Антибиотик внутривенно ципрофлоксацин инструкция по применению

Ципрофлоксацин р-р — Медсинтез — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002848

Торговое наименование препарата

Ципрофлоксацин

Международное непатентованное наименование

Ципрофлоксацин

Лекарственная форма

Раствор для инфузий.

Состав

Состав на 100 мл:

Активное вещество:Ципрофлоксацина гидрохлорид моногидрат — 200 мг (в пересчете на ципрофлоксацин)

Вспомогательные вещества:Натрия хлорид — 900 мг, Динатрия эдетата дигидрат (в пересчете на динатрия эдегат) — 10 мг, Кислота молочная (в пересчете на 100 % вещество) — 64 мг, Вода для инъекций — до 100 мл.

Описание

Прозрачная бесцветная или слегка желтоватая или слегка зеленоватая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробное средство, фторхинолон

Код АТХ

J01MA02

Фармакодинамика:

Противомикробный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Препарат ингибирует фермент ДНК-гиразу (топоизомеразы II и IV, ответственные за процесс суперспирализации хромосомной ДНК вокруг ядерной РНК, что необходимо для считывания генетической информации), нарушает синтез ДНК, рост и деление бактерий, вызывает выраженные морфологические изменения (в том числе, клеточной стенки и мембран) и быструю гибель бактериальной клетки. На фоне приема ципрофлоксацина не происходит параллельной выработки устойчивости к другим антибиотикам, не принадлежащим к группе ингибиторов ДНК-гиразы, что делает его высокоэффективным по отношению к бактериям, которые устойчивы, например, к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам и многим другим антибиотикам.

Ципрофлоксацин действует бактерицидно на грамотрицательные микроорганизмы в период покоя и деления (так как влияет не только на ДНК-гиразу, но и вызывает лизис клеточной стенки), на грамположительные микроорганизмы действует только в период деления. Низкая токсичность для клеток макроорганизма объясняется отсутствием в них ДНК-гиразы.

Эффективность ципрофлоксацина зависит в значительной степени от отношения между фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами — между максимальной концентрацией в сыворотке крови (С_мах)/минимальной подавляющей концентрацией (МПК) и между площадью под кривой «концентрация-время» (АUС)/МПК. Резистентность развивается медленно и постепенно («многоступенчатый» тип). Отсутствует перекрестная резистентность с другими фторхинолонами. Основой формирования резистентности к ципрофлоксацину являются мутации гена (аминокислотные замены) в области «хинолонового кармана» — участка полипептидной цепи топоизомераз II и IV, в котором должно происходить их связывание с ципрофлоксацином. Другой возможный механизм резистентности связан с мутациями гена, который кодирует мембранные белки, участвующие в активном выбросе (эффлюксе) ципрофлоксацина из клетки и/или уменьшении проницаемости клеточной мембраны для ципрофлоксацина. Обычно единичные мутации приводят к незначительному (в 2-4 раза) повышению МПК. Высокий уровень устойчивости обычно связан с двумя и более мутациями в одном или нескольких генах.

Природная резистентность микроорганизмов к ципрофлоксацину зависит от временных и географических факторов. При тестировании чувствительности отдельных штаммов желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении серьезных инфекций. Если местная распространенность резистентности такова, что польза применения препарата, по крайней мере, в отношении нескольких типов инфекций, сомнительна, — необходимо проконсультироваться со специалистом.

Наиболее чувствительные микроорганизмы

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus (метициллинчувствительиые), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae; грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Aeromonas spp., Brucella spp., Cilrobacter koseri, Francisella tularensis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasil,

Pasteurella multocida, Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia pestis; анаэробные микроорганизмы: Mobilnncus spp.: другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae.

Микроорганизмы с возможной резистентностью

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae; грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Enterobcicter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Mycobacterium avium, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas jluorescens, Serratia marcescens; анаэробные микроорганизмы Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.

Резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Actinomyces spp., Enterococus faecium, Staphylococcus spp. (метициллинрезистентные); грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Burkholderia cepacia, Nocardia asteroids, Stenotrophomonas maltophilia; анаэробные микроорганизмы, не включенные в списки выше; другие микроорганизмы: Bacleroides fragilis, Clostridium difficile, Listeria monocytogenes, Mycoplasma genitalium. Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum.

Фармакокинетика:

После внутривенной инфузии ципрофлоксацина 200 или 400 мг максимальная концентрация (С_мах) — 2,1 мкг/мл и 4,6 мкг/мл, соответственно, время достижения максимальной концентрации (ТС_мах) — 60 мин. Связь с белками плазмы — 20-40 %. Объем распределения — 2-3,5 л/кг.

Хорошо распределяется в тканях организма (исключая ткань, богатую жирами, например, нервную ткань). Концентрация в тканях в 2-12 раз выше, чем в плазме. Терапевтические концентрации досчитаются в слюне, миндалинах, печени, желчном пузыре, желчи, кишечнике, органах брюшной полости и малого таза, эндометрии, фаллопиевых трубах и яичниках, почках и мочевыводящих органах, легочной ткани, бронхиальном секрете, костной ткани, мышцах, синовиальной жидкости и суставных хрящах, перитонеальной жидкости, коже.

В спинномозговую жидкость проникает в небольшом количестве, где его концентрация, при отсутствии воспаления мозговых оболочек, составляет 6-10 % от таковой в сыворотке крови, а при наличии воспаления — 14-37 %. Ципрофлоксацин также хорошо проникает в глазную жидкость, бронхиальный секрет, плевру, брюшину, лимфу, через плаценту. Концентрация ципрофлоксацина в нейтрофилах крови в 2-7 раз выше, чем в сыворотке крови.

Метаболизируется в печени (15-30 %) с образованием малоактивных метаболитов (диэтилципрофлоксацина, сульфоципрофлоксацина, оксоципрофлоксацина, формилципрофлоксацина).

При внутривенном введении период полувыведения (Т1/2) — около 5-6 ч, при хронической почечной недостаточности — до 12 ч. Выводится, в основном, почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в неизмененном виде (50-70 %) и в виде метаболитов (10 %), остальная часть — через желудочно-кишечный тракт. Небольшое количество выводится с грудным молоком.

После внутривенного введения концентрация в моче в течение первых 2 ч после введения почти в 100 раз больше, чем в сыворотке, что значительно превосходит минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для большинства возбудителей инфекций мочевыводящих путей.

Почечный клиренс — 3-5 мл/мин/кг; общий клиренс — 8-10 мл/мин/кг.

При хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина — выше 20 мл/мин) процент выводимого через почки препарата снижается, но кумуляции в организме не происходит вследствие компенсаторного увеличения метаболизма препарата и его выведения через желудочно-кишечный тракт.

Показания:

Неосложненные и осложненные инфекции, вызванные чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами.

Взрослые:

• инфекции дыхательных путей. Ципрофлоксацин рекомендуется применять при пневмониях, вызванных Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Legionella spp. и Staphylococcus spp.;
• инфекции среднего уха (средний отит), придаточных пазух (синусит), особенно, если эти инфекции вызваны грамотрицательными микроорганизмами, включая Pseudomonas aeruginosa или Staphylococcus spp.;
• инфекции глаз;
• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции половых органов, включая аднексит, гонорею, простатит;
• инфекции брюшной полости (бактериальные инфекции желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей, перитонит);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• сепсис;
• инфекции или профилактика инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом (пациенты, применяющие иммунодепрессанты или пациенты с нейтропенией);
• селективная деконтаминация кишечника у пациентов со сниженным иммунитетом;
• профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthracis).

Дети:

• лечение осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких от 5 до 17 лет;
• профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthracis).

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину и другим препаратам группы фторхинолонов, а также к вспомогательным веществам; одновременный прием с тизанидином (риск выраженного снижения артериального давления, сонливости); псевдомембранозный колит; детский возраст до 18 лет (до завершения процесса формирования скелета, кроме терапии осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких от 5 до 17 лет, профилактики и лечения легочной формы сибирской язвы); беременность; период грудного вскармливания.

С осторожностью:

Выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, повышенный риск удлинения интервала QT или развития аритмии типа «пируэт» (например, синдром врожденного удлинения интервала QT, заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитный дисбаланс (например, при гипокалиемии, гипомагниемии)), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (в том числе антиаритмические IА и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики), одновременное применение с ингибиторами изоферментов CYP450 1А2, (в том числе теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, клозапин, ропинирол, оланзапин); пациентам, имеющим в анамнезе указание на поражение сухожилий, связанное с применением хинолонов, психические заболевания, судороги, миастения gravis, эпилепсия, выраженная почечная и/или печеночная недостаточность, пожилой возраст.

Беременность и лактация:

Ципрофлоксацин противопоказан в период беременности и грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Внутривенно инфузионно.

Препарат следует вводить внутривенно капельно в течение 30 мин при дозе 200 мг и 60 мин при дозе 400 мг. Инфузионный раствор следует вводить медленно в крупную вену, что позволяет предотвратить осложнения в месте инфузии. Инфузионный раствор можно вводить изолированно или вместе с другими совместимыми инфузионными растворами. Раствор для инфузии можно смешивать с 0,9 % раствором натрия хлорида, раствором Рингера и Рингер-лактата, 5 % и 10 % раствором декстрозы, 10 % раствором фруктозы, а также раствором, содержащим 5 % раствор декстрозы е 0,225-0,45 % раствором натрия хлорида.

Раствор, полученный после смешивания ципрофлоксацина с совместимыми инфузионными растворами, следует использовать как можно быстрее с целью сохранения стерильности раствора. Если совместимость с другим инфузионным раствором/препаратом не подтверждена, инфузионный раствор ципрофлоксацина следует вводить отдельно. Видимыми признаками несовместимости являются выпадение осадка, помутнение или изменение цвета раствора. Несовместимость имеет место со всеми растворами/препаратами, которые физически или химически нестабильны при значениях pH инфузионного раствора ципрофлоксацина (например, пенициллины, раствор гепарина), и, в особенности, с растворами, которые изменяют значения pH в щелочную сторону (pH инфузионного раствора ципрофлоксацина составляет 3,5 — 4,6).

При хранении инфузионного раствора ципрофлоксацина при низких температурах может образовываться осадок, который растворяется при комнатной температуре. Поэтому не рекомендуется хранить инфузионный раствор в холодильнике и замораживать.

Должен использоваться только чистый прозрачный раствор.

Взрослые:

При инфекциях дыхательных путей (в зависимости от тяжести инфекции и состояния пациента) — от 400 мг 2 раза в сутки до 400 мг 3 раза в сутки;

При инфекциях мочеполовой системы: острые, неосложненные — от 200 мг 2 раза в сутки до 400 мг 2 раза в сутки, осложненные — от 400 мг 2 раза в сутки до 400 мг 3 раза в сутки;

При аднексите, хроническом бактериальном простатите, орхите, эпидидимите — от 400 мг 2 раза в сутки до 400 мг 3 раза в сутки;

При диарее — 400 мг 2 раза в сутки;

При других инфекциях (см. раздел «Показания к применению») — 400 мг 2 раза в сутки.

Особо тяжелые инфекции, представляющие угрозу для жизни, в особенности при наличии Pseudomonas spp., Staphylococcus spp. или Streptococcus spp., в том числе пневмония, вызванная Streptococcus spp., рецидивирующие инфекции при муковисцидозе, инфекции костей и суставов, септицемия, перитонит — 400 мг 3 раза в сутки.

Легочная форма сибирской язвы (лечение и профилактика) — 400 мг 2 раза в сутки, 60 дней.

Пациентам пожилого возраста назначают более низкие дозы ципрофлоксацина в зависимости от тяжести инфекции и показателя клиренса креатинина.

Дети:

При лечении осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких от 5 до 17 лет — 10 мг/кг 3 раза в сутки (максимальная суточная доза 1200 мг). Продолжительность курса лечения — 10-14 дней. При легочной форме сибирской язвы (профилактика и лечение) — 10 мг/кг 2 раза в день. Максимальная разовая доза — 400 мг, суточная — 800 мг. Общая продолжительность применения ципрофлоксацина — 60 дней.

Дозирование в особых случаях:

При хронической почечной недостаточности: при клиренсе креатинина

30-60 мл/мин/1,73 кв.м или сывороточной концентрации креатинина от 1,4 до 1,9 мг/100 мл максимальная суточная доза — 800 мг. При клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин/1,73 кв.м или сывороточной концентрации креатинина выше 2 мг/100 мл и при проведении гемодиализа максимальная суточная доза — 400 мг. При гемодиализе ципрофлоксацин вводят после сеанса гемодиализа.

При печеночной недостаточности: у пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

При перитонеальном диализе инфузионный раствор добавляется к диализату (внутриперитонеально) в дозе 50 мг на 1 л диализата 4 раза в сутки (каждые 6 ч).

Средний курс лечения: 1 день — при острой неосложненной гонорее; до 7 — дней при инфекциях мочек, мочевыводящих путей и брюшной полости; не более 2 месяцев — при остеомиелите и 7-14 дней — при всех остальных инфекциях. При стрептококковых инфекциях, в связи с опасностью поздних осложнений, лечение должно продолжаться не менее 10 дней. У больных с иммунодефицитом лечение проводят в течение всего периода нейтропении.

Лечение следует проводить еще не менее 3 дней после нормализации температуры тела или исчезновения клинических симптомов.

Побочные эффекты:

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (1/10-1/100), нечасто (1/100-1/1000), редко (1/1000-1/10000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — грибковые суперинфекции; редко — псевдомембранозный колит (в очень редких случаях с возможным смертельным исходом).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — эозинофилия; редко — анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, лейкопения; очень редко — гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающая жизни), угнетение костномозгового кроветворения (угрожающее жизни), гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — аллергические реакции, аллергический отек/ангионевротический отек, очень редко — анафилактические реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни), сывороточная болезнь.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — снижение аппетита и количества принимаемой пищи; редко — гипогликемия, гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто — психомоторная гиперактивность/ажитация; редко — спутанность сознания, дезориентация, тревожность, депрессия (которая может приводить к самоповреждающему поведению, такому как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид), «кошмарные» сновидения, галлюцинации; очень редко — психотические реакции (которые могут приводить к самоповреждающему поведению, такому как суицидальные поступки / мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид).

Со стороны нервной системы: нечасто — головокружение, головная боль, нарушение сна, повышенная утомляемость, нарушение вкуса; редко — тремор, судороги (включая приступы эпилепсии), вертиго, гипестезии, парестезии и дизестезии, периферическая паралгезия (аномалия восприятия чувства боли), тромбоз церебральных артерий; очень редко — мигрень, нарушение координации движений, нарушение обоняния, гиперестезия, доброкачественная внутричерепная гипертензия; частота неизвестна — периферическая нейропатия и полинейропатия.

Со стороны органа зрения: редко — нарушение зрения; очень редко — нарушение цветового восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — временная тугоухость, шум в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердца: редко — тахикардия, другие нарушения сердечного ритма; частота неизвестна — удлинение интервала QT, желудочковые аритмии (в том числе, типа «пируэт»).

Со стороны сосудов: редко — вазодилатация, снижение артериального давления, обморочные состояния, «приливы» крови к лицу; очень редко — васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — нарушение дыхания (включая бронхоспазм), одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, диарея; нечасто — диспепсия, рвота, боли в животе, метеоризм; очень редко — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности «печеночных» трансаминаз; редко — нарушения функции печени, холестатическая желтуха (особенно у пациентов с перенесенными заболеваниями печени), гепатит; очень редко — гепатонекроз (прогрессирующий до угрожающей жизни печеночной недостаточности).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, сыпь, крапивница; редко — реакции фоточувствительности, образование волдырей, сопровождающихся кровотечениями, и появление маленьких узелков, образующих струпья; очень редко — точечные кровоизлияния па коже (петехии), мультиформная экссудативная эритема (в том числе, синдром Стивенса-Джонсона), узловатая эритема, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); частота неизвестна — генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — артралгия; редко — миалгия, артрит, тендовагинит, повышение мышечного тонуса, мышечные судороги; очень редко — мышечная слабость, тендинит, астения, разрывы сухожилий (преимущественно ахилловых), обострение симптомов миастении.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушение функции почек; редко — почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия (прежде всего при щелочной моче и низком диурезе), дизурия, полиурия, задержка мочи, альбуминурия, гломерулонефрит, уретральные кровотечения, снижение азотовыделительной функции почек, интерстициальный нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — боль в месте введения препарата; нечасто — лихорадка; редко — отек, повышенное потоотделение; очень редко — нарушение походки.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение активности щелочной фосфатазы; редко — изменение содержания протромбина (в т.ч. гипопротромбинемия), повышение активности амилазы, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия; частота неизвестна — повышение международного нормализованного отношения (у пациентов, получающих антагонисты витамина К).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Симптомы: тошнота, рвота, спутанность сознания, психическое возбуждение.

Лечение: специфический антидот неизвестен. Необходимо тщательно контролировать состояние больного, проводить симптоматическую терапию, обеспечить достаточное поступление жидкости. С целью профилактики развития кристаллурии рекомендуется мониторировать функцию почек, включая pH и кислотность мочи. С помощью гемо- или перитонеального диализа может быть выведено лишь незначительное (менее 10 %) количество препарата.

Взаимодействие:

Вследствие снижения активности процессов микросомального окисления в гепатоцитах повышает концентрацию и удлиняет Т½ теофиллина (и других ксантинов, например, кофеина), пероральных гипогликемических лекарственных средств, непрямых антикоагулянтов, способствует снижению протромбинового индекса.

При одновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемических средств, главным образом препаратов сульфонилмочевины (например, глибенкламида, глимепирида) развитие гипогликемии может быть обусловлено усилением действия пероральных гликемических средств (см. раздел «Побочное действие»).

При сочетании с другими противомикробными лекарственными средствами (бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, клиндамицин, метронидазол) обычно наблюдается синергизм; может успешно применятся в комбинации с азлоциллином и цефтазидимом при инфекциях, вызванных Pseudomonas spp.; с мезлоциллином, азлоциллином и другими бета-лактамными антибиотиками — при стрептококковых инфекциях; с изоксазолилпенициллинами и ванкомицином — при стафилококковых инфекциях; с метронидазолом и клиндамицином — при анаэробных инфекциях.

Усиливает нефротоксическое действие циклоспорина, отмечается увеличение сывороточного креатинина, поэтому у таких пациентов необходим контроль этого показателя 2 раза в неделю.

При одновременном применении усиливает действие непрямых антикоагулянтов, поэтому следует достаточно часто контролировать международное нормализованное отношение (МНО) во время совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (исключая ацетилсалициловую кислоту) повышают риск развития судорог.

Совместное применение с урикозурическими лекарственными средствами приводит к замедлению выведения (до 50 %) и повышению плазменной концентрации ципрофлоксацина.

Повышает максимальную концентрацию тизанидина в 7 раз (от 4 до 21) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» в 10 раз (от 6 до 24), что повышает риск выраженного снижения артериального давления и сонливости. Таким образом, одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих тизанидин, противопоказано.

Инфузионный раствор фармацевтически не совместим со всеми инфузионными растворами и лекарственными средствами, которые физико-химически неустойчивы в кислой среде. Нельзя смешивать раствор для внутривенного введения с растворами, имеющими pH более 7.

При одновременном применении ципрофлоксацина и омепразола, может наблюдаться незначительное снижение максимальной концентрации препарата в плазме, и уменьшение площади под кривой «концентрация — время».

При одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT (антиаритмические IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды и антипсихотические препараты), возможно удлинение интервала QT.

Одновременное применение пробенецида и ципрофлоксацина повышает концентрацию ципрофлоксацина в плазме крови, так как пробенецид замедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками.

При одновременном применении ципрофлоксацина может замедляться почечный метаболизм метотрексата, что может сопровождаться повышением концентрации метотрексата в плазме крови (увеличивается вероятность побочных явлений метотрексата). Одновременное применение с метотрексатом не рекомендовано.

Одновременное применение дулоксетина и мощных ингибиторов изофермента CYP450 1А2 (таких как флувоксамин) может привести к увеличению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» и С_мах дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии е ципрофлоксацином, можно предвидеть вероятность подобного взаимодействия при одновременном применении ципрофлоксацина и дулоксетина.

Одновременное применение ропинирола и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP450 1А2, приводит к увеличению С_мах и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» ропинирола на 60 и 84 %, соответственно. Следует контролировать побочные эффекты ропинирола во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Одновременное применение лидокаина и ципрофлоксацина, приводит к снижению клиренса лидокаина на 22 % при его внутривенном введении (возможно усиление побочных эффектов лидокаина).

При одновременном применении клозапина и ципрофлоксацина в дозе 250 мг в течение 7 дней возможно увеличение сывороточных концентраций клозапина и N-десметилклозапина на 29 и 31 %, соответственно. Необходима коррекция режима дозирования клозапина во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

При одновременном применении ципрофлоксацина в дозе 500 мг и силденафила в дозе 50 мг отмечалось увеличение С_мах и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» силденафила в 2 раза (применение данной комбинации возможно только после оценки соотношения польза/риск).

При одновременном применении ципрофлоксацина и фенитоина возможно как увеличение, так и снижение концентрации фенитоина в плазме. Во избежание возникновения судорог, связанных с уменьшением концентрации фенитоина, а также для предотвращения нежелательных явлений, связанных с передозировкой фенитоином при прекращении приема ципрофлоксацина, рекомендуется осуществлять контроль за терапией фенитоином у пациентов, принимающих оба препарата, включая определение содержания фенитоина в плазме крови в течение всего периода одновременного применения обоих препаратов и непродолжительное время после завершения комбинированной терапии.

Особые указания:

При тяжелых инфекциях, стафилококковых инфекциях и инфекциях, обусловленных грамположительными и анаэробными бактериями, ципрофлоксацин следует использовать в комбинации с соответствующими антибактериальными средствами.

Ципрофлоксацин не является препаратом выбора при подозреваемой или установленной пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae. При генитальных инфекциях, предположительно вызванных штаммами Neisseria gonorrhoeae, устойчивыми к фторхинолонам, следует учитывать местную информацию о степени резистентности к ципрофлоксацину и подтвердить чувствительность возбудителя к препарату в лабораторных тестах.

Нарушения со стороны сердца. Ципрофлоксацин может вызвать удлинение интервала QT (см. раздел «Побочное действие»). Для женщин характерна большая средняя продолжительность интервала QT по сравнению с мужчинами, они более чувствительны к препаратам, вызывающим удлинение интервала QT. У пожилых пациентов также отмечается повышенная чувствительность к действию препаратов, вызывающих удлинение интервала QT. Следует с осторожностью применять ципрофлоксацин в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, антиаритмическими препаратами классов IA и III, трициклическими антидепрессантами, макролидами, нейролептиками), или у пациентов с повышенным риском развития аритмии типа «пируэт» (например, врожденное удлинение интервала QT. электролитный дисбаланс (например, при гипокалиемии, гипомагниемии)), у пациентов с заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).

В крайне редких случаях после первого применения могут возникнуть анафилактические реакции вплоть до анафилактического шока. В этих случаях применение ципрофлоксацина необходимо немедленно прекратить и провести соответствующее лечение.

При возникновении тяжелой и длительной диареи во время или после лечения ципрофлоксацином следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Гепатобилиарная система. При применении ципрофлоксацина отмечались случаи некроза печени и жизнеугрожающей печеночной недостаточности. При появлении следующих симптомов: анорексия, желтуха, темная моча, зуд, боль в животе — прием препарата следует прекратить.

Пациентам с миастенией gravis ципрофлоксацин следует применять с осторожностью из-за возможного обострения симптомов.

При применении ципрофлоксацина могут отмечаться случаи тендинита и разрыва сухожилий (преимущественно ахиллового сухожилия), иногда двустороннего, уже в течение первых 48 ч после начала терапии. Воспаление и разрыв сухожилия могут возникнуть даже через несколько месяцев после прекращения лечения ципрофлоксацином. У пожилых людей и у пациентов с заболеваниями сухожилий, одновременно получающих лечение глюкокортикостероидами, существует повышенный риск возникновения тендинопатии.

При возникновении болей в сухожилиях или при первых признаках тендовагинита лечение ципрофлоксацином следует прекратить.

Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, может провоцировать судороги и снижать порог судорожной готовности. При применении ципрофлоксацина сообщалось о случаях развития эпилептического статуса. При возникновении судорог применение препарата следует прекратить. Психические реакции могут возникнуть даже после первого применения фторхинолонов, включая ципрофлоксацин. В редких случаях депрессия или психотические реакции могут прогрессировать в суицидальные мысли и самоповреждающее поведение, такие как попытки суицида, в том числе свершившиеся. Если у пациента развивается одна из этих реакций, следует прекратить прием препарата и сообщить об этом врачу. Больным с эпилепсией, приступами судорог в анамнезе, сосудистыми заболеваниями и органическими поражениями мозга, в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны центральной нервной системы, ципрофлоксацин следует назначать только по «жизненным» показаниям.

У пациентов, принимающих фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, отмечались случаи сенсорной или сенсомоторной нейропатии.

В период лечения следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами и источниками ультрафиолетового излучения.

Ципрофлоксацин является умеренным ингибитором изоферментов CYP450 1А2. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, метаболизируемых данными ферментами (в том числе, теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, клозапин, ропинирол, оланзапин), так как увеличение концентрации этих препаратов в сыворотке крови, обусловленное ингибированием их метаболизма ципрофлоксацином, может вызвать специфические нежелательные реакции.

У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеиазы, получающих ципрофлоксацин, отмечались гемолитические реакции. Назначение ципрофлоксацина дайной категории пациентов возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения превышает возможный риск. Необходимо наблюдение за пациентом.

Местная реакция (воспалительная реакция кожи в месте введения препарата — отек) встречается чаще, если время инфузии составляет 30 мин и менее. Реакция быстро проходит после окончания инфузии и не является противопоказанием для последующего введения препарата, если только ее течение не осложниться.

Во избежание развития кристаллурии недопустимо превышение рекомендованной суточной дозы, также необходимо достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

Во время длительной терапии ципрофлоксацином рекомендуется регулярно проводить общий анализ крови и функции почек и печени.

При одновременном внутривенном введении ципрофлоксацина и лекарственных средств для общей анестезии из группы производных барбитуровой кислоты, необходим постоянный контроль за показателями сердечной деятельности (частотой сердечных сокращений, артериальным давлением, ЭКГ-мониторинг).

Ципрофлоксацин in vitro в лабораторных тестах подавляет рост Mycobacterium spp., что может приводить к ложноотрицательным результатам при диагностике данного возбудителя у пациентов, принимающих препарат.

Следует учитывать содержание натрия хлорида в растворе ципрофлоксацина при лечении пациентов, у которых потребление натрия ограничено (сердечная недостаточность, почечная недостаточность, нефротический синдром).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятии другими потенциально опасными вилами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии нежелательных реакций со стороны нервной системы (например, головокружение, судороги) следует воздержаться от управления автомобилем и занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для инфузий 2 мг/мл.

Упаковка:

По 100 мл в контейнерах полимерных из поливинилхлорида для инфузионных растворов однократного применения с двумя стерильными портами. Каждый контейнер помещают в мешок из полиэтиленовой или полиэтилен-полиамидной пленки (двойная стерильная вакуумная упаковка). Контейнеры в мешках помещают в ящик из гофрированного картона по 50. 75, 96 штук. В ящик с контейнерами вкладывают инструкции по медицинскому применению препарата и руководство по использованию инфузионных растворов в полимерных контейнерах в количестве равном количеству контейнеров (для стационаров).

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Завод Медсинтез» (ООО «Завод Медсинтез»), Свердловская обл., г. Новоуральск, ул. Торговая, д. 15, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Завод Медсинтез»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Ципрофлоксацин (2 мг/мл)

МНН: Ципрофлоксацин

Производитель: Красфарма ОАО

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ciprofloxacin

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№019500

Информация о регистрации в РК:
03.01.2013 — 03.01.2018

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
105.97 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Ципрофлоксацин

Международное непатентованное название

Ципрофлоксацин

Лекарственная форма

Раствор для инфузий 2 мг/мл.

Состав

100 мл раствора содержат

активное вещество-ципрофлоксацин гидрохлорид моногидрат в пересчете на ципрофлоксацин – 200 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид – 900 мг, молочная кислота в пересчете на 100 % – 65 мг, динатрия эдетата дигидрат (трилон Б) – 20 мг, вода для инъекций — до 100 мл.

Описание

Прозрачная бесцветная или слегка желтоватого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробные препараты для системного использования. Противомикробные препараты – производные хинолона.

Код АТХ J01MA02.

Фармакологические свойства.

Фармакокинетика

После внутривенной (в/в) инфузии 200 мг или 400 мг время, необходимое для достижения максимальной концентрации (ТСmax) – 60 мин, максимальная концентрация (Сmax) – 2,1 и 4,6 мкг/мл соответственно. Объем распределения – 2-3 л/кг, связь с белками плазмы – 20-40 %.

Хорошо распределяется в тканях организма (исключая ткань, богатую жирами, например, нервную ткань). Концентрация в тканях в 2-12 раз выше, чем в плазме. Терапевтические концентрации достигаются в слюне, миндалинах, печени, желчном пузыре, желчи, кишечнике, органах брюшной полости и малого таза (эндометрии, фаллопиевых трубах и яичниках, матке), семенной жидкости, ткани простаты, почках и мочевыводящих органах, легочной ткани, бронхиальном секрете, костной ткани, мышцах, синовиальной жидкости и суставных хрящах, перитонеальной жидкости, коже. В спинномозговую жидкость (СМЖ) проникает в небольшом количестве, где его концентрация при отсутствии воспаления мозговых оболочек составляет 6-10 % от таковой в сыворотке крови, а при воспаленных — 14-37 %. Ципрофлоксацин хорошо проникает также в глазную жидкость, бронхиальный секрет, плевру, брюшину, лимфу, через плаценту. Концентрация ципрофлоксацина в нейтрофилах крови в 2-7 раз выше, чем в сыворотке.

Активность несколько снижается при значениях pH менее 6.

Метаболизируется в печени (15-30 %) с образованием малоактивных метаболитов (диэтилципрофлоксацин, сульфоципрофлоксацин, оксоципро-флоксацин, формилципро-флоксацин).

Период полувыведения (T1/2) – 5-6 ч при внутривенном введении, при хронической почечной недостаточности (ХПН) — до 12 ч. Выводится в основном почками путем канальцевой фильтрации и канальцевой секреции в неизмененном виде (50-70 %) и в виде метаболитов (10 %), остальная часть — через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Небольшое количество выводится с грудным молоком. Концентрация в моче в течение первых 2 ч после внутривенного введения почти в 100 раз больше, чем в сыворотке крови, что значительно превосходит минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для большинства возбудителей инфекций мочевыводящих путей.

Почечный клиренс — 3-5 мл/мин/кг; общий клиренс — 8-10 мл/мин/кг.

При ХПН (клиренс креатинина (КК) выше 20 мл/мин) процент выводимого через почки препарата снижается, но кумуляции в организме не происходит вследствие компенсаторного увеличения метаболизма препарата и выведения через ЖКТ. Больным с тяжелой почечной недостаточностью (КК ниже 20 мл/мин/1.73 кв.м) необходимо назначать половину суточной дозы.

Фармакодинамика

Противомикробный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Действует бактерицидно. Препарат ингибирует фермент ДНК-гиразу бактерий, вследствие чего нарушаются репликация ДНК и синтез клеточных белков бактерий.

Ципрофлоксацин действует как на размножающиеся микроорганизмы, так и находящиеся в фазе покоя. К ципрофлоксацину чувствительны грамотрицательные аэробные бактерии: энтеробактерии (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.), другие грамотрицательные бактерии (Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.), некоторые внутриклеточные возбудители — Legionella pneumophila, Brucella spp., Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Мycobacterium kansasii, Мycobacterium аviumintracellure.

К ципрофлоксацину чувствительны также грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae). Большинство стафилококков, устойчивых к метициллину, резистентны и к ципрофлоксацину.

Чувствительность бактерий Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis — умеренна.

К препарату резистентны: Corinebacterium spp., Bacteroides fragilis, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides. Действие препарата в отношении Treponema pallidum изучено недостаточно.

Показания к применению

Инфекционно — воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к Ципрофлоксацину микроорганизмами:

— дыхательных путей

— ЛОР-органов

— почек и мочевыводящих путей

— половых органов (гонорея, простатиты), гинекологические (аднекситы) и послеродовые инфекции

— пищеварительной системы (в том числе полости рта, зубов, челюсти) желчного пузыря и желчевыводящих путей

— кожных покровов, слизистых оболочек и мягких тканей

— опорно-двигательного аппарата

Ципрофлоксацин показан для лечения сепсиса и перитонита, а также для профилактики и лечения инфекций у больных со сниженным иммунитетом (при терапии иммунодепрессантами).

Способ применения и дозы

Внутривенно (в/в) капельно в течение 30 мин при дозе 200 мг и 60 мин — при дозе 400 мг. Раствор для инфузии можно разводить с 0,9 % раствором натрия хлорида, раствором Рингера, 5 % и 10 % раствором декстрозы, 10 % раствором фруктозы, а также раствором, содержащим 5 % раствор декстрозы с 0,225 % или 0,45 % раствором натрия хлорида.

Доза Ципрофлоксацина зависит от тяжести заболевания, типа инфекции, состояния организма, возраста, веса и функции почек у пациента.

Рекомендуемые дозы для внутривенного введения: разовая доза – 200 мг (при тяжелых инфекциях – 400 мг), кратность введения – 2 раза/сут; продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания – 1-2 недели.

При острой гонорее – однократно внутривенно 100 мг.

Для профилактики послеоперационных инфекций — за 30-60 минут до операции внутривенно 200-400 мг.

Побочные действия

— тошнота, диарея, рвота, абдоминальные боли, метеоризм, анорексия, холестатическая желтуха (особенно у пациентов с перенесенными заболеваниями печени), гепатит, гепатонекроз

— головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, тревожность, тремор, бессонница, «кошмарные» сновидения, периферическая паралгезия (аномалия восприятия чувства боли), повышенное потоотделение, повышение внутричерепного давления, тревожность, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации, а также другие проявления психотических реакций (изредка прогрессирующих до состояний, в которых пациент может причинить себе вред), мигрень, обморочные состояния, тромбоз церебральных артерий

— нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, снижение слуха

— тахикардия, нарушения сердечного ритма, снижение артериального давления, приливы крови к коже лица

— лейкопения, гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, гемолитическая анемия

— гипопротромбинемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гипергликемия

— гематурия, кристаллурия (прежде всего при щелочной моче и низком диурезе), дизурия, гломерулонефрит, полиурия, задержка мочи, альбуминурия, уретральные кровотечения, гематурия, снижение азотвыделительной функции почек, интерстициальный нефрит

— аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, образование волдырей, сопровождающихся кровотечениями, и маленьких узелков, образующих струпья, лекарственная лихорадка, точечные кровоизлияния на коже (петехии), отек лица или гортани, одышка, эозинофилия, повышенная светочувствительность, васкулит, узловая эритема, мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная эритема), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактический шок

— прочие: артралгия, артрит, тендовагинит, разрывы сухожилий, астения, миалгия, суперинфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит), боль и жжение в месте введения, флебит

Противопоказания

— гиперчувствительность

— дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

— псевдо-мембранозный колит

— детский и подростковый возраст (до 18 лет — до завершения процесса формирования скелета)

— беременность

— период лактации

— — одновременный прием с тизанидином и теофиллином (риск выраженного снижения артериального давления (АД), сонливости)

С осторожностью

— выраженный атеросклероз сосудов головного мозга

— нарушение мозгового кровообращения

— психические заболевания

— судорожный синдром

— эпилепсия

— выраженная почечная и/или печеночная недостаточность

— пожилой возраст

Лекарственные взаимодействия

Вследствие снижения активности процессов микросомального окисления в гепатоцитах повышает концентрацию и удлиняет T1/2 теофиллина (и других ксантинов, например, кофеина), пероральных гипогликемических ЛС, непрямых антикоагулянтов, способствует снижению протромбинового индекса.

Нестероидные противовоспалительные препараты (исключая ацетил-салициловую кислоту) повышают риск развития судорог.

Метоклопрамид ускоряет абсорбцию ципрофлоксацина, что приводит к уменьшению времени достижения его Сmax.

Совместное назначение урикозурических ЛС приводит к замедлению выведения (до 50 %) и повышению плазменной концентрации ципрофлоксацина.

При сочетании с другими противомикробными препаратами (бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, клиндамицин, метронидазол) обычно наблюдается синергизм; может успешно применяться в комбинации с азлоциллином и цефтазидимом при инфекциях, вызванных Pseudomonas spp.; с мезлоциллином, азлоциллином и другими бета-лактамными антибиотиками — при стрептококковых инфекциях; с изоксазолпенициллинами и ванкомицином — при стафилококковых инфекциях; с метронидазолом и клиндамицином — при анаэробных инфекциях.

Усиливает нефротоксическое действие циклоспорина, отмечается увеличение сывороточного креатинина, у таких пациентов необходим контроль этого показателя 2 раза в неделю.

Ципрофлоксацин при одновременном приеме усиливает действие непрямых антикоагулянтов.

Ципрофлоксацин, раствор для инфузий фармацевтически несовместим со всеми инфузионными растворами и препаратами, которые физико-химически неустойчивы при кислой среде (pH инфузионного раствора ципрофлоксацина – 3,5-4,6). Нельзя смешивать раствор для внутривенного введения с растворами, имеющими рН более 7.

Особые указания

При возникновении во время или после лечения Ципрофлоксацином тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения.

При появлении болей в сухожилиях или первых признаков тендовагинита лечение следует прекратить.

В период лечения Ципрофлоксацином необходимо обеспечить достаточное количество жидкости при соблюдении нормального диуреза и следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Во время лечения следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций.

По истечении срока годности препарата, неиспользованные бутылки осторожно вскрыть и слить в канализацию.

Передозировка

Симптомы: усиление побочных эффектов.

Лечение: специфический антидот неизвестен. Необходимо тщательно контролировать состояние больного, сделать промывание желудка, проводить все меры неотложной помощи, обеспечить достаточное поступление жидкости. С помощью гемо- или перитонеального диализа может быть выведено лишь незначительное (менее 10 %) количество препарата.

Форма выпуска и упаковка

По 100 мл в бутылках стеклянных, герметично укупоренных пробками резиновыми, обжатых колпачками алюминиевыми или комбинированными. От 1 до 48 бутылок вместе с 1-5 инструкциями по медицинскому применению на государственном и русском языках в ящике из гофрокартона.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС.

Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

2 года.

Не применять по истечении срока годности!

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Наименование и страна организации-производителя

ОАО «Красфарма», Россия

660042, г. Красноярск, ул. 60 лет Октября, д. 2.

Тел./факс (391) 261-25-90 / 261-17-44.

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

ОАО «Красфарма», Россия

Наименование и адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству лекарственных средств:

ТОО «Медлайн Фармацевтика»

Республика Казахстан

050009, г. Алматы, пр. Абая / ул. Родостовца, 151/115, офис 705, 704.

232016141477976981_ru.doc	63.5 кб
755348941477978147_kz.doc	138 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники