Аспигрель инструкция по применению цена отзывы

Аспигрель (Aspigrel)

УпаковкаКапсула

Фармакологическое действиеАспигрель — комбинированный препарат, действие которого обусловлено фармакологическими свойствами клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты, входящие в его состав. Клопидогрел селективно блокирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и активацию комплекса GPIIb / IIIa под действием АДФ, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Он также подавляет агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Клопидогрель приводит к необратимому изменению рецептора АДФ. Итак, тромбоциты, вступившие с ним во взаимодействие, остаются невосприимчивыми к действию АДФ в течение всего срока их жизни, однако нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Дозозависимое угнетение агрегации тромбоцитов под влиянием клопидогрела наблюдается уже через 2 часа после приема первой дозы Аспигреля, а устойчивое снижение агрегации тромбоцитов наблюдается между 3 и 7 днями приема препарата.

Ацетилсалициловая кислота в малых дозах оказывает антиагрегантное действие, в более высоких дозах оказываетс жаропонижающее и противовоспалительное действие. Основным механизмом действия ацетилсалициловой кислоты является необратимая инактивация фермента циклооксигеназы, в результате этого нарушается синтез простагландинов, простациклинов эндотелиальными клетками (в дозах более 300 мг) и тромбоксана А2 в тромбоцитах. Необратимое нарушение синтеза в тромбоцитах тромбоксана A2 приводит антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты. Итак, Аспигрель, который является комбинацией клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты, приводит к выраженному антитромботическому эффекту путем одновременной блокады двух различных путей агрегации тромбоцитов.

Показания к применению

• Острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q2, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST), в том числе при проведении коронарных вмешательств

• Длительная вторичная профилактика острого коронарного синдрома после коронарного вмешательства, как со стентированием, так и без него.

Форма выпуска

• Капсула № 30, № 100

Фармакодинамика препаратаАспигрель — комбинированный препарат, действие которого обусловлено фармакологическими свойствами клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты, входящие в его состав. Клопидогрел селективно блокирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и активацию комплекса GPIIb / IIIa под действием АДФ, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Он также подавляет агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Клопидогрель приводит к необратимому изменению рецептора АДФ. Итак, тромбоциты, вступившие с ним во взаимодействие, остаются невосприимчивыми к действию АДФ в течение всего срока их жизни, однако нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Дозозависимое угнетение агрегации тромбоцитов под влиянием клопидогрела наблюдается уже через 2 часа после приема первой дозы Аспигреля, а устойчивое снижение агрегации тромбоцитов наблюдается между 3 и 7 днями приема препарата.

Ацетилсалициловая кислота в малых дозах оказывает антиагрегантное действие, в более высоких дозах оказываетс жаропонижающее и противовоспалительное действие. Основным механизмом действия ацетилсалициловой кислоты является необратимая инактивация фермента циклооксигеназы, в результате этого нарушается синтез простагландинов, простациклинов эндотелиальными клетками (в дозах более 300 мг) и тромбоксана А2 в тромбоцитах. Необратимое нарушение синтеза в тромбоцитах тромбоксана A2 приводит антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты. Итак, Аспигрель, который является комбинацией клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты, приводит к выраженному антитромботическому эффекту путем одновременной блокады двух различных путей агрегации тромбоцитов.

Фармакокинетика препаратаКлопидогрел. После приема дозы 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется, однако концентрация основного соединения в плазме невелика и через 2 часа после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг / л). На основе определения экскреции метаболитов клопидогрела с мочой можно утверждать, что его абсорбция составляет около 50%. Клопидогрел метаболизируется в печени. Его основной метаболит (карбоксильное производное) является неактивным и составляет 85% циркулирующего в плазме исходного соединения.

Максимальная концентрация данного метаболита в плазме (около 3 мг / л после применения повторных пероральных доз в 75 мг) наблюдается через 1 ч после приема.

Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления в 2-оксо-клопидогрел с последующим гидролизом. Окислительно этап регулируется, прежде всего, изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и в меньшей степени — 1А1, 1А2 и 1С19. Активный тиоловый метаболит, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов.

Этот метаболит в плазме не обнаруживается.

Кинетика основного метаболита показала линейную зависимость (повышение концентрации в плазме в зависимости от доз) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогрела. Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками человеческой плазмы in vitro (98 и 94% соответственно). Период полувыведения основного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного применения, 50% выделяется почками, 46% — кишечником.
Ацетилсалициловая кислота.

После перорального приема ацетилсалициловая кислота превращается в основной активный метаболит — кислоту салициловую.

Всасывание ацетилсалициловой и салициловой кислот из желудочно-кишечного тракта происходит быстро и полностью. Максимальный уровень концентрации в плазме крови достигается через 10-20 минут (ацетилсалициловая кислота) или через 45-120 мин (общий салицилат). Степень связывания с белками зависит от концентрации и составляет для ацетилсалициловой кислоты 49-70%, для салициловой — 66-98%. Ацетилсалициловая кислота на 50% метаболизируется при «первом прохождении» через печень.

Метаболитом ацетилсалициловой кислоты, вместе с салициловой кислотой, являются глицинконъюгат салициловой кислоты, гентизиновая кислота и ее глицинконъюгат.

Ацетилсалициловая кислота выводится в виде метаболитов преимущественно почками. Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет около 20 минут. Период полувыведения салициловой кислоты увеличивается пропорционально принятой дозе и составляет 2, 4 и 20 часов. Ацетилсалициловая кислота проникает в грудное молоко, спинномозговую жидкость, синовиальную жидкость и через ГЭБ.

Использование во время беременностиАспигрель противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Противопоказания к применению

• Повышенная чувствительность к компонентам препарата

• Выраженная печеночная недостаточность

• Острое кровотечение, в том числе, желудочно-кишечное кровотечение

• Внутричерепное кровоизлияние

• Геморрагический диатез

• Бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и НПВП, «аспириновая триада» (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и чувствительность к ацетилсалициловой кислоте)

• Беременность и период кормления грудью

• Возраст до 18 лет.

Побочные действияСогласно рекомендациям ВОЗ, частота побочных эффектов классифицируется следующим образом: часто — 1-10%, нечасто — 0. 1-1%, редко — 0. 01-0. 1%, очень редко —

Клопидогрел. Геморрагические нарушения.

Кровотечения являются наиболее частой побочным действием клопидогреля.

Зафиксированы отдельные случаи тяжелых кровотечений, в том числе с летальным исходом (особенно внутричерепные, желудочно-кишечные и ретроперитониальные кровотечения), тяжелые случаи кожных кровотечений (пурпура), мышечно-скелетные кровотечения (гемартроз, гематома), глазные кровотечения (конъюнктивные, ретинальные), носовые кровотечения, кровотечения из респираторного тракта (кровохарканье, легочное кровотечение), гематурия и кровотечения из операционной раны. В большинстве случаев кровотечения наблюдались в течение первого месяца лечения. У больных, которые прекратили прием клопидогреля более чем за 5 дней до хирургического вмешательства, не наблюдалось повышения частоты крупных кровотечений в течение 7 дней после операции по коронарному шунтированию.
Гематологические нарушения.

Очень редко — тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов ? 30?109 / л), агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия / панцитопения, тяжелая нейтропения (

Нарушение функции почек.

Очень редко — повышение уровня креатинина, гломерулонефрит.
Нарушение функции печени. Очень редко — изменения в лабораторных показателей функции печени (повышение уровня трансаминаз) и гепатиты.
Нарушения центральной и периферической нервной системы.

Нечасто — головная боль, головокружение, парестезии.

Очень редко — спутанность сознания и галлюцинации.
Желудочно-кишечные расстройства. Часто — боль в животе, диспепсия, понос. Нечасто — тошнота, изжога, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, запор, метеоризм и гастрит.

Очень редко — панкреатит, колит (включая язвенный), стоматит.

Аллергические реакции. Нечасто — сыпь, зуд. Очень редко — реакции повышенной чувствительности в виде крапивницы, отека Квинке, буллезной сыпи, полиморфной эритемы, бронхоспазма, ангионевротического отека, анафилактических реакций, повышение температуры, артралгии и артрита.
Другие.

Крайне редко — нарушение вкусовых ощущений.

Ацетилсалициловая кислота. Наиболее частые побочные реакции — тошнота, анорексия, боль в эпигастральной области. Редко — особенно при длительном применении повышенных доз ацетилсалициловой кислоты, возможны эрозивно-язвенные поражения органов желудочно-кишечного тракта, желудочное кровотечение, которое сопровождается меленой. У пациентов с индивидуальной повышенной чувствительностью к салицилатам возможно развитие аллергических реакций в виде кожных высыпаний, у больных бронхиальной астмой — увеличение частоты возникновения приступов бронхоспазма.

Очень редко возможны нарушения функции печени, тяжелые реакции со стороны кожи, развитие мультиформной эритемы, нарушение функции почек и гипогликемия.

ДозировкаВзрослым и пожилым. Аспигрель назначают по 1 капсуле один раз в сутки независимо от приема пищи.
Острый коронарный синдром. Аспигрель назначают с первого дня развития острого коронарного синдрома (ОКС) в независимости от его варианта. При ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) с целью усиления антитромботического действия одновременно с Аспигрелем назначают нефракционный или низкомолекулярный гепарины, при этом предпочтение отдают эноксапарину (например, Еклексия).

При ГКС с подъемом сегмента ST (инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST), кроме назначения гепарина, одновременно с Аспигрелем проводят тромболитическую терапию фибринспецифичнимы (например, альтеплаза) или фибриннеспецифичнимы (например, Стрептализе) фибринолитиками.

При назначении гепарина и тромболитической терапии следует учитывать соответствующие противопоказания.
При ОКС без подъема сегмента ST терапия Аспигрелем должна продолжаться в течение 12 месяцев, при ГКС с подъемом сегмента ST — в течение 1 месяца.

Длительная вторичная профилактика острого коронарного синдрома после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ). Аспигрель назначают с профилактической целью после ЧКВ, как со стентированием, так и без него, в течение 12 месяцев.

ПередозировкаПри передозировке Аспигреля может наблюдаться увеличение времени кровотечения. Антидот фармакологической активности клопидогреля не обнаружен. Если нужна быстрая коррекция длительного кровотечения,действие клопидогреля может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

При передозировке ацетилсалициловой кислоты могут возникнуть такие симптомы: при передозировке средней степени тяжести — тошнота, рвота, шум в ушах, ухудшение слуха, головокружение, спутанность сознания, при тяжелой степени — лихорадка, гипервентиляция, кетоацидоз, респираторный алкалоз, кома, сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность, выраженная гипергликемия. Передозировка наиболее вероятна у пациентов пожилого возраста.

Лечение. Активированный уголь, промывание желудка, определение показателей кислотно-щелочного баланса, щелочной и форсированный щелочной диурез, гемодиализ, инфузионная терапия; симптоматическое лечение. Проводить щелочной диурез необходимо, пока не будет достигнуто значение pH в пределах 7,5-8. Форсированный щелочной диурез следует проводить при концентрации салицилатов в плазме более 500 мг / л (3,6 ммоль / л).

Взаимодействия с другими препаратамиВарфарин. Одновременное применение Аспигреля с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать риск и интенсивность кровотечения. Однако у некоторых пациентов она может быть целесообразной, например при наличии фибрилляции предсердий или венозных тромбозов и тромбоэмболии. Решение об одновременном применении Аспигреля с варфарином принимает врач индивидуально в каждом случае.
Нефракционный гепарин и низкомолекулярный гепарин.

Аспигрель и гепарин обычно используются вместе при лечении острого коронарного синдрома, однако следует помнить, что эта комбинация может усиливать риск кровотечения.

Блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb / IIIa. Одновременное применение с Аспигрелем возможно, однако следует помнить, что эта комбинация может усиливать риск кровотечения.
Тромболитики. Аспигрель и тромболитики используются вместе при лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, однако следует помнить, что эта комбинация может усиливать риск кровотечения.

Дигоксин.

Аспигрель повышает концентрацию дигоксина в плазме крови и усиливает его эффекты за счет снижения его выведения.
Метотрексат. При совместном применении, ацетилсалициловая кислота усиливает эффект метотрексата за счет снижения его почечного клиренса и вытеснения из связей с белками плазмы крови, что сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения. Поэтому сочетанное применение Аспигреля с метотрексатом в дозе 15 мг в неделю и более не рекомендуется.

Гипогликемические препараты.

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и пероральных противодиабетических препаратов из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних.
Урикозурическими препараты. Ацетилсалициловая кислота ослабляет действие урикозурических средств.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

Одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений.

Вследствие отсутствия исследований по взаимодействию клопидогреля с другими НПВП на сегодня не ясно, существует ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при комбинированной терапии клопидогреля со всеми НПВП. При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и НПВП усиливаются терапевтические и побочные эффекты последних. Ибупрофен угнетает антитромботическую активность ацетилсалициловой кислоты. Таким образом, необходима осторожность при комбинированном применении НПВП и Аспигреля.

Глюкокортикоидные средства (ГКЗ).

При комбинированном применении глюкокортикоидных средств (ГКЗ) и ацетилсалициловой кислоты повышается риск развития желудочно-кишечного кровотечения.
Другие формы комбинированного применения препаратов. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином и эстрогенами не обнаружено. Данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что клопидогрель может блокировать активность цитохрома Р4502С9, что может привести к повышению уровня в плазме таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид, НПВП, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р4502С9.

Несмотря на это, данные клинического исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид может безопасно применяться одновременно с клопидогрелем.

Особые указания при приемеПри применении Аспигреля анализ крови необходимо провести в течение первой недели лечения. Как и другие антитромботические препараты, Аспигрель следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском кровотечений вследствие травм, хирургических вмешательств или других патологических состояний.
Комбинированное применение Аспигрелю с антикоагулянтами, тромболитиками, антитромбоцитарными препаратами сопровождается повышенным риском развития кровотечений. В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения Аспигрелем следует прекратить за 7 дней до операции.
Требуется тщательное наблюдение за больными для выявления признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиальных процедур или хирургического вмешательства.

Аспигрель удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с риском кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных).

Больных следует предупредить о том, что остановка кровотечения, вызванного применением Аспигрелю, требует большего времени. Больные должны сообщать врачу о каждом случае необычного (с точки зрения места и/или продолжительности) кровотечения. Больные должны информировать врача и стоматолога о приеме препарата перед оперативным вмешательством, или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство.
Аспигрель следует назначать с осторожностью больным с умеренными нарушениями функции печени, в которых возможно возникновение геморрагического диатеза и при почечной и печеночной недостаточности.

С осторожностью Аспигрель следует назначать при подагре, гиперурикемии, а также пациентам, которые имеют в анамнезе указания на язвенные поражения желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные кровотечения, бронхиальную астму, хронические заболеваниями органов дыхания, сенную лихорадку, полипоз слизистой оболочки носа, аллергические реакции на лекарственные средства, при дефиците витамина К и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

У больных пожилого возраста может оказаться повышенная чувствительность к фармакологическому действию препарата. Поэтому для этой группы больных препарат необходимо применять с осторожностью.
Применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой, сенной лихорадкой, полипозом слизистой оболочки носа, хроническими заболеваниями дыхательных путей, аллергическими реакциями на другие лекарственные средства (в виде кожных реакций, зуда, крапивницы). Ацетилсалициловая кислота в небольших дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов (со сниженным выведением мочевой кислоты из организма).

Условия храненияХранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25С.

Срок годности24 мес.

Классы заболеваний

Острая ишемическая болезнь сердца неуточненная

АТХ (ATC) классификатор

Кроветворение и кровь

Фармакологическое действие

Антиагрегационное

Описание Антиагрегационное действие лекарственных препаратов заключается в снижении способности тромбоцитов и других форменных элементов крови к агрегации и уменьшении вероятности тромбообразования.

Механизм этого действия связан с блокированием циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, ингибированием ферментов тромбоксансинтетазы, фосфодиэстеразы, повышением концентрации цАМФ в тромбоцитах, снижением уровня внутриклеточного кальция, угнетением синтеза простагландинов и тромбоксана А2, увеличением концентрации аденозина в крови, блокадой гликопротеиновых GP IIb/IIIa рецепторов. В результате тормозится агрегация тромбоцитов, повышается их устойчивость к деформации, улучшаются реологические свойства крови, подавляется тромбообразование, нормализуется микроциркуляция.

Антиагреганты применяются для профилактики ишемических нарушений при ИБС, ишемическом инсульте, тромбозе периферических сосудов; для лечения облитерирующих заболеваний сосудов нижних конечностей, предупреждения тромбообразования и тромбоэмболических осложнений после протезирования клапанов, фетоплацентарной недостаточности.

Фармакологическая группа

Антиагреганты

Действующие вещества

Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid)

ОписаниеБелые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом, слабокислого вкуса. Мало растворим в воде при комнатной температуре, растворим в горячей воде, легко растворим в этаноле, растворах едких и углекислых щелочей.

Предоставленные данные носят информационный характер.
Перед применением, пожалуйста, проконсультируйтесь со специалистом.

Клинические характеристики

Дальнейшая информация

Помните, храните эти и все другие лекарства в недоступном для детей месте,
никогда не передавайте свои лекарства другим и используйте Аспигрель только по назначению
врача.

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация,
которая отображается на этой странице, может быть применена к вашим личным обстоятельствам.

Внимание: Перевод на русский язык, выполнен редакторской командой Tabletki.info.

Авторское право:

• МЭПР Фармасьютикалс Приват Лимитед
• http://www.drlz.com.ua — Государственный реестр ЛС Украины

АСПИГРЕЛЬ (ASPIGREL)

Код АТС

BСредства, влияющие на систему крови и гемопоэз

B01Антикоагулянты

B01AАнтикоагулянты

B01ACАнтиагреганты

B01AC30Ингибиторы агрегации тромбоцитов (исключая гепарин) в комбинации с другими препаратами

Состав

Действующие вещества: клопидогрел, ацетилсалициловая кислота 1 капсула содержит гранулы клопидогреля бисульфата эквивалентный клопидогреля 75 мг таблетку покрытую оболочкой замедленного действия ацетилсалициловой кислоты 75 мг, вспомогательные вещества для гранул: бетациклодекстрин, тальк, кремния диоксид коллоидный крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, вспомогательные вещества для таблетки замедленного действия ацетилсалициловой кислоты:  крахмал, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, лимонная кислота, стеариновая кислота, кремния диоксид коллоидный, покрытие таблетки ацетилсалициловой кислоты: целлюлозы ацетофталат, дибутилфталат, тартразин (Е102).

Лекарственная форма

Капсулы.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоты, других салицилатов или к любому компоненту препарата.

• Бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и НПВП, «аспириновая триада» (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и чувствительность к АСК) в анамнезе.

• Острое кровотечение, в том числе желудочно-кишечное кровотечение.

• Внутричерепное кровоизлияние;

• Острые пептические язвы.

• Геморрагический диатез.

• Тяжелая почечная недостаточность.

• Тяжелая печеночная недостаточность.

• Тяжелая сердечная недостаточность.

Способ применения и дозы

Для перорального применения. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Дозировка: взрослые, в том числе лица пожилого возраста аспигрель назначают 1 раз в сутки. Аспигрель применяют после того, как начато лечение клопидогрелем и АСК как отдельными препаратами. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ): оптимальную продолжительность лечения официально не установлено. Данные клинических исследований подтверждают возможность применения в течение не более 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдался в конце 3 месяца (см. Раздел «Фармакологические свойства»). В случае отмены препарата Аспигрель продолжения лечения с применением одного антитромботического лекарственного средства также может давать у больных положительный эффект. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST : лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать в течение не менее 4 недель. Положительный эффект применения комбинации клопидогреля и АСК в течение более чем 4 недель при наличии такого состояния не изучали (см. Раздел «Фармакологические свойства»). В случае пропуска дозы меньше чем через 12:00 после установленного времени приема препарата: больные должны принять пропущенную дозу немедленно и затем принять ледующую дозу в установленное время. Более чем через 12:00: больные должны принять следующую дозу в установленный время, удваивая дозу. Фармакогенетика. Снижен CYP2C19-опосредованный метаболизм приводит к уменьшению эффекта действия клопидогреля. Оптимального режима дозирования для пациентов с пониженным метаболизмом не определен (см. Разделы «Фармакологические свойства», «Фармакокинетика»). Почечная недостаточность. Препарат нельзя применять пациентам, имеющим тяжелую почечную недостаточность (см. Раздел «Противопоказания»). Опыт применения препарата пациентам с легкой или умеренным нарушением функции почек недостаточно (см. Раздел «Особенности применения»). Следовательно, таким пациентам Аспигрель следует назначать с осторожностью. Печеночная недостаточность. Препарат нельзя применять пациентам, имеющим тяжелую печеночную недостаточность (см. Раздел «Противопоказания»). Опыт применения препарата пациентам с легкой или умеренным нарушением функции печени недостаточно (см. Раздел «Особенности применения»). Следовательно, таким пациентам Аспигрель следует назначать с осторожностью.

побочные реакции

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, нейтропения, в том числе тяжелая нейтропения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. Раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А , гранулоцитопения, анемия. У пациентов с тяжелыми формами недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы наблюдались гемолиз и гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактоидные / анафилактические реакции, анафилактический шок, ангионевротический отек, астматический состояние; сывороточная болезнь, усиление аллергических симптомов пищевой аллергии, перекрестных гиперчувствительность между тиенопиридинов (таких как те тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»). Возможны реакции повышенной чувствительности со стороны респираторного тракта, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, включая ринит, заложенность носа, сердечно-дыхательной недостаточности.

Нарушение метаболизма и расстройства пищеварения: гипогликемия, подагра (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны психики: галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: внутричерепные кровотечения (по сообщениям некоторых случаях имели летальный исход), головная боль, парестезии, головокружение, нарушение вкусового ощущения.

С правой стороны органов зрения: глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, очковые, ретинальные).

Со стороны органов слуха и лабиринта: вертиго, потеря слуха или звон в ушах.

Со стороны сосудистой системы: гематомы, серьезные кровоизлияния, кровотечения из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, кровотечения из дыхательного тракта (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, запор, метеоризм, диарея, боль в животе, диспепсия, воспаление желудочно-кишечного тракта, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, ретроперитонеальные кровоизлияния , гастрит, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, кровотечения из десен, панкреатит, перфорация язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), симптомы расстройства ро Оты верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, включая гастралгия (см. раздел «Особенности применения»), стоматит.

Со стороны пищеварительной системы: нарушение функции печени, острая печеночная недостаточность, в т.ч. острая, гепатит, повышение активности печеночных ферментов, аномальные результаты показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: подкожное кровоизлияние, появление синяков, сыпь, зуд, внутренне кожные кровоизлияния (пурпура), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS синдром), экзема, плоский лишай, буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема),

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, кровотечения из органов мочеполовой системы, гематурия, острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с почечной недостаточностью, сердечной декомпенсации, нефротическим синдромом или совместным применением диуретиков), гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие нарушения и поражения в месте введения: кровотечения в месте инъекции, лихорадка.

Геморрагии могут привести к острой и хронической постгеморрагической анемии / железодефицитной анемии (вследствие так называемой скрытой микрокровотечения) с соответствующими лабораторными проявлениями и клиническими симптомами, такими как астения, бледность кожного покрова, гипоперфузия.

Лабораторные показатели: увеличение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза / риск» применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции через национальные системы сообщений.

Передозировка

Информация о передозировке препарата Аспигрель отсутствует.

Клопидогрел.

При передозировке клопидогреля может наблюдаться увеличение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогреля не известен. При необходимости немедленного корректировки удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

Ацетилсалициловая кислота.

Токсическое действие салицилатов возможна вследствие хронической интоксикации, возникшей вследствие длительной терапии (применение более 100 мг / кг / сут более 2 дней может вызвать токсические эффекты), в результате острой интоксикации, которая несет угрозу жизни (передозировка), и причиной которой может быть, например , случайное применение детьми или непредвиденное передозировки.

Хроническое отравление салицилатами может иметь скрытый характер, поскольку признаки и симптомы его неспецифические. Умеренная хроническая интоксикация, вызванная салицилатами, или салицилизм встречается, как правило, только после повторных приемов больших доз.

Симптомы. С апаморочення, вертиго, звон в ушах, глухота, усиленное потоотделение, тошнота и рвота, головная боль спутанность сознания. Указанные симптомы можно контролировать снижением дозы. Звон в ушах может встречаться при концентрации салицилатов в плазме крови выше 150-300 мкг / мл. Серьезные побочные реакции встречаются при концентрации салицилатов в плазме крови выше 300 мкг / мл.

Об острой интоксикации свидетельствует выраженное изменение кислотно-щелочного баланса, который может отличаться в зависимости от возраста и тяжести интоксикации. Частым его проявлением у детей является метаболический ацидоз. Тяжесть состояния не может быть оценена только на основании концентрации салицилатов в плазме. Абсорбция ацетилсалициловой кислоты может замедляться в связи с задержкой желудочного высвобождения, формированием конкрементов в желудке или в случае приема препарата в форме таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой.

Лечение.

Лечение острой интоксикации, вызванной передозировкой ацетилсалициловой кислоты, определяется степенью тяжести, клиническими симптомами и обеспечивается стандартными методами, которые применяют при отравлении. Все применены меры должны быть направлены на ускорение удаления препарата и восстановления электролитного и кислотно-щелочного баланса.

Через комплексные патофизиологические эффекты отравления салицилатами проявления и симптомы / результаты анализов могут включать:

Проявления и симптомы	результаты анализов	терапевтические мероприятия
Интоксикация легкой или средней степени		Промывание желудка, повторное введение активированного угля, форсированный щелочной диурез
Тахипноэ, гипервентиляция, респираторный алкалоз	Алкалемия, алкалурия	Восстановление электролитного и кислотно-щелочного баланса
Гипергидроз (повышенная потливость)
Тошнота, рвота
Интоксикация средней или тяжелой степени		Промывание желудка, повторное введение активированного угля, форсированный щелочной диурез, гемодиализ в тяжелых случаях
Респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом	Ацидемия, ацидурия	Восстановление электролитного и кислотно-щелочного баланса
гиперпирексия		Восстановление электролитного и кислотно-щелочного баланса
Респираторные: гипервентиляция, некардиогенный отек легких, дыхательная недостаточность, асфиксия
Сердечно-сосудистые: дизаритмии, артериальная гипотензия, сердечно-сосудистая недостаточность	например, изменения артериального давления, ЭКГ
Потеря жидкости и электролитов дегидратация, олигурия, почечная недостаточность	например, гипокалиемия, гипернатриемия, гипонатриемия, изменения функции почек	Восстановление электролитного и кислотно-щелочного баланса
Нарушение метаболизма глюкозы, кетоацидоз	Гипергликемия, гипогликемия (особенно у детей). Повышенный уровень кетоновых тел
Звон в ушах, глухота
Желудочно-кишечные: кровотечение в ЖКТ
Гематологические: ингибирование тромбоцитов, коагулопатия	например, пролонгация PT, гипопротромбинемия
Неврологические: токсическая энцефалопатия и угнетение ЦНС с такими проявлениями, как летаргия, спутанность сознания, кома и судороги

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат противопоказан в период беременности.

Неизвестно, проникает клопидогрел в грудное молоко. Установлено, что АСК проникает в грудное молоко в ограниченном количестве. При применении Аспигрель следует прекратить кормление грудью.

дети

Детям противопоказано применение препарата, поскольку безопасность и эффективность применения препарата у лиц моложе 18 лет не установлены.

особенности применения

Кровотечение и гематологические расстройства

Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных действий следует срочно сделать анализ крови и / или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, Аспигрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае одновременного применения пациентами с антикоагулянтами, тромболитиками, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb / IIИа или нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности ингибиторов ЦОГ-2.

Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и / или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение препарата Аспигрель с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами те другие виды взаимодействий»).

Перед любой запланированной операцией, а также перед началом приема любого нового лекарственного средства больные должны сообщать врачей, в том числе стоматологов, о приеме препарата Аспигрель. Когда предполагается плановая операция, нужно пересмотреть необходимость применения двойной антитромбоцитарной терапии в пользу применения одного антитромбоцитарной средства. Если следует временно прекратить антитромбоцитарные терапию, Аспигрель необходимо отменить за 7 дней до хирургического вмешательства.

Аспигрель удлиняет время кровотечения, поэтому его следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют поражения, повышают склонность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных и внутриглазных).

Больных следует предупредить, что во время лечения Аспигрелем кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или длительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

После применения Аспигрелю возможна тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может привести к летальному исходу, и поэтому требует немедленного лечения, в том числе и проведение плазмафереза.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), что сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должно быть рассмотрено. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогреля должно быть прекращено.

Недавно перенесенный ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака

Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать Аспигрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19 )

Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме и менее выраженный антитромбоцитарных эффект. В них, как правило, значительно чаще возникают сердечно-сосудистые расстройства после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальным функционированием CYP2C19. Сейчас существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено.

Поэтому в качестве меры пресечения следует избегать одновременного применения препаратов, которые подавляют активность CYP2C19 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо.

Перекрестная реактивность между тиенопиридинов. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель), потому что поступали сообщения о перекрестных реактивность между тиенопиридинивЗастосування тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций , таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические реакции и / или гематологические реакции на один тиенопиридины могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридины. Мониторинг на перекрестную реактивность рекомендуется.

Нарушение функции почек

Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью препарат противопоказан.

Нарушение функции печени

Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным препарат следует назначать с осторожностью, противопоказано применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и геморрагическим диатезом.

С осторожностью применять при гиперчувствительности к анальгетических, противовоспалительных, противоревматических средств, а также при наличии аллергии на другие вещества; язвах желудочно-кишечного тракта, включая хронические и рекуррентные язвенные болезни или желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе одновременном применении антикоагулянтов; у больных с нарушениями сердечно-сосудистого кровообращения (например, патология сосудов почки, застойная сердечная недостаточность, гиповолемия, обширные операции, сепсис), поскольку препарат может также увеличить риск нарушения функции почек и острой почечной недостаточности у пациентов с тяжелой недостаточностью глюкозо

6-фосфатдегидрогеназы препарат может вызвать гемолиз или гемолитической анемии, особенно при наличии факторов, которые могут увеличить риск гемолиза, например, высокие дозы препарата, лихорадка или острый инфекционный процесс.

Ибупрофен может уменьшить ингибиторный эффект ацетилсалициловой кислоты по агрегации тромбоцитов. В случае применения препарата перед началом приема ибупрофена как обезболивающего средства пациент должен проконсультироваться с врачом.

Аспигрель может обусловливать развитие бронхоспазма или приступа бронхиальной астмы или другие реакции повышенной чувствительности. Факторы риска включают астмой в анамнезе, сенной лихорадкой, полипоз носа или хроническое респираторное заболевание, аллергические реакции (например кожные реакции, зуд, крапивница) на другие вещества в анамнезе.

Через ингибиторный эффект ацетилсалициловой кислоты по агрегации тромбоцитов, который сохраняется на протяжении нескольких дней после приема, применение препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, может повысить вероятность / усиление кровотечения при хирургических операциях (включая незначительные хирургические вмешательства, например, удаление зуба).

При применении препарата может снижаться выведение мочевой кислоты. Это может привести к приступа подагры у предрасположенных пациентов.

Применение препарата может вызвать гипогликемический эффект, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам с сахарным диабетом, получающих гипогликемическое терапию.

При применении на фоне приема препарата алкоголя повышается риск повреждения слизистой оболочки ЖКТ и удлинения срока кровотечения.

Особые предостережения по удалению остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

При возникновении головокружения следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Клопидогрел.

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение клопидогреля с оральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb, / IIИа. Клопидогрел следует с осторожностью назначать больным, которые одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb, / IIИа

(См. Раздел «Особенности применения»).

Гепарин. Одновременное применение гепарина не изменяет угнетающее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитические средства . Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических агентов и гепарина аналогичная той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивает количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Неизвестно, риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП, поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем.

Одновременное применение других препаратов .

Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично с помощью CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Следует избегать одновременного применения препаратов, которые подавляют активность CYP2C19.

К препаратов, подавляющих активность CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, оксакарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). При одновременном применении клопидогреля и омепразола концентрация активного метаболита клопидогреля уменьшается на 45% (день 1-й) и 40% (день

5-й). При одновременном применении клопидогреля и омепразола средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) под действием 5 мкм АДФ снижается на 39% (через 24 часа) и 21% (день 5-й). Прием клопидогреля и омепразола с интервалом в 12:00 не предотвращает возникновение их взаимодействия, что, скорее всего, является результатом подавления 2С19 под действием омепразола. Ожидается, что взаимодействие эзомепразола с клопидогрелем аналогична.

Не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. Раздел «Особенности применения»). Отсутствуют данные о фармакодинамических взаимодействий между клопидогрелем и другими ИПП.

Отсутствуют доказательства того, что другие препараты, которые уменьшают кислотность желудка, например, Н 2 блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарные активность клопидогреля.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Фармакодинамическая активность клопидогреля остается практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном .

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменяются при одновременном применении с клопидогрелом. Антацидные средства не влияют на уровень абсорбции клопидогреля.

Карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровень в плазме таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид и НПВП , которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.

Исследования по взаимодействию клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились.

Ацетилсалициловая кислота (АСК).

Противопоказания для одновременного применения.

Применение АСК и метотрексата в дозах 15 мг / неделю и больше повышает гематологической токсичности метотрексата (снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.

При применении АСК и метотрексата в дозах менее 15 мг / неделю повышается гематологическая токсичность метотрексата (снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы).

Одновременное применение АСК с ибупрофеном препятствует необратимому ингибированию тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой. Лечение ибупрофеном пациентов с риском кардиоваскулярных заболеваний, может ограничивать кардиопротекторное действие АСК.

При одновременном применении препарата и антикоагулянтов повышается риск кровотечения, усиливается действие гепарина и непрямых антикоагулянтов за счет нарушения функций тромбоцитов и вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белками плазмы крови.

АСК при одновременном применении усиливает действие тромболитических и антитромботических лекарственных препаратов (в т.ч. тиклопидина), снижает действие гипотензивных средств.

При одновременном применении высоких доз салицилатов с НПВП (благодаря взаимно дополняющих эффекта) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений.

При применении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина повышается риск развития желудочно-кишечного кровотечения вследствие возможного эффекта синергизма.

При одновременном применении с дигоксином концентрация последнего в плазме повышается в результате снижения почечной экскреции.

При одновременном применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты и инсулина и гипогликемических средств из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилмочевины, связанной с белками плазмы, ацетилсалициловой кислотой.

Диуретики в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты снижают клубочковую фильтрацию благодаря снижению синтеза простагландинов в почках. При одновременном применении АСК с фуросемидом, спиринолактоном возможно ослабление действия последних.

Системные глюкокортикостероиды (исключая гидрокортизон, который применяют для заместительной терапии при болезни Аддисона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки после окончания лечения, растет отрицательная раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, повышает риск желудочно-кишечных кровотечений.

АПФ (АПФ) в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты вызывают снижение фильтрации в клубочках вследствие ингибирования вазодилататорного эффекта простагландинов и снижение антигипертензивного эффекта.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет ее из связи с белками плазмы, повышая токсичность последней.

Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма АСК и алкоголя.

Одновременное применение с урикозурическими средствами, такими как бензобромарон, пробенецид, сульфинпиразон, снижает эффект выведения мочевой кислоты (благодаря конкуренции выведения мочевой кислоты почечными канальцами).

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Аспигрель — это комбинированный препарат, действие которого обусловлено фармакологическими свойствами клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты, входящие в его состав. Клопидогрел относится к пролекарства, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который ингибирует агрегацию тромбоцитов, должен состояться метаболизм клопидогреля с помощью ферментов системы цитохрома Р450. Активный метаболит клопидогреля селективно ингибирует связывание аденозиндифосфату (АДФ) с рецептором Р2Y 12 на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса гликопротеина IIb, / Ша под действием АДФ, благодаря чему подавляется агрегация тромбоцитов. Благодаря необратимом характера связывания тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются под его действием в течение всей своей жизни (примерно

7-10 дней), нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, которую вызывают другие, кроме АДФ, агонисты, также ингибируется путем блокирования амплификации активации тромбоцитов с помощью АДФ, высвобождается.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов системы цитохрома P450, а некоторые из них являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов будет наблюдаться соответствующее подавления тромбоцитов.

Повторное применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в значительной степени подавляло АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов с 1-го дня применения; такой эффект постепенно увеличивался и выходил на постоянный уровень с достижением равновесного состояния между 3-м и 7-м днем. В равновесном состоянии средний уровень угнетения тромбоцитов, наблюдался на фоне дозы 75 мг в сутки, составил от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню в среднем за 5 дней.

АСК подавляет агрегацию тромбоцитов путем необратимого угнетения простагландинциклооксигеназы и, таким образом, нарушается синтез простагландинов, простациклинов эндотелиальными клетками (в дозах более 300 мг) и тромбоксана А2 в тромбоцитах. Этот эффект длится на протяжении всей жизни тромбоцитов.

Фармакокинетика.

Клопидогрел. После приема дозы 75 мг в сутки клопидогрел быстро абсорбируется, однако концентрация основного соединения в плазме невелика и через 2:00 после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг / л). На основе определения экскреции метаболитов клопидогреля с мочой можно утверждать, что его абсорбция составляет около 50%.

Клопидогрел метаболизируется в печени. Его основной метаболит (карбоксильное производное) является неактивным и составляет 85% циркулирующего в плазме исходного соединения. Максимальная концентрация данного метаболита в плазме (около 3 мг / л после применения повторных пероральных доз в 75 мг) наблюдается примерно через 1:00 после приема. Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления в

2-оксо-клопидогрел с последующим гидролизом. Окислительный этап регулируется, прежде всего, изоферментами цитохрома Р450 2В6 и ЗА4 и в меньшей степени — 1А1, 1А2 и 1С19. Активный тиоловый метаболит, который был выделен in vitro , быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается. Кинетика основного метаболита имеет линейную зависимость (повышение концентрации в плазме в зависимости от доз) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогреля. Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками человеческой плазмы in vitro (98 и 94% соответственно). Период полувыведения основного циркулирующего метаболита составляет 8:00 после разового и повторного применения, 50% выделяется почками, 46% — кишечником.

Ацетилсалициловая кислота . После приема АСК превращается в основной активный метаболит — кислоту салициловую. Всасывания ацетилсалициловой и салициловой кислот из желудочно-кишечного тракта происходит быстро и полностью. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 10-20 минут (ацетилсалициловая кислота) или через 45-120 минут (общий салицилат). Степень связывания с белками зависит от концентрации и составляет для ацетилсалициловой кислоты 49-70%, а для салициловой — 66-98%. АСК на 50% метаболизируется при «первом прохождении» через печень. Метаболитом ацетилсалициловой кислоты, вместе с салициловой кислотой, является глицинконъюгат салициловой кислоты, гентизиновая кислота и ее глицинконъюгат. Ацетилсалицилва кислота выводится в виде метаболитов преимущественно почками. Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет около 20 мин. Период полувыведения салициловой кислоты увеличивается пропорционально принятой дозе и составляет 2, 4 и 20 часов.

Ацетилсалициловая кислота проникает в грудное молоко, спинномозговую жидкость, синовиальную жидкость и через гематоэнцефалический барьер.

Основные физико-химические свойства

капсула голубого цвета размера «0», содержащий гранулированный порошок от белого до почти белого цвета и кишечно таблетку желтого цвета ацетилсалициловой кислоты.

срок годности

2 года.

условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ° в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

упаковка

По 10 капсул в блистере, по 3 блистера или 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Упаковка

Капсула

Фармакологическое действие

Аспигрель — комбинированный препарат, действие которого обусловлено фармакологическими свойствами клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты, входящие в его состав. Клопидогрел селективно блокирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и активацию комплекса GPIIb / IIIa под действием АДФ, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Он также подавляет агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Клопидогрель приводит к необратимому изменению рецептора АДФ. Итак, тромбоциты, вступившие с ним во взаимодействие, остаются невосприимчивыми к действию АДФ в течение всего срока их жизни, однако нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Дозозависимое угнетение агрегации тромбоцитов под влиянием клопидогрела наблюдается уже через 2 часа после приема первой дозы Аспигреля, а устойчивое снижение агрегации тромбоцитов наблюдается между 3 и 7 днями приема препарата. Ацетилсалициловая кислота в малых дозах оказывает антиагрегантное действие, в более высоких дозах оказываетс жаропонижающее и противовоспалительное действие. Основным механизмом действия ацетилсалициловой кислоты является необратимая инактивация фермента циклооксигеназы, в результате этого нарушается синтез простагландинов, простациклинов эндотелиальными клетками (в дозах более 300 мг) и тромбоксана А2 в тромбоцитах. Необратимое нарушение синтеза в тромбоцитах тромбоксана A2 приводит антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты. Итак, Аспигрель, который является комбинацией клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты, приводит к выраженному антитромботическому эффекту путем одновременной блокады двух различных путей агрегации тромбоцитов.

Показания к применению

Острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q2, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST), в том числе при проведении коронарных вмешательств;

Длительная вторичная профилактика острого коронарного синдрома после коронарного вмешательства, как со стентированием, так и без него.

Форма выпуска

Капсула № 30, № 100;

Фармакодинамика

Аспигрель — комбинированный препарат, действие которого обусловлено фармакологическими свойствами клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты, входящие в его состав. Клопидогрел селективно блокирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и активацию комплекса GPIIb / IIIa под действием АДФ, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Он также подавляет агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Клопидогрель приводит к необратимому изменению рецептора АДФ. Итак, тромбоциты, вступившие с ним во взаимодействие, остаются невосприимчивыми к действию АДФ в течение всего срока их жизни, однако нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Дозозависимое угнетение агрегации тромбоцитов под влиянием клопидогрела наблюдается уже через 2 часа после приема первой дозы Аспигреля, а устойчивое снижение агрегации тромбоцитов наблюдается между 3 и 7 днями приема препарата. Ацетилсалициловая кислота в малых дозах оказывает антиагрегантное действие, в более высоких дозах оказываетс жаропонижающее и противовоспалительное действие. Основным механизмом действия ацетилсалициловой кислоты является необратимая инактивация фермента циклооксигеназы, в результате этого нарушается синтез простагландинов, простациклинов эндотелиальными клетками (в дозах более 300 мг) и тромбоксана А2 в тромбоцитах. Необратимое нарушение синтеза в тромбоцитах тромбоксана A2 приводит антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты. Итак, Аспигрель, который является комбинацией клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты, приводит к выраженному антитромботическому эффекту путем одновременной блокады двух различных путей агрегации тромбоцитов.

Фармакокинетика

Клопидогрел. После приема дозы 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется, однако концентрация основного соединения в плазме невелика и через 2 часа после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг / л). На основе определения экскреции метаболитов клопидогрела с мочой можно утверждать, что его абсорбция составляет около 50%. Клопидогрел метаболизируется в печени. Его основной метаболит (карбоксильное производное) является неактивным и составляет 85% циркулирующего в плазме исходного соединения. Максимальная концентрация данного метаболита в плазме (около 3 мг / л после применения повторных пероральных доз в 75 мг) наблюдается через 1 ч после приема. Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления в 2-оксо-клопидогрел с последующим гидролизом. Окислительно этап регулируется, прежде всего, изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и в меньшей степени — 1А1, 1А2 и 1С19. Активный тиоловый метаболит, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается. Кинетика основного метаболита показала линейную зависимость (повышение концентрации в плазме в зависимости от доз) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогрела. Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками человеческой плазмы in vitro (98 и 94% соответственно). Период полувыведения основного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного применения, 50% выделяется почками, 46% — кишечником.

Ацетилсалициловая кислота. После перорального приема ацетилсалициловая кислота превращается в основной активный метаболит — кислоту салициловую. Всасывание ацетилсалициловой и салициловой кислот из желудочно-кишечного тракта происходит быстро и полностью. Максимальный уровень концентрации в плазме крови достигается через 10-20 минут (ацетилсалициловая кислота) или через 45-120 мин (общий салицилат). Степень связывания с белками зависит от концентрации и составляет для ацетилсалициловой кислоты 49-70%, для салициловой — 66-98%. Ацетилсалициловая кислота на 50% метаболизируется при «первом прохождении» через печень. Метаболитом ацетилсалициловой кислоты, вместе с салициловой кислотой, являются глицинконъюгат салициловой кислоты, гентизиновая кислота и ее глицинконъюгат. Ацетилсалициловая кислота выводится в виде метаболитов преимущественно почками. Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет около 20 минут. Период полувыведения салициловой кислоты увеличивается пропорционально принятой дозе и составляет 2, 4 и 20 часов. Ацетилсалициловая кислота проникает в грудное молоко, спинномозговую жидкость, синовиальную жидкость и через ГЭБ.

Использование во время беременности

Аспигрель противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к компонентам препарата;

Выраженная печеночная недостаточность;

Острое кровотечение, в том числе, желудочно-кишечное кровотечение;

Внутричерепное кровоизлияние;

Геморрагический диатез;

Бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и НПВП, «аспириновая триада» (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и чувствительность к ацетилсалициловой кислоте);

Беременность и период кормления грудью;

Возраст до 18 лет.

Побочные действия

Согласно рекомендациям ВОЗ, частота побочных эффектов классифицируется следующим образом: часто — 1-10%, нечасто — 0.1-1%, редко — 0.01-0.1%, очень редко —

Клопидогрел. Геморрагические нарушения. Кровотечения являются наиболее частой побочным действием клопидогреля. Зафиксированы отдельные случаи тяжелых кровотечений, в том числе с летальным исходом (особенно внутричерепные, желудочно-кишечные и ретроперитониальные кровотечения), тяжелые случаи кожных кровотечений (пурпура), мышечно-скелетные кровотечения (гемартроз, гематома), глазные кровотечения (конъюнктивные, ретинальные), носовые кровотечения, кровотечения из респираторного тракта (кровохарканье, легочное кровотечение), гематурия и кровотечения из операционной раны. В большинстве случаев кровотечения наблюдались в течение первого месяца лечения. У больных, которые прекратили прием клопидогреля более чем за 5 дней до хирургического вмешательства, не наблюдалось повышения частоты крупных кровотечений в течение 7 дней после операции по коронарному шунтированию.

Гематологические нарушения. Очень редко — тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов ≤ 30Ε109 / л), агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия / панцитопения, тяжелая нейтропения (

Нарушение функции почек. Очень редко — повышение уровня креатинина, гломерулонефрит.

Нарушение функции печени. Очень редко — изменения в лабораторных показателей функции печени (повышение уровня трансаминаз) и гепатиты.

Нарушения центральной и периферической нервной системы. Нечасто — головная боль, головокружение, парестезии. Очень редко — спутанность сознания и галлюцинации.

Желудочно-кишечные расстройства. Часто — боль в животе, диспепсия, понос. Нечасто — тошнота, изжога, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, запор, метеоризм и гастрит. Очень редко — панкреатит, колит (включая язвенный), стоматит.

Аллергические реакции. Нечасто — сыпь, зуд. Очень редко — реакции повышенной чувствительности в виде крапивницы, отека Квинке, буллезной сыпи, полиморфной эритемы, бронхоспазма, ангионевротического отека, анафилактических реакций, повышение температуры, артралгии и артрита.

Другие. Крайне редко — нарушение вкусовых ощущений.

Ацетилсалициловая кислота. Наиболее частые побочные реакции — тошнота, анорексия, боль в эпигастральной области. Редко — особенно при длительном применении повышенных доз ацетилсалициловой кислоты, возможны эрозивно-язвенные поражения органов желудочно-кишечного тракта, желудочное кровотечение, которое сопровождается меленой. У пациентов с индивидуальной повышенной чувствительностью к салицилатам возможно развитие аллергических реакций в виде кожных высыпаний, у больных бронхиальной астмой — увеличение частоты возникновения приступов бронхоспазма. Очень редко возможны нарушения функции печени, тяжелые реакции со стороны кожи, развитие мультиформной эритемы, нарушение функции почек и гипогликемия.

Способ применения и дозировка

Взрослым и пожилым. Аспигрель назначают по 1 капсуле один раз в сутки независимо от приема пищи.

Острый коронарный синдром. Аспигрель назначают с первого дня развития острого коронарного синдрома (ОКС) в независимости от его варианта. При ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) с целью усиления антитромботического действия одновременно с Аспигрелем назначают нефракционный или низкомолекулярный гепарины, при этом предпочтение отдают эноксапарину (например, Еклексия). При ГКС с подъемом сегмента ST (инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST), кроме назначения гепарина, одновременно с Аспигрелем проводят тромболитическую терапию фибринспецифичнимы (например, альтеплаза) или фибриннеспецифичнимы (например, Стрептализе) фибринолитиками. При назначении гепарина и тромболитической терапии следует учитывать соответствующие противопоказания.

При ОКС без подъема сегмента ST терапия Аспигрелем должна продолжаться в течение 12 месяцев, при ГКС с подъемом сегмента ST — в течение 1 месяца.

Длительная вторичная профилактика острого коронарного синдрома после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ). Аспигрель назначают с профилактической целью после ЧКВ, как со стентированием, так и без него, в течение 12 месяцев.

Передозировка

При передозировке Аспигреля может наблюдаться увеличение времени кровотечения. Антидот фармакологической активности клопидогреля не обнаружен. Если нужна быстрая коррекция длительного кровотечения,действие клопидогреля может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

При передозировке ацетилсалициловой кислоты могут возникнуть такие симптомы: при передозировке средней степени тяжести — тошнота, рвота, шум в ушах, ухудшение слуха, головокружение, спутанность сознания, при тяжелой степени — лихорадка, гипервентиляция, кетоацидоз, респираторный алкалоз, кома, сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность, выраженная гипергликемия. Передозировка наиболее вероятна у пациентов пожилого возраста.

Лечение. Активированный уголь, промывание желудка, определение показателей кислотно-щелочного баланса, щелочной и форсированный щелочной диурез, гемодиализ, инфузионная терапия; симптоматическое лечение. Проводить щелочной диурез необходимо, пока не будет достигнуто значение pH в пределах 7,5-8. Форсированный щелочной диурез следует проводить при концентрации салицилатов в плазме более 500 мг / л (3,6 ммоль / л).

Взаимодействие с другими препаратами

Варфарин. Одновременное применение Аспигреля с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать риск и интенсивность кровотечения. Однако у некоторых пациентов она может быть целесообразной, например при наличии фибрилляции предсердий или венозных тромбозов и тромбоэмболии. Решение об одновременном применении Аспигреля с варфарином принимает врач индивидуально в каждом случае.

Нефракционный гепарин и низкомолекулярный гепарин. Аспигрель и гепарин обычно используются вместе при лечении острого коронарного синдрома, однако следует помнить, что эта комбинация может усиливать риск кровотечения.

Блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb / IIIa. Одновременное применение с Аспигрелем возможно, однако следует помнить, что эта комбинация может усиливать риск кровотечения.

Тромболитики. Аспигрель и тромболитики используются вместе при лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, однако следует помнить, что эта комбинация может усиливать риск кровотечения.

Дигоксин. Аспигрель повышает концентрацию дигоксина в плазме крови и усиливает его эффекты за счет снижения его выведения.

Метотрексат. При совместном применении, ацетилсалициловая кислота усиливает эффект метотрексата за счет снижения его почечного клиренса и вытеснения из связей с белками плазмы крови, что сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения. Поэтому сочетанное применение Аспигреля с метотрексатом в дозе 15 мг в неделю и более не рекомендуется.

Гипогликемические препараты. При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и пероральных противодиабетических препаратов из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних.

Урикозурическими препараты. Ацетилсалициловая кислота ослабляет действие урикозурических средств.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Вследствие отсутствия исследований по взаимодействию клопидогреля с другими НПВП на сегодня не ясно, существует ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при комбинированной терапии клопидогреля со всеми НПВП. При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и НПВП усиливаются терапевтические и побочные эффекты последних. Ибупрофен угнетает антитромботическую активность ацетилсалициловой кислоты. Таким образом, необходима осторожность при комбинированном применении НПВП и Аспигреля.

Глюкокортикоидные средства (ГКЗ). При комбинированном применении глюкокортикоидных средств (ГКЗ) и ацетилсалициловой кислоты повышается риск развития желудочно-кишечного кровотечения.

Другие формы комбинированного применения препаратов. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином и эстрогенами не обнаружено. Данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что клопидогрель может блокировать активность цитохрома Р4502С9, что может привести к повышению уровня в плазме таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид, НПВП, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р4502С9. Несмотря на это, данные клинического исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид может безопасно применяться одновременно с клопидогрелем.

Особые указания при приеме

При применении Аспигреля анализ крови необходимо провести в течение первой недели лечения. Как и другие антитромботические препараты, Аспигрель следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском кровотечений вследствие травм, хирургических вмешательств или других патологических состояний.

Комбинированное применение Аспигрелю с антикоагулянтами, тромболитиками, антитромбоцитарными препаратами сопровождается повышенным риском развития кровотечений. В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения Аспигрелем следует прекратить за 7 дней до операции.

Требуется тщательное наблюдение за больными для выявления признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиальных процедур или хирургического вмешательства.

Аспигрель удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с риском кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). Больных следует предупредить о том, что остановка кровотечения, вызванного применением Аспигрелю, требует большего времени. Больные должны сообщать врачу о каждом случае необычного (с точки зрения места и/или продолжительности) кровотечения. Больные должны информировать врача и стоматолога о приеме препарата перед оперативным вмешательством, или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство.

Аспигрель следует назначать с осторожностью больным с умеренными нарушениями функции печени, в которых возможно возникновение геморрагического диатеза и при почечной и печеночной недостаточности.

С осторожностью Аспигрель следует назначать при подагре, гиперурикемии, а также пациентам, которые имеют в анамнезе указания на язвенные поражения желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные кровотечения, бронхиальную астму, хронические заболеваниями органов дыхания, сенную лихорадку, полипоз слизистой оболочки носа, аллергические реакции на лекарственные средства, при дефиците витамина К и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

У больных пожилого возраста может оказаться повышенная чувствительность к фармакологическому действию препарата. Поэтому для этой группы больных препарат необходимо применять с осторожностью.

Применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой, сенной лихорадкой, полипозом слизистой оболочки носа, хроническими заболеваниями дыхательных путей, аллергическими реакциями на другие лекарственные средства (в виде кожных реакций, зуда, крапивницы). Ацетилсалициловая кислота в небольших дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов (со сниженным выведением мочевой кислоты из организма).

Условия хранения

Хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25С.

Срок годности

24 мес.