или индуцирующее действие азацитидина на
ферменты цитохрома Р450 маловероятно.

Клинических
исследований для изучения взаимодействия азацитидина с другими
лекарственными препаратами не проводилось.

Специальные
предупреждения

Гематологическая
токсичность

Наиболее
частыми побочными эффектами при лечении азацитидином, преимущественно
в течение первых 2 циклов, являлись тромбоцитопения, нейтропения и
анемия.
При необходимости и по меньшей мере перед каждым циклом лечения
следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля
эффективности терапии и возможных проявлений токсичности. После
введения рекомендованной дозы первого цикла доза для следующего цикла
может быть снижена или ее введение может быть отложено на основании
оценки надира и гематологического ответа. Пациентам рекомендуют
немедленно сообщать о повышении температуры тела (лихорадке).
Медицинский персонал и пациент должны получить указания о
необходимости контролировать признаки и симптомы, позволяющие
диагностировать кровотечение.

Печеночная
недостаточность

Специальных
исследований с участием пациентов с нарушениями функции печени не
проводилось. На фоне лечения азацитидином у пациентов с
распространенными метастатическими поражениями печени отмечались
случаи развития печеночной комы с летальным исходом, в особенности у
пациентов с исходными уровнями сывороточного альбумина <30 г/л.
Противопоказано применение азацитидина у пациентов с
распространенными злокачественными опухолями печени.

Почечная
недостаточность

У
пациентов, получавших лечение азацитидином в комбинации с другими
химиотерапевтическими препаратами, отмечались нарушения функции
почек, включавшие различные состояния от повышения концентрации
креатинина до развития почечной недостаточности, в том числе с
летальным исходом.

Кроме
того, у 5 пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получавших
лечение азацитидином и этопозидом, отмечалось развитие почечного
клубочкового ацидоза с концентрацией бикарбонатов сыворотки до <20
ммоль/л в сочетании с ощелачиванием мочи и гипокалиемией
(концентрация калия <3 ммоль/л). При необъяснимом снижении
концентрации бикарбонатов в сыворотке (<20 ммоль/л)
или повышении концентрации креатинина сыворотки крови или
концентрации мочевины в крови доза препарата должна быть уменьшена
или ее введение должно быть отложено.

Пациента
следует проинструктировать немедленно сообщать лечащему врачу о
развитии олигоурии и анурии.

Не
отмечено клинически значимой разницы в частоте нежелательных явлений
у пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек. Тем не менее,
состояние пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно
мониторировать для контроля нежелательных явлений, так как азацитидин
и его метаболиты выводятся преимущественно почками.

Лабораторные
тесты

До
начала терапии и перед началом очередного цикла лечения необходимо
оценивать результаты исследований функциональной активности печени,
концентрации креатинина и бикарбонатов в плазме крови. До начала
терапии и, как минимум, перед каждым циклом лечения следует выполнять
развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности
терапии и возможных токсических реакций.

Сердечно-сосудистые
и легочные заболевания

Пациенты,
страдающие тяжелой застойной сердечной недостаточностью, клинически
нестабильным заболеванием сердца или заболеваниями легких, не были
включены в основные регистрационные исследования (AZA
PH
GL
2003 CL
001 and
AZA—AML-001),
поэтому безопасность и эффективность азацитидина для них не
установлена. Данные, полученные в ходе недавних клинических
исследований у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые
заболевания или заболевания легких, показали, что частота
нежелательных сердечно-сосудистых явлений существенно выше на фоне
терапии азацитидином, поэтому данной категории пациентов препарат
Азацитидин Аккорд следует назначать с осторожностью. До начала
лечения и во время терапии препаратом Азацитидин Аккорд рекомендуется
оценивать функциональное состояние сердечно-сосудистой и легочной
системы.

Некротизирующий
фасциит

Некротизирующий
фасциит, в том числе с летальным исходом, регистрировался у пациентов
на фоне применения препарата Азацитидин Аккорд. Пациентам, у которых
диагностирован некротизирующий фасциит, следует прекратить терапию
препаратом Азацитидин Аккорд и незамедлительно начать соответствующее
лечение.

Синдром
лизиса опухоли

Возможно
развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих
большую опухолевую массу. За этими пациентами должно быть
организовано соответствующее наблюдение и применение общепринятых
профилактических мер.

Дифференцировочный
синдром

Сообщалось
о случаях дифференцировочного синдрома (также известного как синдром
ретиноевой кислоты) у пациентов, получавших инъекционный азацитидин.
Последствия дифференцировочного синдрома могут быть фатальными, а
симптомы и клинические признаки включают дыхательную недостаточность,
легочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отек легких, периферические
отеки, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот,
перикардиальный выпот, гипотензию и почечную дисфункцию (см. раздел
4.8). При первом появлении симптомов или признаков, указывающих на
дифференцировочный синдром следует рассмотреть лечение высокими
дозами кортикостероидов, вводимых внутривенным путем, и мониторинг
гемодинамики. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении
применения инъекционного азацитидина до исчезновения симптомов, а в
случае возобновления терапии следует соблюдать осторожность.

Контрацепция

Мужчины
и женщины, способные к зачатию, должны использовать эффективные
методы контрацепции как во время лечения, так и в течение 3 месяцев
после его окончания.

Беременность

Не
имеется достаточного объема данных о применении азацитидина у
беременных женщин. Польза от лечения должна превышать возможный риск
для плода в каждом отдельном случае.

Кормление
грудью

Неизвестно,
проникает ли азацитидин/его метаболиты в грудное молоко. Учитывая
возможные серьезные НЛР у детей, находящихся на грудном
вскармливании, женщины, которым показано лечение азацитидином, должны
прекратить кормление грудью.

Фертильность

Не
получено данных о влиянии азацитидина на фертильность человека.
Мужчинам следует рекомендовать избегать зачатия детей на фоне терапии
азацитидином и применять надежные методы контрацепции как в период
лечения, так и в течение 3 месяцев после его завершения. Перед
началом лечения мужчинам следует проконсультироваться относительно
возможности консервации спермы.

Особенности
влияния препарата на способность управлять транспортным средством или
потенциально опасными механизмами
Азацитидин
оказывает несущественное или умеренное влияние на способность
управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая
возможность развития слабости на фоне лечения азацитидином, следует
соблюдать особую осторожность при управлении транспортными средствами
или работе с механизмами.

Рекомендации
по применению

Лечение
препаратом Азацитидин Аккорд следует проводить под наблюдением врача,
имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед
введением препарата
Азацитидин
Аккорд необходимо назначить противорвотные препараты.

Режим
дозирования

Рекомендуемая
начальная
доза
препарата Азацитидин Аккорд при проведении первого цикла терапии для
всех пациентов, независимо от значений исходных гематологических
показателей, составляет 75 мг/м2
поверхности тела. Препарат вводится подкожно, ежедневно в течение 7
дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический
цикл).

Рекомендуется
провести не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжается до
тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления
симптомов прогрессирования заболевания.

В
ходе наблюдения за пациентами оценивают ответ со стороны показателей
крови и возможные проявления токсичности, в частности, со стороны
крови и почек, которые могут требовать отсрочки следующего курса
лечения или снижения дозы препарата.

Лабораторные
тесты

До
начала терапии и перед началом очередного цикла лечения необходимо
оценивать результаты исследований функциональной активности печени,
концентрации креатинина и бикарбонатов в плазме крови. До начала
терапии и, как минимум, перед каждым циклом лечения следует выполнять
развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности
терапии и возможных токсических реакций.

Изменение
дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности

Гематологическая
токсичность определяется по максимальному снижению количества клеток
крови в течение данного цикла лечения (надир), если количество
тромбоцитов снижается до ≤50,0 x 109/л
и ниже и/или абсолютное число нейтрофилов (АЧН) снижается до
1 x 109/л
и ниже.

Восстановлением
считается повышение количества клеток в клеточной(ых) линии(ях), в
которых наблюдалась гематологическая токсичность, на, по меньшей
мере, сумму надира и половины абсолютной разницы между исходным
количеством клеток и надиром (т.е., количество клеток при
восстановлении ≥ 
надир + (0,5 x [исходное
количество – надир]).

Пациенты
без снижения исходных (до
начала терапии препаратом Азацитидин Аккорд) показателей
количества лейкоцитов ≥3,0 х 109/л,
абсолютного числа нейтрофилов ≥1,5 x
109/л,
количества тромбоцитов ≥75,0 x
109/л.

Если
на фоне лечения препаратом Азацитидин Аккорд у этих пациентов
появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл
лечения препаратом откладывается до восстановления количества
тромбоцитов и абсолютного числа нейтрофилов до исходных значений.

Если
продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней,
изменения дозы препарата не требуется.

Однако,
если количество клеток крови не увеличилось до необходимого уровня в
течение 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно
рекомендациям, изложенным в таблице ниже. После изменения дозы
продолжительность цикла терапии должна быть восстановлена до 28 дней.

Цикл клеток крови (надир)	% от начальной дозы в следующем цикле, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней
Абсолютное число нейтрофилов, АЧН (x 109/л)	Тромбоциты (x 109/л)
≤1,0	≤50,0	50%
>1,0	>50,0	100%

*
количество клеток при восстановлении = количество ≥ надир + (0,5 x
[исходное количество – надир])

Пациенты
со снижением исходных (до начала первой терапии препаратом Азацитидин
Аккорд) показателей количества лейкоцитов <3,0 х 109/л,
абсолютного числа нейтрофилов <1,5 x
109/л,
количества тромбоцитов <75,0 x
109/л.

Если
перед очередным циклом лечения препаратом Азацитидин Аккорд
наблюдается снижение количества лейкоцитов или абсолютного числа
нейтрофилов или тромбоцитов менее или равное 50% от их исходных
значений, или более 50%, но при наличии улучшения дифференциации
любого клеточного ростка, схема введения препарата Азацитидин Аккорд
и его доза не должны меняться.

Пациентам,
у которых количество клеток крови снизилось более чем на 50% от
исходного значения при отсутствии признаков улучшения дифференциации
клеточного ростка, очередной цикл лечения препаратом Азацитидин
Аккорд должен быть отложен до восстановления абсолютного числа
нейтрофилов и тромбоцитов. Если восстановление заняло не более 14
дней, корректировка дозы препарата Азацитидин Аккорд не требуется.
Если восстановление не было достигнуто в течение 14 дней, необходимо
оценить клеточную насыщенность костного мозга. При показателе
клеточной насыщенности >50% изменение дозы препарата не требуется.
Если клеточная насыщенность костного мозга ≤50%, лечение должно
быть отложено, а доза снижена согласно рекомендациям, приведенным в
таблице ниже:

Клеточная насыщенность костного мозга	% от начальной дозы в следующем цикле, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней
	Восстановление*≤21 день	Восстановление*>21 день
15-50%	100%	50%
<15%	100%	33%

*
количество клеток при восстановлении = количество ≥ надир + (0,5 x
[исходное количество – надир])

После
изменения дозы продолжительность следующего цикла терапии должна быть
восстановлена до 28 дней.

Расчет
индивидуальной дозы

Общая
доза в зависимости от площади поверхности тела (ППТ) может быть
рассчитана следующим образом: Общая доза (мг) = Доза (мг/м2)
х ППТ (м2)

Таблица
ниже приведена только в качестве примера того, как следует вычислять
индивидуальную дозу азацитидина на основании среднего значения ППТ,
равного 1,8 м2.

Доза мг/м2 (в % от рекомендованной начальной дозы)	Общая доза, на основании значения ППТ 1,8 м2	Необходимое число флаконов	Необходимый общий объем разведенной суспензии
75 мг/м2 (100%)	135 мг	2 флакона	5,4 мл
37,5 мг/м2 (50%)	67,5 мг	1 флакон	2,7 мл
25 мг/м2 (33%)	45 мг	1 флакон	1,8 мл

Особые
группы пациентов

Дети

Эффективность
и безопасность применения препарата Азацитидин Аккорд у детей в
возрасте до 18 лет в настоящее время не установлены.

Пациенты
пожилого возраста

Пожилым
пациентам не требуется специального режима дозирования. Поскольку у
пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше,
рекомендуется мониторировать функцию почек во время лечения.

Пациенты
с печеночной недостаточностью

Специальных
исследований у пациентов с нарушениями функций печени не проводилось.
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью должны тщательно
мониторироваться для своевременного выявления нежелательных явлений.
Данной категории пациентов не требуется изменять начальную дозу
препарата. Последующая модификация дозы будет зависеть от результатов
исследования крови. Противопоказано применение препарата Азацитидин
Аккорд у пациентов с распространенными злокачественными опухолями
печени.

Пациенты
с почечной недостаточностью

У
пациентов с нарушениями функции почек стартовую дозу азацитидина
изменять не требуется. При необъяснимом снижении концентрации
бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза препарата для
следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50%.

При
необъяснимом повышении концентрации креатинина сыворотки крови или
концентрации азота мочевины в крови в 2 раза или более от исходных
значений или выше верхней границы нормы очередной цикл терапии должен
быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или
исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть
снижена на 50%.

Метод
и путь введения

Восстановленная
суспензия препарата Азацитидин Аккорд вводится подкожно (вводят иглу
под углом 45-90°) в область плеча, бедра или живота с помощью
иглы 25 калибра.

Дозы
более 4 мл следует вводить в две разные области.

Места
инъекции должны чередоваться. Место для очередной инъекции должно
находиться более чем на 2,5 см от предыдущего.

Препарат
не следует вводить в поврежденные, гиперемированные, уплотненные или
болезненные участки кожи.

Весь
оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в
установленном порядке.

После
разведения суспензию не следует фильтровать.

Рекомендации
по приготовлению раствора и проведению инъекций

Рекомендации
по технике безопасности при обращении с препаратом

Препарат
Азацитидин Аккорд – цитотоксическое лекарственное средство, как
и с другими токсическими веществами, при обращении и приготовлении
суспензии азацитидина следует соблюдать осторожность. Необходимо
соблюдать локальные правила для противоопухолевых препаратов по
обращению и утилизации.

При
контакте восстановленного раствора азацитидина с кожей следует
немедленно тщательно промыть ее с мылом и водой. При контакте со
слизистыми оболочками – тщательно промыть их водой.

Приготовление
восстановленного раствора

Препарат
Азацитидин Аккорд следует разводить водой для инъекций. Срок хранения
восстановленного препарата можно увеличить, если разводить его
охлажденной (от 2 до 8 °C)
водой для инъекций. Подробная информация о хранении восстановленного
препарата представлена ниже.

Подготовить:
флакон(ы) с азацитидином, флакон с водой для инъекций, нестерильные
хирургические перчатки, спиртовые салфетки, шприц для инъекций на 5
мл с иглой.

Набрать
в шприц 4 мл воды для инъекций, убедиться в отсутствии в нем
пузырьков воздуха.

Проткнуть
иглой шприца, содержащего 4 мл воды для инъекций, резиновую пробку
флакона азацитидина и ввести воду для инъекций во флакон.

После
удаления шприца и иглы энергично встряхнуть флакон до получения
однородной мутной суспензии. После разведения каждый мл суспензии
содержит 25 мг азацитидина (100 мг/4 мл). Восстановленный препарат
должен представлять собой однородную мутную суспензию, не содержащую
крупных частиц. Не
использовать препарат, если он содержит крупные частицы или сгустки.
Не фильтровать суспензию после восстановления, так как это может
привести к удалению активного вещества. Следует учесть, что
некоторые адаптеры, иглы и закрытые системы снабжены встроенными
фильтрами. Такие системы не должны использоваться для введения
восстановленного препарата.

Протереть
резиновую пробку и вставить во флакон новый шприц с иглой. Затем
перевернуть флакон вверх дном, убедившись, что кончик иглы находится
ниже уровня жидкости. Аккуратно оттянуть назад поршень шприца и
набрать в шприц количество препарата, необходимое для получения
точной дозы, убедившись в отсутствии пузырьков воздуха в шприце.
Вытащить из флакона шприц с иглой, иглу выбросить.

Плотно
закрепить на шприце новую иглу для подкожных инъекций (рекомендуется
игла 25 калибра). Иглу не следует прочищать перед инъекцией, чтобы
снизить частоту развития местных реакций в области инъекции.

Если
требуется введение более одного флакона, следует повторно выполнить
все указанные выше этапы приготовления суспензии. В тех случаях,
когда для получения необходимой дозы нужно более одного флакона с
препаратом, доза должна быть разделена на две равные части
(например, если доза 150 мг = 6 мл, то набирают 2 шприца по 3 мл в
каждом). Из-за того, что на стенках флакона и в игле остается часть
препарата, извлечь полностью весь объем суспензии из флакона не
представляется возможным.

Непосредственно
перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в
состояние суспензии. Перед введением дайте шприцу достичь температуры
2025°C
(но не более, чем в течение 30 минут). Если время до введения
суспензии превысило 30 минут, приготовленная доза должна быть
уничтожена. Следует приготовить новую дозу препарата. Чтобы
ресуспендировать препарат, энергично катайте шприц между ладонями до
образования однородной суспензии белого цвета. В
случае присутствия в суспензии крупных частиц или сгустков
восстановленный препарат следует уничтожить.

Данный
лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными
препаратами, за исключением упомянутых в данном разделе.

Весь
оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в
установленном порядке.

Меры,
которые необходимо принять в случае передозировки

Сообщалось
об одном случае передозировки азацитидина в ходе клинического
исследования. У пациента отмечалась диарея, тошнота и рвота после
однократного внутривенного введения препарата в дозе 290 мг/м2,
что почти в 4 раза превышало рекомендованную начальную дозу. При
передозировке рекомендуется мониторировать соответствующие показатели
крови и, при необходимости, проводить поддерживающую симптоматическую
терапию.

Специфического
антидота к азацитидину при его передозировке не существует.

Рекомендации
по обращению за консультацией к медицинскому работнику для
разъяснения способа применения лекарственного препарата

Если
у Вас возникли дополнительные вопросы по применению этого препарата,
проконсультируйтесь со своим лечащим врачом.

Описание
нежелательных реакций, которые
проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует
принять в этом случае

Резюме
профиля безопасности

Взрослые
пациенты с МДС, ХММЛ и ОМЛ (20-30% бластов в костном мозге)

Нежелательные
реакции, возможно или вероятно, связанные с применением препарата
Азацитидин Аккорд, наблюдались у 97% пациентов.

К
наиболее частым серьезным нежелательным реакциям, зарегистрированным
в регистрационном исследовании (AZA PH
GL 2003
CL
001), относились фебрильная нейтропения (8,0%) и анемия (2,3%), также
зарегистрированные в дополнительных исследованиях (CALGB 9221
и CALGB 8921).

Другие
серьезные
нежелательные реакции в этих 3 исследованиях включали в себя сепсис
на фоне нейтропении (0,8%), пневмонию (2,5%) (в некоторых случаях –
с летальным исходом), тромбоцитопению (3,5%), реакции
гиперчувствительности (0,25%) и кровотечения (например, кровоизлияние
в мозг [0,5%], желудочно-кишечное кровотечение [0,8%] и
внутричерепное кровотечение [0,5%])).

Наиболее
частыми нежелательными реакциями при лечении азацитидином являлись
гематологические реакции (71,4%), включая тромбоцитопению,
нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени тяжести);
желудочно-кишечные осложнения (60,6%), включая тошноту и рвоту
(обычно 1-2 степени тяжести), или реакции в месте введения (77,1%,
обычно 1-2 степени тяжести).

Пациенты
65 лет и старше с ОМЛ и >30% бластов в костнов мозге

К
наиболее частым (≥10%) серьезным НЛР, зарегистрированным в рамках
клинического исследования AZA-AML-001 в группе пациентов, получавших
азацитидин, были отнесены фебрильная нейтропения (25%), пневмония
(20,3%) и пирексия (10,6%). С меньшей частотой у этих пациентов
встречались: сепсис (5,1%), анемия (4,2%), нейтропенический сепсис
(3,0%), инфекции мочевыводящих путей (3,0%), тромбоцитопения (2,5%),
нейтропения (2,1%), воспаление подкожной клетчатки (2,1%),
головокружение (2,1%) и одышка (2,1%).

Среди
серьезных НЛР с частотой ≥30% в этой же группе пациентов были
отмечены нарушения со стороны ЖКТ, включая запор (41,9%), тошноту
(39,8%) и диарею (36,9%) (обычно 1-2 степени тяжести), общие
нарушения и реакции в месте введения, включая пирексию (37,7 %,
обычно 1-2 степени тяжести) и гематологические нарушения, включая
фебрильную нейтропению (32,2%), и нейтропению (30,1%) (обычно 3-4
степени тяжести).

Перечень
нежелательных реакций

Ниже
представлены нежелательные реакции, связанные с терапией
азацитидином, выявленные в основных клинических и постмаркетинговых
исследованиях у пациентов с МДС и ОМЛ.

НЛР,
зарегистрированные у пациентов с МДС и острым миелоидным лейкозом на
фоне лечения азацитидином (в ходе клинических исследований и в
пострегистрационном периоде).

Очень
часто

—
пневмония*
(включая бактериальную, вирусную и грибковую), назофарингит.

—
фебрильная
нейтропения*, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

—
анорексия,
снижение аппетита, гипокалиемия.

—
бессонница.

—
головокружение, головная боль.

—
одышка, носовое кровотечение.

—
диарея, рвота, запор, тошнота, боли в животе (включая чувство
дискомфорта в эпигастральной области и в животе).

—
петехии, зуд (включая генерализованный), сыпь, экхимозы.

—
артралгия, костно-мышечная боль (включая боли в спине, костях и
конечностях).

—
пирексия*, повышенная утомляемость, астения, боль в груди,
покраснение в месте введения, боль в месте введения (не уточнены).

Часто

—
сепсис*
(включая бактериальный, вирусный и грибковый), сепсис на фоне
нейтропении*, инфекции дыхательных путей (верхних отделов и бронхит),
инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки,
дивертикулит, грибковое поражение слизистой оболочки полости рта,
синусит, фарингит, ринит, простой герпес, кожные инфекции.

—
панцитопения*,
недостаточность костного мозга.

—
дегидратация.

—
спутанность сознания, тревожность.

—
внутричерепное кровотечение*, обморок, сонливость, летаргия.

—
внутриглазные кровотечения, кровоизлияния в конъюнктиву.

—
выпот
в полость перикарда.

—
снижение
артериального давления*,
повышение
артериального давления, ортостатическая гипотензия, гематомы.

—
плевральный выпот, одышка при физической нагрузке, боль в гортани и
глотке.

—
желудочно-кишечное кровотечение* (включая кровотечения в полости
рта), геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен,
диспепсия.

—
пурпура,
алопеция, крапивница,
эритема,
пятнистая
сыпь.

—
мышечные спазмы, миалгия.

—
почечная недостаточность*, гематурия, повышение уровня креатинина.

—
кровоизлияние, гематома, уплотнение, сыпь, зуд, воспаление, изменение
цвета кожных покровов, образование узелков и кровоточивость (в месте
инъекции), недомогание, озноб, кровоточивость в месте установки
катетера.

—
снижение массы тела.

Нечасто

—
реакции гиперчувствительности.

—
перикардит.

—
печеночная
недостаточность*, прогрессирующая печеночная кома.

—
острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия.

—
почечный канальцевый ацидоз.

Редко

—
синдром лизиса опухоли.

—
интерстициальное заболевание легких.

—
некроз в месте инъекции.

Частота
неизвестна

—
некротизирующий фасциит*

—
дифференцировочный
синдром

*-
редко сопровождались летальным исходом.

Описание
отдельных побочных реакций

Гематологические
НЛР

Наиболее
частыми наблюдавшимися (≥10%) нежелательными гематологическими
реакциями, связанными с применением азацитидина, являлись анемия,
тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения и
были обычно 3 или 4 степени тяжести. Наибольший риск развития этих
реакций отмечается во время первых двух циклов терапии, после чего
они возникают с меньшей частотой у пациентов с восстановившимися
гематологическими показателями.

Большинство
гематологических реакций разрешается при регулярном мониторинге
развернутого анализа крови, отсрочке очередного цикла лечения,
профилактическом назначении антибиотиков и/или гранулоцитарного
колониестимулирующего фактора (ГКСФ) при нейтропении и
гемотрансфузий при анемии или тромбоцитопении в случае необходимости.

Инфекции

Миелосупрессия
может привести к нейтропении и повышению риска

возникновения
инфекции. У пациентов на фоне лечения азацитидином

отмечались
серьезные побочные реакции, такие как сепсис, в том числе на фоне
нейтропении, и пневмония, в некоторых случаях – с летальным
исходом. В случае развития инфекции требуется назначение
антибактериальной терапии и гранулоцитарного колониестимулирующего
фактора (ГКСФ) при нейтропении.

Кровотечение

У
пациентов, получающих лечение азацитидином, могут развиваться
кровотечения, в том числе, относящиеся к категории серьезных побочных
реакций, такие как желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения.

Необходимо
контролировать признаки и симптомы, позволяющие диагностировать
кровотечение, в особенности у пациентов с исходной или развившейся на
фоне основного лечения тромбоцитопенией.

Гиперчувствительность

У
пациентов, получавших лечение азацитидином, отмечались реакции
гиперчувствительности, относящиеся к категории серьезных. В случае
развития анафилактических реакций лечение азацитидином должно быть
немедленно прекращено, и назначена симптоматическая терапия.

Побочные
реакции со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Большинство
побочных реакций со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
отмечались в месте инъекции. Эти реакции никогда не приводили к
отмене или уменьшению дозы азацитидина в ходе клинических
исследований. Большинство реакций возникало во время двух первых
циклов лечения, при этом отмечалась тенденция к их уменьшению при
продолжении лечения. Такие местные нежелательные реакции, как сыпь,
воспаление, зуд, эритема и поражение кожи могут потребовать
назначения сопутствующей терапии антигистаминными препаратами,
кортикостероидами и нестероидными противовоспалительными препаратами
(НПВП).

Эти
кожные реакции следует дифференцировать с инфекциями мягких тканей,
развивающимися иногда в месте инъекций. Инфекции мягких тканей,
включая флегмону и некротизирующий фасциит, в редких случаях
приводящий к летальному исходу, были отмечены на фоне применения
азацитидина в пострегистрационном периоде. Рекомендации по лечению
инфекционных осложнений приведены выше, в разделе «Инфекции».

Нарушения
со стороны желудочно-кишечного тракта

На
фоне лечения азацитидином наиболее часто отмечались запор, диарея,
тошнота и рвота. Эти НЛР купировались с помощью симптоматических
средств: противорвотных – при тошноте и рвоте, антидиарейных –
при диарее, и слабительных – при запоре.

Нарушения
функций почек

У
пациентов, получавших лечение азацитидином, были отмечены нарушения
функции почек, включавшие различные состояния от повышения
концентрации креатинина и гематурии до почечного канальцевого ацидоза
и почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом.

Нарушения
функций печени

На
фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными
метастатическими поражениями печени отмечены случаи развития
печеночной недостаточности и прогрессирующей печеночной комы с
летальным исходом.

Сердечно-сосудистые
НЛР

Данные,
полученные в ходе клинических исследований у пациентов, имеющих в
анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или заболевания легких,
показали, что частота нежелательных сердечно-сосудистых явлений
существенно выше у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ,
получавших лечение азацитидином.

Пациенты
пожилого возраста

Для
пожилых пациентов ≥85 лет данные о безопасности применения
азацитидина ограничены (в исследовании AZA-AML-001 участвовало 14
пациентов ≥85 лет [5,9%]).

При
возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к
медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в
информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на
лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности
лекарственных препаратов

РГП
на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и
медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического
контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные
сведения

Состав
лекарственного препарата

Каждый
флакон содержит

активное
вещество – азацитидин
100,0 мг,

вспомогательное
вещество
– маннитол 100,0 мг.

Описание
внешнего вида, запаха, вкуса

Лиофилизированный
порошок или масса белого цвета

Восстановленный
препарат – однородная
мутная суспензия белого цвета, без агломератов.

Форма выпуска и упаковка

Препарат
помещают во флакон из прозрачного бесцветного стекла (тип I)
вместимостью 30 мл, укупоренный резиновой пробкой серого цвета,
обжатый алюминиевой обкаткой с колпачком типа flip-off белого цвета.

По
1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на
казахском и русском языках помещают в пачку картонную.

Каждая
пачка для контроля первого вскрытия запечатана стикером с
голограммой.

Срок хранения

3
года.

Не
применять по истечении срока годности!

После
приготовления восстановленного раствора

При
разведении препарата Азацитидин неохлажденной водой для инъекций,
разведенный лекарственный препарат остается химически и физически
стабильным в течение 45 минут при температуре 25 °С и в течение 8
часов при температуре от 2 до 8 °С. Срок хранения разведенного
препарата может быть продлен путем разведения его водой для инъекций,
которая хранилась в холодильнике (с температурой от 2 до 8 °C).
При разведении препарата Азацитидин предварительно охлажденной (от 2
до 8 °C)
водой для инъекций разведенный лекарственный препарат остается
химически и физически стабильным в течение 22 часов при температуре
от 2 до 8 °C.

С
микробиологической точки зрения разведенный продукт следует
использовать немедленно. Если препарат не используется сразу,
ответственность за сроки и условия хранения возлагается на
пользователя, но, в любом случае, препарат следует хранить не более 8
часов при температуре от 2 до 8 °C
при разведении неохлажденной водой для инъекций или не более 22 часов
при разведении охлажденной (от 2 до 8 °C)
водой для инъекций.

Условия хранения

Хранить
при температуре не выше 25 ºС.

Хранить
в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По
рецепту.

Сведения
о производителе

Intas
Pharmaceuticals
Limited

Plot
No. 5-14, Pharmez, Near Village Matoda, Sarkhej-Bavla National
Highway, No. 8-A, Sanand Taluka, Ahmedabad, Gujarat, IN-382213,
Индия

тел:
+ 91 2717-661298

электронная
почта:
Birendra_Singh@intaspharma.com

Держатель
регистрационного удостоверения

Accord
Healthcare
Polska
Sp.
z
o.o.

7
Tasmowa
st.,
Warsaw,
02-677, Польша

телефон/факс:
+48 22 577 28 00

электронная
почта: ra_query@accord—healthcare.com

Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации
на
территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)
по качеству лекарственных средств от потребителей и 
ответственной
за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства

ТОО
«Saa Pharma»,

050010,
г.
Алматы,
пр.
Достык, 38,
оф. № 705, Бизнес центр KDC,

Телефон:+7
(727) 345 10 12

Электронная
почта: info@saapharma.kz

ЛВ_Азацитидин-рус-11.10_.2022_.docx	0.06 кб
ЛВ_Азацитидин-каз-11.10_.2022_.docx	0.08 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту