Артиллерия инструкция по применению цена отзывы

Артлегиа — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационное удостоверение:

ЛП-006218

Торговое наименование:

Артлегиа

Международное непатентованное наименование:

олокизумаб

Лекарственная форма:

раствор для подкожного введения

Состав на 1 мл:

Действующее вещество: олокизумаб – 160,0 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, полисорбат 80, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, сорбитол, вода для инъекций.

Описание

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

антитела моноклональные

Код ATX:

L04AC

Фармакологические свойства:

Олокизумаб представляет собой гуманизированное (с присоединенным гипервариабельным участком) моноклональное антитело, относящееся к изотипу иммуноглобулина (immunoglobulin, Ig) G4/каппа. Олокизумаб селективно связывается с человеческим ИЛ-6 и эффективно нейтрализует эффекты ИЛ-6 in vivo и in vitro. Полученные данные свидетельствуют о том, что олокизумаб не связывается в значительной степени с другими молекулами семейства ИЛ-6 и не влияет на их функционирование, а также не активирует сигнальный путь ИЛ-6.

Фармакодинамика:

В двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях 2 фазы подкожное введение олокизумаба в дозе от 60 до 480 мг/мес пациентам со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом вызывало выраженное снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) в плазме в течение 7 дней от начала лечения, сохранявшееся в течение не менее 10 недель после однократного введения, и в течение всего периода терапии при многократном введении препарата.

У пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым терапией метотрексатом, подкожное введение олокизумаба в дозе 64 мг каждые 2 недели (к2н) или 64 мг каждые 4 недели (к4н) вызывало резкое снижение среднего уровня СРБ в плазме ко 2 неделе лечения. Низкие уровни СРБ сохранялись в течение 24 недель на протяжении всего периода лечения.

Клиническая эффективность:

Эффективность подкожного введения олокизумаба в дозе 64 мг каждые 2 недели (к2н) и каждые 4 недели (к4н) была изучена у пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым терапией метотрексатом, в клиническом исследовании CREDO1.

Олокизумаб в обеих дозировках был значительно эффективнее плацебо в отношении снижения активности ревматоидного артрита вне зависимости от пола, индекса массы тела, активности заболевания, уровня антител к ревматоидному фактору и/или циклическому цитрирулированному пептиду. Длительность периода от постановки диагноза до начала лечения и продолжительность предшествующей терапии метотрексатом также не влияла на клиническую эффективность препарата. Кроме того, доля пациентов, достигших низкой активности заболевания и ремиссии, была значимо выше среди получавших олокизумаб по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших олокизумаб, также чаще отмечалось улучшение качества жизни, уменьшение боли и количества болезненных и припухших суставов. Воздействие олокизумаба было заметным уже через 4 недели лечения, выраженный эффект развивался приблизительно через 12 недель от начала введения препарата и сохранялся в течение не менее чем 24 недель.

Фармакокинетика

Абсорбция

Биодоступность олокизумаба оценивалась на основании данных, полученных для 173 пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом, получавших олокизумаб в различных дозах в течение 12 недель, объединенных с данными, полученными у 40 пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом после однократного введения различных доз олокизумаба и данными, полученными у 41 здорового добровольца после однократного введения различных доз олокизумаба. При подкожном введении биодоступность составляет 63% (доля относительной стандартной ошибки (% ОСО) = 4,9%).

После однократного подкожного введения олокизумаба пациентам с легким или умеренным ревматоидным артритом в дозах от 0,3 до 6 мг/кг максимальная концентрация препарата в крови (С_max) дозозависимо возрастала. Время достижения С_max составляло от 4 до 12 дней, при этом поддающиеся определению уровни олокизумаба сохранялись приблизительно до 16 недель.

После однократного подкожного введения олокизумаба в дозе 64 мг пациентам с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени, недостаточно контролируемым на фоне лечения метотрексатом, С_max достигалась в среднем через 7-10 дней (Таблица 1).

При многократном введении стационарная концентрация олокизумаба в крови нарастала в течение начального периода терапии и достигала равновесного состояния через 16 (64 мг к4н) и 14 (64 мг к2н) недель от начала лечения (Таблица 1, Рисунок 1).

Таблица 1. Фармакокинетические параметры олокизумаба после подкожного введения пациентам с РА средней и тяжелой степени

ФК параметр	Исходные значения	Неделя 20
ОКЗ 64 мг к4н N = 18	ОКЗ 64 мг к2н N = 18	ОКЗ 64 мг к4н N = 18	ОКЗ 64 мг к2н N = 18
Сmax (мкг/мл)	6,18	6,22	17,00	21,55
% CV	50,0	39,2	55,7	25,0
AUC0-t* (мкг*ч/мл)	2886	1556	8411	5485
% CV	45,3	38,9	29,9	31,8
tmax (ч)	190,2	234,4	244,5	127,8
Медиана	166,5	236,7	167,6	96,7
Мин. – макс.	92,8-402,3	95,8-359,2	95,4-670,7	0,0-334,7

РА – ревматоидный артрит; ОКЗ – олокизумаб; к2н – каждые 2 недели; к4н – каждые 4 недели; С_max – максимальная концентрация препарата в крови; AUC_0-t – площадь под кривой концентрация-время; t_max – время достижения максимальной концентрации препарата; *AUC для введения к4н рассчитывалась за период 672 часа (28 дней) и для введения к2н за период 336 часов (14 дней)

Рисунок 1. Динамика нарастания стационарной концентрации (Cthrough) при многократном подкожном введении пациентам с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени

Биотрансформация

В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1А1/2, 2В6, 2С9, 3А4/5 и 2С19, а также на активность NTCP.

Элиминация

Оценки клиренса олокизумаба у пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом составляли 0,17 л/сут (доля относительной стандартной ошибки [% ОСО] = 4,9%) с низкой или средней индивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Уровень снижения СРБ у пациентов с активным ревматоидным артритом, получавших олокизумаб, не зависел от дозы препарата. Кроме того, у пациентов с легким и умеренным ревматоидным артритом была выявлена положительная корреляция концентрации олокизумаба в плазме с уровнем нейтропении, повышением уровней ACT, АЛТ и триглицеридов в плазме, хотя величина эффекта была невелика. Также к 14 дню после введения олокизумаба наблюдалось стойкое снижение уровня VEGF и амилоидного сывороточного белка А во всех терапевтических группах без зависимости от дозы.

Показания к применению

Терапия пациентов старше 18 лет с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности в комбинации с метотрексатом, при недостаточной эффективности монотерапии метотрексатом.

Противопоказания

Гиперчувствительность к олокизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе.

Активные инфекционные заболевания (в том числе и туберкулез).

Детский возраст до 18 лет.

Наследственная непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол).

Беременность.

Период грудного вскармливания.

С осторожностью

• У пациентов с серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; с сопутствующими заболеваниями и состояниями, являющимися факторами риска развития инфекций (сахарный диабет, почечная недостаточность, прием иммуносупрессивных препаратов, пожилой возраст и др.).
• У пациентов, контактировавших с больными туберкулезом. Перед применением препарата Артлегиа у таких пациентов следует оценить соотношение риска и пользы применения препарата.
• У пациентов с дивертикулитом или перфорациями кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника.
• У пациентов с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Перед назначением препарата Артлегиа женщинам детородного возраста следует выполнить тест на беременность. Лечащий врач должен подробно разъяснить риски применения препарата Артлегиа во время беременности и проинструктировать пациентку, способную к деторождению, о необходимости использования высокоэффективных методов контрацепции и выполнения регулярных тестов на беременность во время лечения и в течение по крайней мере 6 месяцев после получения последней дозы препарата Артлегиа. В случае, если пациентка, получающая препарат Артлегиа, забеременеет, она должна немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу.

Беременность

Применение препарата Артлегиа у беременных систематически не изучалось. В связи с тем, что препарат Артлегиа показан к применению в комбинации с метотрексатом, имеющим хорошо известное тератогенное действие, применение препарата Артлегиа при беременности не рекомендуется.

В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Предполагается, что ИЛ-6 играет важную роль в раскрытии шейки матки и, возможно, в рождении плаценты. Таким образом, применение препарата Артлегиа может нарушать родовую деятельность.

Лактация

Проникновение олокизумаба в грудное молоко не изучалось. Клинические данные о риске для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют. Так как препарат Артлегиа показан к применению в комбинации с метотрексатом, который секретируется в грудное молоко, рекомендуется прекратить грудное вскармливание при назначении препарата.

Фертильность

Клинические данные о влиянии олокизумаба на фертильность у человека отсутствуют.

В исследованиях на животных отрицательного воздействия олокизумаба на фертильность самцов и самок яванских макак не обнаружено.

Способ применения и дозы

Препарат Артлегиа вводится подкожно, в область бедра или передней брюшной стенки, 0,4 мл раствора с концентрацией 160 мг/мл единовременно. Перед введением раствор следует нагреть до комнатной температуры. Время хранения препарата при температуре >8 °С не должно превышать 4 часов.

Первое применение препарата проводят под контролем квалифицированного медицинского сотрудника. После первой инъекции следует наблюдать за состоянием пациента в течение 30 минут. После обучения технике выполнения подкожных инъекций под контролем медицинского сотрудника пациент (или лицо, осуществляющее за ним уход) может вводить препарат самостоятельно. Решение о возможности самостоятельного введения препарата Артлегиа пациентом принимает врач, имеющий опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита.

Для введения препарата Артлегиа следует использовать только шприцы для однократного применения.

Пропуск дозы

Если была пропущена очередная инъекция препарата, следует ввести пропущенную дозу как можно быстрее, при этом интервал между любыми двумя введениями должен составлять не менее половины интервала выбранного режима дозирования (см. Таблица 2).

Таблица 2. Действия в случае пропуска инъекции

Режим дозирования	Интервал от даты пропуска	Действие
ОКЗ 64 мг к4н	≤14 дней	Выполнить инъекцию вместо пропущенной и далее по графику
>14 дней	Отменить пропущенную инъекцию
ОКЗ 64 мг к2н	≤7 дней	Выполнить инъекцию вместо пропущенной и далее по графику
>7 дней	Отменить пропущенную инъекцию

ОКЗ – олокизумаб; к2н – каждые 2 недели; к4н – каждые 4 недели

Прекращение применения препарата

Терапию препаратом Артлегиа следует отменить, если у пациента наблюдается:

Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее следующим условиям:

• повышение уровня ACT или АЛТ >8 верхних границ нормы (ВГН) в любое время независимо от уровня общего билирубина или сопутствующей симптоматики.
• повышение уровня ACT или АЛТ >5 ВГН в течение ≥2 недель после инъекции независимо от уровня общего билирубина или сопутствующей симптоматики.
• повышение уровня ACT или АЛТ >3 ВГН и уровня общего билирубина >2 ВГН.
• повышение уровня ACT или АЛТ >3 ВГН, сопровождающееся симптомами поражения печени (усталость, тошнота, рвота, боль или болезненность в верхнем правом квадранте живота, лихорадка или сыпь).

У пациента наблюдаются любые из перечисленных ниже лабораторных отклонений:

• абсолютное количество нейтрофилов <500×10⁶/л (<500 /мм³).
• количество лимфоцитов по результатам двух последовательных анализов <500×10⁶/л (<500 /мм³).
• количество тромбоцитов <50×10⁹/л (<50000 /мм³ или <50000×10⁶/л).

Подтвержденная беременность во время применения препарата Артлегиа (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особые указания»).

Тяжёлая или угрожающая жизни инфекция (см. раздел «Особые указания»).

Применение у детей

Безопасность и эффективность препарата Артлегиа у детей и подростков младше 18 лет на данный момент не установлены. Данные по применению отсутствуют.

Режим дозирования:

Рекомендуемая доза составляет 64 мг 1 раз каждые 4 недели или 1 раз каждые 2 недели подкожно.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (>65 лет): коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью: безопасность и эффективность препарата Артлегиа у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Данные по применению отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью: безопасность и эффективность препарата Артлегиа у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Данные по применению отсутствуют.

Инструкция по подготовке к инъекции и введению препарата

Извлеките флакон с препаратом Артлегиа из холодильника заранее: следует подождать примерно 30 минут перед инъекцией, чтобы препарат нагрелся до комнатной температуры. Не подогревайте препарат.

Подготовьтесь к инъекции

Шаг 1

Вымойте руки теплой водой с мылом, выберите ровную чистую поверхность, внимательно осмотрите флакон с препаратом и не используйте его, если:

• он был извлечен из холодильника более 4 часов назад,
• на нем указано неправильное название препарата,
• истек срок годности, указанный на упаковке,
• на флаконе имеются трещины, повреждения или утечка препарата,
• раствор мутный, изменил цвет или содержит хлопья, или частицы.

Приготовьте одноразовый шприц для подкожных инъекций вместимостью 1-2 мл, две одноразовых стерильных инъекционных иглы (рекомендуется использовать иглу размера 18G для набора препарата из флакона и иглу 27G для выполнения подкожной инъекции), 2 спиртовые и 1 стерильную салфетки.

Шаг 2

Наденьте на шприц более толстую иглу для набора препарата, не снимая защитный колпачок. Удалите пластмассовую защитную крышку с флакона, протрите резиновую пробку спиртовой салфеткой.

Возьмите шприц в правую руку, удалите колпачок с иглы шприца и введите иглу вертикально в центр пробки флакона так, чтобы кончик иглы появился с внутренней стороны пробки.

Удерживая правой рукой шприц, возьмите левой рукой флакон и переверните его так, чтобы вся жидкость собралась над пробкой. Оттягивая поршень шприца вниз, наберите в шприц все содержимое флакона.

Вытащите иглу из флакона и закройте колпачком. Не снимая защитный колпачок замените на иглу для подкожных инъекций. Использованную иглу для набора препарата выбросьте в контейнер для острых предметов.

Внимание! Не выполняйте инъекцию иглой для набора препарата, это может привести к боли и повреждениям в месте инъекции.

Шаг 3

Осторожно снимите колпачок с иглы для подкожных инъекций. Не прикасайтесь к ней и соблюдайте осторожность чтобы не уколоться кончиком иглы. Удерживайте шприц вертикально и постучите по нему пальцем, чтобы пузырьки воздуха поднялись вверх. Удерживая шприц вертикально, медленно сдвиньте поршень чтобы изгнать из шприца воздух и избыточный объем жидкости так, чтобы поршень шприца остановился на отметке 0,4 мл.

Поместите шприц на картонную коробку таким образом, чтобы игла оставалась сверху упаковки и не касалась других поверхностей.

Выберите место для инъекции

Выберите место инъекции на верхней части бедра или на животе на расстоянии не менее 5 см от пупка. Если инъекции делает медицинский работник, то препарат можно вводить в другие места для подкожных инъекций. Не рекомендуется введение препарата в места родинок, шрамов, повреждений или уплотнений, покраснений, повышенной чувствительности кожных покровов.

Рекомендуется регулярно менять место введения препарата. Новое место для инъекции должно находиться на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего места инъекции. При желании можно поочередно выполнять инъекции под кожу бедер и живота.

Выполните инъекцию

Протрите кожу выбранного места инъекции новой спиртовой салфеткой. Позвольте месту инъекции высохнуть и не прикасайтесь к нему до инъекции.

Осторожно сожмите кожу вокруг обработанного места инъекции второстепенной рукой (например, если Вы правша, используйте левую руку) и плотно удерживайте ее.

Удерживайте шприц в ведущей руке над приподнятым участком кожи под углом 90 градусов. Воткните иглу в кожу быстрым плавным толкающим движением. Если количество подкожного жира на брюшной стенке невелико, можно выполнять инъекцию под углом 45 градусов.

Не смещайте иглу относительно тканей и медленно нажимайте на поршень, пока весь объем препарата из шприца не будет введен под кожу. Поршень должен достичь дна шприца. Подождите несколько секунд перед извлечением иглы.

Извлеките иглу из кожи под тем же углом, под которым она была введена. В месте инъекции возможно небольшое кровотечение. При необходимости приложите стерильную салфетку на место инъекции.

Помните!

Выбрасывайте использованные шприцы в контейнер для острых предметов сразу после инъекции. Когда контейнер будет заполнен полностью, аккуратно и тщательно закройте его и выкиньте в мусорное ведро.

Всегда используйте новый шприц, не используйте повторно старые шприцы.

Побочное действие

Безопасность применения препарата Артлегиа оценивалась в двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании CREDO1. Всего в исследовании участвовало 428 пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом с недостаточным контролем на терапии метотрексатом. 142 пациента получали олокизумаб в дозе 64 мг один раз каждые 2 недели (к2н), 143 пациента получали олокизумаб 64 мг один раз каждые 4 недели (к4н), 143 пациента получали плацебо. Все пациенты находились на фоновой терапии метотрексатом.

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были лейкопения, нейтропения, повышение уровня печеночных трансаминаз.

Перечень нежелательных реакций приведен в соответствии с системно-органными классами (СОК) MedDRA. В пределах каждого класса нежелательные реакции распределены по категориям частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна.

Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции на применение олокизумаба

Класс частоты
Перечень СОК	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекции и паразитарные заболевания		бронхит	легочный туберкулез, кандидоз кожи, вульвовагинальный кандидоз, отрубевидный лишай, подкожный абсцесс, рожистое воспаление, сепсис, вызванный стафилококковой инфекцией, синдром токсического шока
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	лейкопения, нейтропения	эозинофилия
Нарушения метаболизма и питания		гиперхолестеринемия
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	повышение уровня ACT, повышение уровня АЛТ	повышение уровня ГГТ
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		зуд, сыпь	изменение цвета пота, дерматит, экхимоз, зудящая сыпь
Общие нарушения и реакции в месте введения			боль в месте инъекции, эритема
Лабораторные и инструментальные данные		позитивный тест на микобактерию туберкулеза

Перфорации дивертикула

Несмотря на то, что у пациентов в исследовании CREDO1 не было выявлено нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанных с применением олокизумаба, в продолжающихся клинических исследованиях, включающих в общей сложности более 2000 пациентов с ревматоидным артритом, были зарегистрированы случаи перфорации дивертикула, связанные с применением олокизумаба. Частота данной нежелательной реакции неизвестна. В связи с тем. что риск перфорации желудочно-кишечного тракта характерен для ингибиторов ИЛ-6, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с факторами риска перфорации ЖКТ.

Реакции гиперчувствительности

В исследовании CREDO1 наблюдалось дозозависимое увеличение реакций гиперчувствительности в группах пациентов, получавших олокизумаб: доля пациентов, у которых в ходе лечения возникло хотя бы одно нежелательное явление, относящееся к реакциям гиперчувствительности, включая: зуд, сыпь, аллергический дерматит, повышение уровня эозинофилов в крови, составила 4,2% в группе, получавшей олокизумаб к4н, 7,0% в группе, получавшей олокизумаб к2н и 2,1% в группе плацебо.

В продолжающихся клинических исследованиях был зарегистрирован случай анафилактической реакции на введение олокизумаба (частота неизвестна).

Инфекции

В исследовании CREDO1 инфекции встречались с приблизительно одинаковой частотой во всех терапевтических группах: 14,1% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 15,4% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н и 16,2% в группе плацебо.

В группе пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к2н, чаще развивались связанные с инфекциями серьезные нежелательные явления (2.8%) по сравнению с группой пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к4н (0%) и плацебо (1,4%).

В группах пациентов, получавших олокизумаб, были зарегистрированы следующие случаи серьезных инфекций, не встречавшихся в группе плацебо: подкожный абсцесс (2), легочный туберкулез (1), сепсис, вызванный стафилококковой инфекцией (1), и синдром токсического шока (1).

Повышение уровня печеночных трансаминаз

В исследовании CREDO1 частота повышения АЛТ, расцененного исследователями как нежелательное явление, составляла 23,2% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н. 17,5% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н и 17,7% в группе плацебо. Частота повышения ACT, расцененного исследователями как нежелательное явление, составляла 15,5% в группе, получавшей олокизумаб к4н, 11,2% группе, получавшей олокизумаб к2н и 7,0% в группе плацебо.

В целом в течение периода терапии наблюдались колебания индивидуальных уровней АЛТ. Всего подъем уровня АЛТ выше верхней границы нормы (1×ВГН) отмечался хотя бы один раз за период лечения (24 недели) приблизительно у 50% пациентов, получавших олокизумаб и у 27% пациентов, получавших плацебо (Таблица 4). Ни у кого из пациентов не отмечалось одновременного повышения АЛТ и ACT >3×ВГН с повышением билирубина >2×ВГН.

Таблица 4 Повышение уровня АЛТ у пациентов в исследовании CREDO1

Уровень АЛТ	Доля пациентов
Исходный уровень	За период лечения*
ОКЗ 64 мг к4н	ОКЗ 64 мг к2н	Плацебо	ОКЗ 64 мг к4н	ОКЗ 64 мг к2н	Плацебо
>1×ВГН ≤3×ВГН	9,9%	8,4%	9,9%	52,9%	47,5%	27,0%
>3×ВГН ≤5×ВГН	0	0	0	5,7%	6,4%	3,5%
>5×ВГН	0	0,7%	0	5,7%	2,8%	1,4%

*учитывалось наибольшее значение АЛТ у каждого пациента за 24-недельный период лечения
ВГН – верхняя граница нормы; ОКЗ – олокизумаб

Гиперлипидемия

В исследовании CREDO1 повышение уровня липидов крови на фоне лечения, расцененное исследователями как нежелательное явление, наблюдалось у 8,5% пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 8,4% пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н и 2,8% пациентов в группе плацебо.

В среднем уровни общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП возрастали в группах пациентов, получавших олокизумаб, в течение первых 4 недель терапии. Затем в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, средние уровни липидов снижались и к концу периода лечения возвращались к значениям в группе плацебо, тогда как у пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к4н, высокие средние уровни липидов в крови сохранялись до конца периода лечения.

Нейтропения

В исследовании CREDO1 среднее абсолютное число нейтрофилов через 12 недель терапии снизилось в группах, получавших олокизумаб, по сравнению с плацебо и затем оставалось стабильным до конца периода лечения (Таблица 5).

Таблица 5. Динамика среднего абсолютного числа нейтрофилов в течение 24 недель терапии

Длительность лечения	Препарат и доза
ОКЗ 64 мг к4н	ОКЗ 64 мг к2н	Плацебо
0	5,9×109/л	5,2×109/л	5,7×109/л
12 недель	3,9×109/л	3,4×109/л	5,6×109/л
24 недели	3,7×109/л	3,2×109/л	5,3×109/л

Соответственно доля пациентов, у которых хотя бы один раз в ходе лечения регистрировалось такое нежелательное явление, как нейтропения, составляла 11,2% пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 7,7% пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н и 3,5% пациентов в группе плацебо.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки не наблюдалось. Однако дополнительные клинические данные показывают, что общий профиль безопасности олокизумаба у пациентов, получавших препарат в дозе 240 мг к2н (480 мг в месяц) в течение 12 недель сопоставим с общим профилем безопасности у пациентов, получавших препарат в рекомендованной дозе.

Дети

Данные о передозировке у детей отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию олокизумаба. Не ожидается также влияния олокизумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют. Во всех клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом олокизумаб применялся совместно с метотрексатом.

Специальные клинические исследования лекарственных взаимодействий олокизумаба не проводились. По результатам клинического исследования CREDO1 не сообщалось о случаях клинически значимых лекарственных взаимодействий олокизумаба с другими препаратами.

В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1A1/2, 2В6, 2С9, 3А4/5 и 2С19, а также на активность NTCP. Таким образом, следует принимать во внимание, что у пациентов с активным ревматоидным артритом может потребоваться коррекция доз препаратов, метаболизируемых данными изоформами CYP, после начала применения препарата Артлегиа.

Концентрация следующих препаратов может снизиться при совместном применении с препаратом Артлегиа (список не является исчерпывающим): статины (симвастатин, ловастатин, аторвастатин); оральные контрацептивы; блокаторы кальциевых каналов; глюкокортикоиды (дексаметазон, метилпреднизолон); варфарин; хинидин; теофиллин; тизанидин; фенитоин; пимозид; циклоспорин; сиролимус; такролимус; бензодиазепины (например, диазепам, алпразолам, триазолам, мидазолам, бромазепам).

Особые указания

Назначать лечение препаратом Артлегиа и наблюдать за ходом лечения разрешается врачам, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита.

Анафилактические или анафилактоидные реакции: введение препаратов, содержащих белки, может быть связано с возникновением иммунологических/аллергических или неиммунологических реакций повышенной чувствительности к препарату, которые могут быть тяжелыми. Эти реакции могут возникать в виде острой инфузионной реакции, аллергической реакции или реакции гиперчувствительности замедленного типа. Таким образом, первое введение препарата Артлегиа следует выполнять в медицинском учреждении, где имеются лекарственные средства и оборудование для купирования анафилактических и анафилактоидных реакций. В клинических исследованиях был отмечен случай серьезной анафилактической реакции на введение препарата Артлегиа.

Инфекции: для пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, включая блокаторы сигнального пути ИЛ-6, характерна повышенная частота развития инфекций. Применение препарата Артлегиа связано с повышенным риском развития или активизацией инфекций. Не следует начинать терапию препаратом Артлегиа пациентам с инфекциями в активной фазе. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом Артлегиа пациентов, имеющих факторы риска развития инфекций. При развитии серьезных инфекций терапию препаратом Артлегиа следует прекратить. Пациентов следует проинструктировать о возможных признаках и симптомах развития инфекции, требующих немедленного обращения к врачу.

Туберкулезная инфекция: перед началом терапии препаратом Артлегиа необходимо провести обследование пациента на наличие латентной формы туберкулезной инфекции. Пациентам с выявленной латентной формой туберкулезной инфекции перед началом терапии препаратом Артлегиа следует провести стандартный курс противотуберкулезной терапии.

Следует с осторожностью назначать препарат Артлегиа пациентам, находящимся в тесном контакте (совместное проживание или нахождение в других замкнутых пространствах, например, на рабочем месте, на общественных собраниях или в здании на протяжении длительных периодов в течение дня) с лицом, страдающим активным туберкулезом. Перед применением препарата Артлегиа у таких пациентов следует тщательно оценить соотношение риска и пользы применения препарата.

Риск перфорации желудочно-кишечного тракта: при применении ингибиторов сигнального пути ИЛ-6 известны случаи перфорации желудочно-кишечного тракта, в основном на фоне дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Артлегиа у пациентов с дивертикулитом или перфорацией кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника. При появлении желудочно-кишечных симптомов, таких как абдоминальная боль, на фоне лечения препаратом Артлегиа, следует незамедлительно провести обследование пациента.

Почечная недостаточность: пациентов с почечной недостаточностью не включали в клиническое исследование препарата Артлегиа. В связи с отсутствием данных следует соблюдать осторожность при применении препарата Артлегиа у пациентов с нарушениями функции почек.

Нарушения функции печени: применение препарата Артлегиа так же, как и других ингибиторов ИЛ-6, связано с повышением уровня АЛТ, ACT и гамма-глутамилтрансферазы (см. раздел «Повышение уровня печеночных трансаминаз»). Пациентов с уровнем АЛТ или ACT ≥1,5×ВГН не включали в клиническое исследование. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Артлегиа у пациентов с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Мониторинг лабораторных показателей крови: в клинических исследованиях было зарегистрировано снижение абсолютного числа нейтрофилов и лейкоцитов на фоне лечения препаратом Артлегиа и другими ингибиторами ИЛ-6. По данным применения других ингибиторов ИЛ-6, нейтропения на фоне лечения не приводила к повышению частоты инфекций. Пациентов с уровнем лейкоцитов <3,5×10⁹/л, уровнем нейтрофилов <2000×10⁶/л (<2000/мм³) не включали в клиническое исследование.

Вакцинация: безопасность иммунизации живыми вакцинами на фоне применения ингибиторов ИЛ-6, в том числе олокизумаба, не установлена. Пациентов с необходимостью вакцинации живыми вакцинами не включали в клиническое исследование.

Злокачественные новообразования: данные о безопасности применения олокизумаба у пациентов со злокачественными новообразованиями отсутствуют, риск развития злокачественных опухолей на фоне терапии препаратом Артлегиа не известен.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Хотя на данный момент при терапии олокизумабом нежелательные реакции, связанные с головокружением, не отмечались, головокружение часто наблюдалось при терапии другими ингибиторами ИЛ-6. Пациентам, испытывающим головокружение во время терапии препаратом Артлегиа, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения, 160 мг/мл.

По 0,4 мл препарата во флаконах вместимостью 2 мл из стекла, укупоренных пробками из хлорбутилкаучука и герметизированные колпачками комбинированными алюминиевыми с пластмассовыми отщелкивающимися крышками.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

В защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Российская Федерация, Ярославская обл., г.о.г. Ярославль, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15.

Владелец регистрационного удостоверения/ Организация, принимающая претензии от потребителей:

АО «Р-Фарм», Россия

123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Р-Фарм АО

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.

Фармакологическая группа

Характеристика

Гуманизированное (с присоединенным гипервариабельным участком) моноклональное антитело, относящееся к изотипу IgG4_κ.

Фармакология

Показания к применению

Терапия ревматоидного артрита средней или высокой степени активности в комбинации с метотрексатом у пациентов старше 18 лет при недостаточной эффективности монотерапии метотрексатом.

Противопоказания

Гиперчувствительность к олокизумабу; активные инфекционные заболевания (в т.ч. и туберкулез); беременность; кормление грудью; детский возраст до 18 лет.

Ограничения к применению

Серьезные или оппортунистические инфекции в анамнезе; сопутствующие заболевания и состояния, являющиеся факторами риска развития инфекций (в т.ч. сахарный диабет, почечная недостаточность, прием иммуносупрессивных ЛС, пожилой возраст); пациенты, контактировавшие с больными туберкулезом (перед применением олокизумаба у таких пациентов следует оценить соотношение риска и пользы применения); пациенты с дивертикулитом или перфорациями кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника; пациенты с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

П/к, в область бедра или передней брюшной стенки, к2н или к4н.

Меры предосторожности

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Артлегиа

Состав

Основной компонент Артлегии представлен олокизумабом. Из дополнительных компонентов выделяют: натрия хлорид, D-глюцит, твин 80, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, воду для инъекций.

Форма выпуска

Выпускается как раствор, предназначенный для подкожной инъекции, с дозой 160 мг/мл. Для расфасовки могут быть использованы флаконы или одноразовые стеклянные шприцы.

Лекарственное средство объемом 0,4 мл фасуется в стеклянные флаконы емкостью 2 мл. Укупориваются хлорбутилкаучуковой пробкой, для дополнительной герметизации используются алюминиевые колпачки, снабженные крышкой. Заполненные и укупоренные флаконы упаковываются в пачку из картона, куда вкладывается инструкция.

Дополнительно к флакону лекарственного средства в пачку могут помещаться стерильный шприц емкостью 1 мл, две иглы размером G18 и G27 для набора и введения лекарства подкожно, каждая из которых изготавливается из медицинской стали и защищена пластмассовым колпачком, спиртовые салфетки и инструкция.

Для более удобного применения препарата предусмотрено использование шприца из боросиликатного стекла в качестве первичной упаковки. Готовым раствором (по 0,4 мл) наполняется шприц емкостью 1 мл. В конструкции каждого предусмотрен пластиковый упор для пальцев, в комплект включена стальная игла, которая защищена колпачком из пластика. Шприц закрыт эластичной плунжерной пробкой. В нее ввинчен полипропиленовый шток. Расфасованное лекарство упаковывается в картонный вкладыш, который с салфеткой и инструкцией помещается в пачку.

Фармакологическое действие

Основным компонентом препарата Артлегиа является олокизумаб (ОКЗ). Это гуманизированное моноклональное антитело, содержащее гипервариабельный участок. ОКЗ относится к изотипу IgG4/каппа.

Лекарственное вещество избирательно связывается с интерлейкином-6 и угнетает его действие. Результаты исследований подтверждают, что вещество не взаимодействует с другими мономерами ИЛ-6, а потому не оказывает никакого влияния на их функции, не запускает сигнальный путь интерлейкина-6.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Согласно результатам клинических испытаний, после введения лекарства в количестве 1 мг/кг и 3 мг/кг пациентам с подтвержденным РА отмечается уменьшение уровня C-реактивного белка в биоматериале на протяжении первых суток. Этот процесс длится примерно неделю от начала терапии. Минимальное значение C-реактивного белка удается сохранить на протяжении 2,5 месяцев даже после одной инъекции.

Во время проведения испытаний 2-ой фазы с участием пациентов с формой РА с активностью выше средней регулярные инъекции ОКЗ в дозе 60 — 480 мг/мес на протяжении 3-х месяцев показало стойкое уменьшение концентрации C-реактивного белка в исследуемом биоматериале.

Средняя концентрация CРБ в крови пациентов в исследуемых группах была в пределах 5,0 — 11,3 мг/л до подкожной инъекции лекарства, не больше 1 мг/л для изучаемых доз по истечению недели от начала приема и дальше на протяжении всего курса лечения.

В течение 3-ей фазы CREDO 1, CREDO 2 у пациентов с РА, который не контролируется метотрексатом, и в испытаниях CREDO 3 при неэффективности ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО) было доказано, что инъекция 64 мг ОКЗ каждый месяц обеспечивает уменьшение концентрации CРБ до показателей нормы через 2 недели после первой инъекции. Минимальный уровень C-реактивного белка сохраняется полгода.

Терапевтическая эффективность

Для изучения эффекта инъекций ОКЗ подкожно было проведено 3 рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследования.

Для испытаний CREDO 1 и CREDO 2 было отобрано 428 и 1648 человек, страдающих РА с активностью выше средней, который не контролируется метотрексатом. Участникам был прописан ОКЗ в количестве 64 мг по двум схемам: инъекция каждые 2 и 4 недели или плацебо на протяжении полугода параллельно с лечением метотрексатом, регулярная доза которого составляла 15 — 25 мг в неделю. Если положительный ответ на лечение после 3,5 месяцев приема отсутствует, пациентам рекомендовали параллельный прием гидроксихлорохина, сульфасалазина.

В испытаниях CREDO 3 участвовали 368 человек с РА, характеризующимся степенью активности выше средних показателей, у которых наблюдался недостаточно сильный ответ на лечение ингибиторами ФНО. Участникам вводили 64 мг ОКЗ по стандартной схеме на протяжении полугода или плацебо в течение 4 месяцев.

Через 4 месяца после начала испытаний участники группы плацебо повторно рандомизируются для инъекций 64 мг ОКЗ каждые 2 и 4 недели до завершения полугодовой терапии. Абсолютно все группы испытуемых одновременно принимали фоново 15 — 25 мг метотрексата в неделю. При отсутствии положительного эффекта от подкожного введения ОКЗ после 14 недель соответствующей терапии дополнительно рекомендуются сульфасалазин, гидроксихлорохин.

Доказано, что терапия олокизумабом в обеих дозах вместе с Метотрексатом более действенна, чем совместный приема метотрексата и плацебо. В результате такое лечение способствовало уменьшению выраженности симптоматики РА, позволило сохранить низкую активность заболевания.

Частота ответа на введение ОКЗ в клинических испытаниях изучалась с учетом региона постоянного проживания участника, его пола и возраста, наличия лишней массы тела на момент сбора группы испытуемых, степени проявления и продолжительности сохранения характерной симптоматики, длительности терапии метотрексатом, серологического статуса.

Никакие из указанных факторов не повлияли на ответ на инъекции ОКЗ. Положительное действие заметно уже через месяц терапии, выраженный эффект развивается примерно в течение 3 месяцев от начала подкожного введения лекарства и сохраняется на протяжении не менее полугода.

Фармакокинетика

Биодоступность лекарства определялась на основании результатов испытаний, в которых приняли участие 173 пациента с легкой либо умеренной формой РА. Им вводили Артлегию в разной дозе на протяжении 3 месяцев. Полученные результаты объединили с данными, которые получили от 40 пациентов с легкой либо средней формой РА после одной инъекции разных доз лекарства, и данными от 41 добровольца после введения ОКЗ однократно. Биодоступность Артлегии находится в пределах 63%.

После однократной подкожной инъекции ОКЗ участникам испытаний с легким или умеренным течением РА в расчете 0,3 — 6 мг/кг максимальное содержание лекарства в крови увеличивается в зависимости от дозы.

Через 4 — 12 дней достигается максимальная доза, а поддающееся определению содержание ОКЗ сохраняется на протяжении 4 месяцев.

Максимальная доза активного компонента при однократном введении 64 мг пациентам со средним и тяжелым проявлением симптомов ревматоидного артрита достигается через 10 дней. В случае многократных инъекций содержание ОКЗ в крови постепенно увеличивается в течение начального этапа терапии и достигает равновесного значения через 4 месяца.

Клиренс ОКЗ у пациентов с легкой или умеренной формой ревматоидного артрита не превышает, как правило, 0,17 л/сут.

Скорость уменьшения концентрации C-реактивного белка у пациентов с активной фазой ревматоидного артрита, которые принимали ОКЗ, не определялся дозой лекарства. У больных с легкими и умеренными проявлениями РА была обнаружена положительная корреляция содержания действующего вещества в крови со значениями нейтропении, увеличением содержания АСТ, АЛТ, триглицеридов. К концу 2-ой недели терапии наблюдается устойчивое уменьшение концентрации васкулоэндотелиальных факторов роста, амилоидного сывороточного белка A вне зависимости от дозы приема.

Показания к применению

Показаниями к применению уколов Артлегиа являются:

• ревматоидный артрит со средней/высокой степенью активности при одновременном приеме метотрексата;
• РА при низкой эффективности лечения одним метотрексатом;
• РА при неэффективности монотерапии ингибиторами ФНО;
• для патогенетического лечения цитокинового шторма (потенциально угрожающий жизни системный воспалительный ответ организма на определенные инфекции в виде чрезмерного продуцирования противовоспалительных цитокинов и хемокинов) при коронавирусе средней и тяжелой формы.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению лекарственного средства считаются:

• повышенная чувствительность к действующему и вспомогательным веществам;
• активная фаза инфекционных болезней;
• возраст пациента менее 18 лет;
• фруктоземия (генетическая непереносимость фруктозы);
• лактация.

Побочные действия

Как правило, прием лекарственного препарата не провоцирует появления нежелательных эффектов. Однако иногда возникают следующие побочные действия:

• инфекционные и паразитарные болезни: скрытое течение туберкулеза, фарингит (воспаление глотки), конъюнктивит (раздражение конъюнктивы глаза в ответ на действие раздражающих факторов), сепсис (заражение крови), флегмона (острое разлитое гнойное воспаление жировой клетчатки), пневмония (воспаление легочной ткани), абсцесс (гнойное воспаление тканей с их расплавлением и образованием гнойной полости), фолликулит (гнойное воспаление волосяного фолликула), грибковое поражение кожи, инфекции, спровоцированные Helicobacter, паронихия (воспаление околоногтевого валика), онихомикоз (грибковое поражение ногтевой пластины), периодонтит (воспаление периодонта), вульвовагинальный микоз;
• в функциях лимфатической системы и крови: лейкопения (снижение количества лейкоцитов в единице крови), нейтропения (уменьшение числа нейтрофилов), тромбоцитопения (число тромбоцитов ниже 150*109/л), лимфоцитоз (увеличение количества лимфоцитов), лимфаденопатия (увеличение лимфатических узлов), эозинофилия (абсолютное повышение числа эозинофилов), увеличение числа эритроцитов;
• в функциях иммунной системы: повышенная чувствительности к препарату;
• в функциях эндокринной системы: гипотиреоз (состояние, при котором наблюдается стойкий недостаток гормонов щитовидной железы);
• в функциях метаболизма: гиперхолестеринемия (высокий уровень холестерина), гипертриглицеридемия (высокое содержание триглицеридов), гиперлипидемия (высокая концентрация липидов), сахарный диабет (состояние, которое характеризуется высоким уровнем глюкозы, возникающим из-за нарушения выработки инсулина и/или дефекта его действия), гиперкалиемия (повышенное содержание калия), гипернатриемия (высокий уровень натрия), избыточный вес, недостаток витамина D;
• в функциях психики: нарушения сна, вплоть до бессонницы;
• в функциях нервной системы: проявления шейно-плечевого синдрома, приступы мигрени, парестезия (ощущение жжения, покалывания), ишиас (невралгия седалищного нерва), вертебро-базиллярная недостаточность (нарушение работы головного мозга из-за ослабления кровотока в позвоночной или базиллярной артериях);
• в функциях зрения: катаракта (помутнение хрусталика), конъюнктивит аллергической этиологии, отек века, кератит (воспаление роговицы глаза);
• в функциях слуха: тиннит (шум в ушах);
• в функциях сердечно-сосудистой системы: стенокардия («грудная жаба»), фибрилляция предсердия, тахикардия, брадикардия (замедление частоты сердечных сокращений до менее чем 60), желудочковые экстрасистолы, недостаточность митрального клапана, атеросклероз аорты, тромбоз глубоких вен, диабетическая ангиопатия (поражение крупных и мелких кровеносных сосудов);
• в функциях дыхательной системы: астма, коллапс легкого, дисфония (качественное нарушение голосовой функции), носовое кровотечение, интерстициальное заболевание легких, боль в горле, ринорея (обильные слизистые выделения), вазомоторный ринит;
• в функциях ЖКТ: диарея, абдоминальная боль, стоматит (воспаление слизистой рта), вздутие, запор, кариес, полип желудка, гастрит (воспалительные или воспалительно-дистрофические изменения слизистой желудка), геморрой, боль при глотании;
• в функциях печени: повышение активности АЛТ, АСТ, печеночных энзимов, трансаминаз, повышенное содержание ФПП, прямого и непрямого билирубина, холелитиаз, нарушения работы печени;
• в функциях кожи: высыпания, солнечный кератоз (нарушение строения эпидермиса), экхимоз (кровоизлияния в кожу диаметром более 3 мм), эритема (ограниченное интенсивное покраснение), гипергидроз (повышенное потоотделение), гиперкератоз (аномальное утолщение эпидермиса), реакции фоточувствительности, зуд;
• в функциях скелетной, мышечной, соединительной ткани: миозит (воспалительное поражение скелетной мускулатуры), поражение межпозвоночных дисков, суставный выпот, остеохондроз (дегенеративное изменение позвонков и межпозвоночных дисков), остеопороз (состояние, характеризующееся изменением структуры костной ткани), подошвенный фасциит (воспалительно-дегенеративное изменение плантарной фасции);
• в функциях мочевыделительной системы: гематурия (повышенное содержание эритроцитов в моче), нефролитиаз (мочекаменная болезнь), нефропатия (поражение клубочкового аппарата и паренхимы почек), протеинурия (выделение белка в моче), почечные колики;
• в репродуктивных функциях: маточное кровотечение;
• в месте инъекции: эритема, зуд, кровотечение;
• общие нарушения: астения.

В результатах лабораторных анализов возможно повышение содержания ГГТ, уровня адипонектина и гемоглобина, показателей гематокрита, положительный тест на микобактерии туберкулеза.

Артлегиа, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Использование при РА

Лекарство предназначено для подкожной инъекции в бедро, переднюю брюшную стенку. Однократная доза подразумевает введение 0,4 мл, что соответствует дозе вещества 160 мг/мл. Предварительно лекарство рекомендуется нагреть в руке или оставив на столе вдали от прямых солнечных лучей до комфортной температуры. При этом хранить вне холодильника (более 8 градусов) можно не больше 4 ч.

Процедура проводится под тщательным контролем медицинского персонала. Для своевременного предупреждения аллергических реакций за изменением самочувствия пациента нужно наблюдать минимум полчаса по окончанию манипуляции. Когда пациент научиться самостоятельно выполнять подкожные инъекции, он сможет проводить процедуру вне стен лечебного учреждения. Однако такое решение принимает исключительно специалист, который имеет опыт диагностики и терапии РА. Инъекция лекарственного средства осуществляется одноразовыми шприцами. Многократное использование недопустимо.

Введение пропущенной дозы

После вынужденного пропуска укола процедуру следует провести максимально быстро. Промежуток между манипуляциями — не меньше половины интервала подобранной схемы.

Подобранный график введения лекарства	Интервал пропуска	Необходимые действия
64 мг каждые 4 недели	Меньше 14 дней Больше 14 дней	Провести процедуру и дальше следовать установленному режиму. Отменить пропущенную инъекцию
64 мг каждые 2 недели	Меньше 7 дней Больше 7 дней	Выполнить манипуляцию и далее следовать графику Отменить

Отмена лекарственного средства

Лечение олокизумабом рекомендуется прекратить, если отмечается стойкий рост биохимических параметров работы печени в виде:

• увеличение содержания АЛТ/АСТ больше 8 верхних значений нормы без учета концентрации общего билирубина, наличия сопутствующих признаков;
• увеличение концентрации АЛТ/АСТ больше 5 ВГН на протяжении больше 2-х недель после укола без учета показателя общего билирубина;
• увеличение АЛТ/АСТ больше 3 ВГН, значения общего билирубина более 2 ВГН;
• рост АЛТ/АСТ больше 3 ВГН на фоне признаков поражения печени, появляются постоянная апатия, приступы тошноты вне зависимости от приемов пищи, дискомфорт в верхнем правом квадранте живота, высыпания, незначительное повышение температуры тела;
• лабораторные отклонения в виде таких показателей, как абсолютное число нейтрофилов менее 500/мм3, число лимфоцитов меньше 500*106/л в проведенных подряд 2 исследованиях, тромбоцитов менее 50*109/л;
• во время терапии обнаружилась беременность;
• при прободении слизистой ЖКТ;
• при присоединении тяжелой инфекции.

Режим дозирования

Терапевтическая доза — по 64 мг 1 раз каждый месяц. Если сохраняется высокая активность РА с DAS28 больше 6,9, врач может рекомендовать увеличить кратность инъекций лекарства до 64 мг каждые 2 недели.

Использование для предупреждения «цитокинового шторма» при коронавирусе

Лекарство следует вводить подкожно по 0,4 мл раствора. Перед проведением процедуры для более комфортного введения его рекомендуется нагреть до комфортной температуры. При этом хранить его вне условий холодильника допускается не больше 4 часов.

Рекомендуемая разовая доза — 64 мг.

Особая группа пациентов

Можно не корректировать дозу для пациентов в возрасте от 65 лет.

Степень безопасности лекарства при подтвержденной почечной недостаточности не определялась.

Уточнений по лечению пациентов с данной патологией лекарством с ОКЗ нет.

Правила подготовки к процедуре введения

Флакон, предварительно наполненный шприц с ОКЗ извлекают из холодильника. Нужно подождать около полчаса перед процедурой, чтобы содержимое стало комфортной для введения температуры. Подогревать лекарство на сторонних источниках тепла нельзя.

Руки нужно вымыть теплой водой с использованием мыла, выбрать ровную поверхность и осмотреть флакон с ОКЗ. Запрещено введение лекарства:

• если оно хранилось в несоответствующих условиях более 4 часов;
• название указано с ошибкой;
• срок годности истек;
• на флаконе, шприце обнаруживаются трещины, сколы, утечка содержимого;
• раствор помутнел, изменил окрашивание, появились хлопья, сторонние частицы.

Лекарство, расфасованное в шприц, готово к применению. При отсутствии противопоказаний можно проводить процедуру.

Лекарство во флаконе следует подготовить к введению точно следуя приложенной инструкции.

На подготовленную поверхность нужно выложить одноразовый шприц объемом 1 мл, 2 стерильные иглы (18G используется для набора лекарства, 27G — для подкожного введения), 2 салфетки.

На шприц надевают, не снимая колпачок, иглу 18G для забора содержимого. С флакона удаляют пластмассовую крышку, протирают пробку салфеткой, пропитанной этиловым спиртом.

Шприц нужно взять правой рукой, снять колпачок и ввести иглу вертикально в центральную часть резиновой пробки. Кончик иглы должен просматриваться внутри.

Флакон берут левой рукой, переворачивая его, чтобы содержимое было над пробкой. Шприц удерживают правой рукой, оттягивают поршень вниз, набирая всю жидкость.

Иглу вытаскивают и закрывают защитным колпачком. После этого ее заменяют на иглу 27G для введения лекарства.

Важно! Не следует проводить инъекцию иглой, предназначенной для набора содержимого, поскольку это может стать причиной болезненности процедуры и сторонних повреждений в месте введения.

Защитный колпачок аккуратно снимают. Прикасаться к игле нельзя. Шприц следует удерживать в вертикальном положении. Перед инъекцией по шприцу следует постучать пальцами для того, чтобы пузырьки воздуха, которые попали во время набора из флакона, поднялись вверх. После этого поршень медленно сдвигают, удаляя воздух и лишний раствор до 0,4 мл.

Наполненный шприц помещают в упаковку так, чтобы игла ее не касалась.

Следует выбрать место для введения лекарства. Для этого подходит верхняя часть бедра либо живот, но на расстоянии не меньше 5 см от пупка. Если процедура проводится медработником, он может предложить другие зоны, которые также подходят для подкожной инъекции. Запрещено делать уколы в родинки, пигментные пятна, шрамы, уплотнения любой этиологии, гиперемию.

Следует периодически менять зону инъекции таким образом, чтобы новая находилась на расстоянии не меньше 2,5 см от предыдущей. Допустимо поочередное введение лекарства в область живота и бедер.

Непосредственно введение лекарственного средства. Кожу протирают новой салфеткой со спиртом, дают ей высохнуть. Не прикасаясь к зоне введения, кожу вокруг нее аккуратно сжимают второй рукой и плотно удерживают.

Шприц держат ведущей рукой над предполагаемым местом укола под углом 90 град. Быстрым толкающим движением иглу вводят в кожу. При малом количестве подкожного жира, допустим угол введения в 45 град.

Во избежание болезненности рекомендуется вводить препарат медленно. Следует подождать 10-15 секунд и потом извлечь иглу под тем же углом, под которым ее ранее ввели. Допустимо появление небольшого кровотечения.

Использованный шприц помещают в емкость для острых предметов. Для введения лекарства всегда следует использовать новый шприц, чтобы избежать вторичного инфицирования и травмирования места инъекции.

Передозировка

Во время проведения испытаний случаев передозировки ОКЗ зарегистрировано не было. При этом результаты подтверждают, что общий профиль безопасности действующего вещества при введении лекарства по 240 мг каждые 2 недели на протяжении 3 месяцев вполне сопоставим с ОПБ у категории больных, получавших рекомендованные дозы.

Взаимодействие

Терапия олокизумабом и метотрексатом не показала отрицательного влияния на экспозицию ОКЗ.

Отсутствуют терапевтически значимые данные о каком-либо влиянии ОКЗ на экспозицию метотрексата. Во время всех испытаний у пациентов с РА олокизумаб вводился подкожно на фоне приема метотрексата.

Взаимодействие ОКЗ с другими лекарственными средствами специально не изучалось в рамках проведенных исследований. В группе CREDO 1 данных о значимом взаимодействии действующего вещества с другими лекарствами также нет.

В рамках изучения in vitro с использованием человеческих гепатоцитов была доказана способность ОКЗ предотвращать угнетающий эффект ИЛ-6 на активность 2C19, CYP1A1/2, 3A4/5, 2B6, 2C9, NTCP. Полученные результаты указывают на то, что пациентам с активной формой РА требуется коррекция доз лекарственных средств, которые преобразуются указанными изоформами CYP, сразу же после введения ОКЗ.

При необходимости совместного применения с ОКЗ нужно учитывать возможное снижение концентрации препаратов таких групп:

• статины (Аторвастатин, Симвастатин);
• антагонисты кальция (Верапамил, Дилтиазем, Амлодипин);
• глюкокортикостероиды (Дексаметазон, Преднизолон);
• антикоагулянты непрямого действия (Варфарин);
• оральные контрацептивы (Логест, Ярина, Чарозетта);
• антиаритмические препараты IA (Хинидин);
• бронходилатирующие средства (Теофиллин);
• миорелаксанты прямого действия (Тизанидин);
• противоэпилептические (Фенитоин);
• антипсихотические (Пимозид);
• иммунодепрессанты (Циклоспорин, Сиролимус);
• бензодиазипины (особенно внимательным следует быть с содержанием Диазепама, Алпразолама, Триазолама, Мидазолама, Бромазепама).

Условия продажи

Отпуск — по рецепту врача.

Условия хранения

Следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 градусов. Замораживать запрещено.

Срок годности

3 года.

Запрещен к применению по окончанию срока годности.

Особые указания

Вероятность возникновения анафилактических реакций: инъекции лекарственных средств, которые содержат белковые компоненты, часто связаны с развитием иммунологической/неиммунологической реакции гиперчувствительности, бывающими иногда крайне тяжелыми. Подобные состояния проявляются в форме острой инфузионной, аллергической или реакции сенсибилизации замедленного типа. Поэтому первая процедура обязательно проводится в медицинском учреждении, чтобы вовремя предупредить любые осложнения.

Инфекции: для пациентов, которые принимают иммунносупрессоры, свойственна повышенная вероятность возникновения тяжелых инфекций. Нельзя начинать терапию препаратом ОКЗ тем, у кого выявлена активная фаза любого воспалительного процесса. С особой осторожностью Артлегиа рекомендуется при высокой вероятности вторичного инфицирования. При тяжелом течении инфекции терапию ОКЗ нужно прервать. Таким пациентам следует детально рассказать о возможных проявлениях и симптоматике инфекционных заболеваний, которые требуют срочного обращения к специалисту.

Туберкулез: перед началом лечения ОКЗ проводится обследование, которое поможет своевременно обнаружить латентную форму заболевания. При выявлении туберкулезного поражения легких следует сначала пройти стандартный курс терапии. Особого внимания требует назначение ОКЗ пациенту, который тесно контактирует с лицом, у которого диагностирована активная форма туберкулеза. Сначала нужно оценить соотношение риска и пользы от терапии.

Вероятность прободения стенок ЖКТ: особенно возрастает на фоне подтвержденного дивертикулита. В группе риска также находятся пациенты, в анамнезе которых указаны случаи желудочных кровотечений.

Появление любых желудочно-кишечных симптомов во время терапии ОКЗ требует срочной консультации гастроэнтеролога.

Почечная недостаточность: в клинических испытаниях ОКЗ не принимали участия пациенты с указанной патологией. Поэтому важно соблюдать осторожность при введении лекарства данной группе пациентов.

Дисфункция печени: ОКЗ провоцирует увеличение концентрации АСТ, АЛТ, гамма-глутамилтрансферазы. Однако больных, у которых АСТ или АЛТ выше 1,5 ВГН, не включали в испытания. В связи с этим, применение ОКЗ при патологиях печени должно проходить с особой осторожностью.

Контроль лабораторных показателей крови: в результатах испытаний отмечено снижение уровня лейкоцитов и нейтрофилов во время инъекций ОКЗ. Назначение других ингибиторов ИЛ-6 не вызывало увеличения частоты присоединения вторичных инфекций при нейтропении. Для программа клинических испытаний не подходят пациенты, у которых уровень лейкоцитов был ниже 3,5*109/л, а нейтрофилов менее 2000/мм3.

Иммунизация: не устанавливалась безопасность назначения живых вакцин.

Новообразования злокачественной природы: безопасность терапии ОКЗ у пациентов со злокачественной опухолью не изучалась; вероятность возникновения новообразований не известна.

Влияние на возможность управления транспортом

Дополнительные исследования для определения влияния лекарственного средства на способность управлять транспортом не проводились. Во время лечения ОКЗ не наблюдалось приступов головокружения. Однако в очень редких случаях возможна головная боль и головокружение, поэтому пациентам с подобными симптомами рекомендуется не управлять транспортом в период приема Артлегии.

Аналоги Артлегиа

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Артлегиа не имеет аналогов по действующему веществу, однако есть препараты, которые относятся к одной фармакологической группе и применяются по одинаковым показаниям. К подобным лекарственным средствам относятся:

• Генолар, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения;
• Иларис, раствор для подкожного введения;
• Ксолар, раствор для подкожного введения;
• Энбрел, раствор для подкожного введения.

Синонимы

Лекарственных препаратов, которые содержат ОКЗ, помимо Артлегии, нет на фармацевтическом рынке. Замена другим лекарственным средством, содержащим другое действующее вещество для лечения РА возможна только после консультации с лечащим врачом.

Артлегиа при коронавирусе

Лекарственное средство Артлегиа можно применять в рамках патогенетического лечения синдрома высвобождения цитокинов при ковиде среднетяжелой и тяжелой формы. Новый штамм коронавирусной инфекции проявляется формированием системного гипервоспаления. Такая реакция обусловлена активным синтезом провоспалительных цитокинов, что провоцирует повреждение тканей и внутренних органов.

Развивается так называемый «цитокиновый шторм». Это опасное осложнение значительно ухудшает течение заболевания и дальнейший прогноз.

ИЛ-6 считается одним из основных цитокинов, провоцирующих гипервоспаление. Его угнетение позволяет предупредить гипериммунную реакцию.

Препарат Артлегиа от коронавируса — первый в стране ингибитор ИЛ-6, угнетающий именно цитокин, а не его рецептор. Поэтому утверждение нового показания позволяет специалистам быстро принимать решения о своевременном назначении антицитокиновой терапии. Даже непродолжительные исследования подтверждают высокую эффективность лекарства от коронавируса.

Детям

Степень эффективности и безопасности лекарственного средства, содержащего ОКЗ, у детей младше 18 лет пока не определены. Поэтому данных по его применению нет. В связи с этим, препарат противопоказан до достижения 18 лет.

С алкоголем

Клинические исследования не показали значимого взаимодействия лекарственного средства с этанолом. Однако Артлегиа и спиртные напитки несовместимы, поскольку алкоголь нельзя употреблять при заболеваниях, которые лечат ОКЗ.

При беременности и лактации

В рамках клинических испытаний не проводились исследования по применению ОКЗ у беременных. Однако считается, что ИЛ-6 участвует в раскрытии шейки матки, последующем рождении плаценты. В связи с этим, лекарственное средство может нарушить ход родовой деятельности.

Перед применением лекарства с ОКЗ женщинам рекомендуется провести тест на беременность. Специалист должен объяснить риск приема лекарства у беременных, указать на необходимость использования подобранных гинекологом средств контрацепции и выполнении тестов с определением уровня ХГЧ на регулярной основе во время терапии и еще минимум полгода по ее окончанию. При наступлении беременности следует сразу же сообщить врачу и прекратить применение ОКЗ.

Применять лекарство при беременности можно только в случае очевидной клинической необходимости, когда эффективность для матери превышает риск возможных осложнений для плода.

Лактация

Нет подтвержденных данных о негативном воздействии лекарства на здоровье ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Поскольку Артлегиа применяется вместе с метотрексатом, который выделяется в грудное молоко, следует прервать вскармливание ребенка во время терапии ОКЗ.

Отзывы об Артлегиа

Положительные отзывы пациентов подтверждаются отчетами врачей о высокой эффективности лекарственного препарата с ОКЗ. Несмотря на высокую эффективность при коронавирусе, препарат не является специфическим средством для лечения этого заболевания. Он помогает предупредить опасные для жизни осложнения. Однако самостоятельно его включать в схему лечения нельзя даже после подтверждения диагноза.

Чаще всего Артлегиа используется для лечения ревматоидного артрита. Высокая эффективность лекарственного препарата подтверждается положительным отзывами специалистов и пациентов.

Цена Артлегиа, где купить

Лекарство Артлегиа является достаточно специфическим, поэтому его нужно предварительно заказать в аптеке. Где купить препарат в Москве и есть ли он в наличии, можно посмотреть в интернете. Стоимость лекарства варьируется

Действующее вещество

— олокизумаб (olokizumab)

Состав и форма выпуска препарата

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

После однократного п/к введения олокизумаба пациентам с легким или умеренным ревматоидным артритом в дозах от 0.3 до 6 мг/кг C_max в крови дозозависимо возрастала. Время достижения C_max составляло от 4 до 12 дней, при этом поддающиеся определению концентрации олокизумаба сохранялись до 16 нед. При многократном введении C_ss олокизумаба в крови нарастала в течение начального периода терапии и достигала равновесного состояния через 16 и 14 нед. от начала лечения. При п/к введении биодоступность составляет 63%. В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4/5 и CYP2C19, а также на активность NTCP. Клиренс олокизумаба у пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом составлял 0.17 л/сут с низкой или средней индивидуальной вариабельностью.

Показания

Терапия пациентов старше 18 лет с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности в комбинации с метотрексатом, при недостаточной эффективности монотерапии метотрексатом.

Противопоказания

Дозировка

Побочные действия

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Беременность и лактация

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение в детском возрасте

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции почек

С осторожностью применять при нарушениях функции почек.

При нарушениях функции печени

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Применение в пожилом возрасте

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.