Актовегин® (Actovegin) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Актовегин®
💊 Состав препарата Актовегин®
✅ Применение препарата Актовегин®
📅 Условия хранения Актовегин®
⏳ Срок годности Актовегин®
Описание лекарственного препарата
Актовегин®
(Actovegin)
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2023 года.
Дата обновления: 2022.10.26
Код ATX:
B06AB
(Крови препараты другие)
Лекарственные формы
| Актовегин® |
Р-р д/инъекц. 40 мг/1 мл: амп. 10 мл 5, 10 или 25 шт. рег. №: ЛП-(000289)-(РГ-RU) |
|
|
Р-р д/инъекц. 40 мг/1 мл: амп. 2 мл 5, 10 или 25 шт. рег. №: ЛП-(000289)-(РГ-RU) |
||
|
Р-р д/инъекц. 40 мг/1 мл: амп. 5 мл 5, 10 или 25 шт. рег. №: ЛП-(000289)-(РГ-RU) |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Актовегин®
Раствор для инъекций прозрачный, желтоватый.
Вспомогательные вещества: вода д/и — до 2 мл.
2 мл — ампулы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные×.
2 мл — ампулы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные×.
2 мл — ампулы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные×.
Раствор для инъекций прозрачный, желтоватый.
Вспомогательные вещества: вода д/и — до 5 мл.
5 мл — ампулы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные×.
5 мл — ампулы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные×.
5 мл — ампулы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные×.
Раствор для инъекций прозрачный, желтоватый.
Вспомогательные вещества: вода д/и — до 10 мл.
10 мл — ампулы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные×.
10 мл — ампулы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные×.
10 мл — ампулы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные×.
* В составе концентрата Актовегин® присутствует натрия хлорид в виде ионов натрия и хлора, являющихся компонентами крови телят. Натрия хлорид не добавляется и не удаляется в процессе производства концентрата. Содержание натрия хлорида составляет около 53.6 мг (для ампул 2 мл), около 134 мг (для ампул 5 мл), около 268 мг (для ампул 10 мл).
× На пачку наклеивают прозрачные защитные наклейки круглой формы с голографическими надписями и контролем первого вскрытия.
Фармакологическое действие
Актовегин® – антигипоксант, оказывающий три вида эффектов: метаболический, нейропротективный и микроциркуляторный. Актовегин® повышает поглощение и утилизацию кислорода; входящие в состав препарата инозитол фосфоолигосахариды положительно влияют на транспорт и утилизацию глюкозы, что приводит к улучшению энергетического метаболизма клеток и снижению образования лактата в условиях ишемии.
Рассматривается несколько путей реализации нейропротективного механизма действия препарата.
Актовегин® препятствует развитию апоптоза, индуцированного пептидом бета-амилоида (Aβ25-35).
Актовегин® модулирует активность ядерного фактора каппа В (NF-kB), играющего важную роль в регуляции процессов апоптоза и воспаления в центральной и периферической нервной системе.
Другой механизм действия связан с ядерным ферментом поли(АДФ-рибоза)-полимеразой (PARP). PARP играет важную роль в выявлении и репарации повреждений одноцепочечной ДНК, однако чрезмерная активация фермента может запускать процессы клеточной гибели при таких состояниях, как цереброваскулярные заболевания и диабетическая полиневропатия. Актовегин® ингибирует активность PARP, что приводит к функциональному и морфологическому улучшению состояния центральной и периферической нервной системы.
Положительными эффектами препарата Актовегин®, влияющими на процессы микроциркуляции и на эндотелий, являются увеличение скорости капиллярного кровотока, уменьшение перикапиллярной зоны, снижение миогенного тонуса прекапиллярных артериол и капиллярных сфинктеров, снижение степени артериоло-венулярного шунтирующего кровотока с преимущественной циркуляцией крови в капиллярном русле и стимуляция функции эндотелиальной синтазы оксида азота, влияющей на микроциркуляторное русло.
В ходе различных исследований было установлено, что эффект препарата Актовегин® наступает не позднее, чем через 30 мин после его применения. Максимальный эффект отмечается через 3 ч после парентерального и через 2–6 часов после перорального применения.
Как показало исследование ARTEMIDA (NCT01582854), целью которого было изучение терапевтического эффекта препарата Актовегин® в отношении когнитивных нарушений у 503 пациентов с ишемическим инсультом, терапевтический эффект от использования препарата сохраняется еще как минимум 6 мес после прекращения применения препарата.
Как показало исследование APOLLO (NCT03469349), целью которого было изучение терапевтического эффекта препарата Актовегин® в отношении дистанции безболевой ходьбы у 366 пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей IIB стадии по классификации Фонтейна, терапевтический эффект от использования препарата сохраняется еще как минимум 3 мес после прекращения применения препарата.
Фармакокинетика
С помощью фармакокинетических методов невозможно изучить фармакокинетические параметры препарата Актовегин®, поскольку он состоит только из физиологических компонентов, которые обычно присутствуют в организме.
Показания препарата
Актовегин®
В составе комплексной терапии:
- симптоматическое лечение когнитивных нарушений, включая постинсультные когнитивные нарушения и деменцию;
- симптоматическое лечение нарушений периферического кровообращения и их последствий;
- симптоматическое лечение диабетической полиневропатии.
Режим дозирования
Способ применения
Вводят в/а, в/в, в/м, препарат можно добавлять к растворам для инфузий.
Инструкция по использованию ампул с точкой разлома
- Расположить кончик ампулы точкой кверху.
- Осторожно постукивая пальцем и встряхивая ампулу, дать раствору из кончика ампулы стечь вниз.
- Удерживая в одной руке ампулу кончиком кверху, другой рукой отломить кончик ампулы по точке разлома.
В зависимости от степени тяжести клинической картины, сначала следует вводить по 10-20 мл препарата в/в или в/а ежедневно; для дальнейшего лечения по 5 мл в/в или в/м медленно, ежедневно или несколько раз в неделю. Для инфузионного введения от 10 до 50 мл препарата следует добавить к 200-300 мл основного раствора (изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы). Скорость инфузии около 2 мл/мин.
Для в/м инъекций используют не более 5 мл препарата, который следует вводить медленно, поскольку раствор является гипертоническим
Постинсультные когнитивные нарушения
В остром периоде ишемического инсульта, начиная с 5-7 дня, по 2000 мг/сут в/в капельно до 20 инфузий с переходом на таблетированную форму по 2 таблетки 3 раза/сут (1200 мг/сут). Общая продолжительность лечения 6 месяцев.
Деменция
По 2000 мг/сут в/в капельно до 4 недель.
Нарушения периферического кровообращения и их последствия
По 800-2000 мг/сут в/а или в/в капельно. Продолжительность лечения до 4 недель. Для лечения пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей IIB стадии по Фонтейну были изучены эффективность и безопасность применения препарата по 1200 мг в/в капельно в течение 2 недель с последующим переходом на таблетированную форму по 1-2 таблетки 3 раза/сут до 10 недель.
Диабетическая полиневропатия
По 2000 мг/сут в/в капельно 20 инфузий с переходом на таблетированную форму по 3 таблетки 3 раза/сут (1800 мг/сут). Продолжительность от 4 до 5 месяцев.
Побочное действие
Частота побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией Совета международных медицинских научных организаций (CIOMS): очень часто (>1/10); часто (>1/100 до <1/10); нечасто (>1/1000 до <1/100); редко (>1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Со стороны иммунной системы: редко — аллергические реакции (лекарственная лихорадка, симптомы шока).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — крапивница, внезапное покраснение.
Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна — миалгия.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к препарату Актовегин® и аналогичным препаратам или вспомогательным веществам;
- декомпенсированная сердечная недостаточность;
- отек легких;
- олигурия, анурия;
- задержка жидкости в организме;
- детский возраст до 18 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности и в период грудного вскармливания Актовегин® следует применять только в тех случаях, когда терапевтическая польза превышает потенциальный риск для плода или ребенка.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан при олигурии, анурии.
Применение у детей
Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.
Особые указания
Парентеральное введение препарата следует проводить в стерильных условиях.
Из-за возможности возникновения анафилактической реакции рекомендуется проводить пробную инъекцию (тест на гиперчувствительность). Затем, после первого применения препарата Актовегин®, все пациенты должны быть проверены на наличие симптомов гиперчувствительности. Рекомендуется проводить мониторинг этих пациентов в течение не менее 30 минут при наличии доступа к неотложной медицинской помощи в случае возникновения анафилаксии.
В случае электролитных расстройств (таких как гиперхлоремия и гипернатриемия), указанные состояния должны быть соответствующим образом скорректированы.
Раствор для инъекций имеет слегка желтоватый оттенок. Интенсивность окраски может варьировать от одной партии к другой в зависимости от особенностей использованных исходных материалов, однако это не сказывается отрицательно на активности препарата или его переносимости.
Не используйте непрозрачный раствор или раствор, содержащий частицы.
После вскрытия ампулы раствор нельзя хранить.
Клинические данные
В исследовании, посвященном изучению постинсультных когнитивных нарушений, частота повторных ишемических инсультов была в пределах ожидаемой в данной популяции пациентов, было зафиксировано большее число случаев в группе, принимавшей препарат Актовегин®, по сравнению с группой плацебо, однако данное различие было статистически незначимо. Взаимосвязи между случаями повторного инсульта и исследуемым препаратом установлено не было.
Вспомогательные вещества с известным эффектом
Фенилаланин. Данный лекарственный препарат содержит фенилаланин. Фенилаланин может быть вредным для пациентов с фенилкетонурией.
Натрий. Данный лекарственный препарат содержит натрий. Следует иметь в виду в случае пациентов, находящихся на диете с низким содержанием соли (натрия).
Калий. Данный лекарственный препарат содержит калий. Следует иметь в виду в случае пациентов с пониженной функцией почек или пациентов, находящихся на диете с контролируемым содержанием калия.
Применение у пациентов детского возраста
В настоящее время данные о применении препарата Актовегин® у пациентов детского возраста отсутствуют, поэтому применение препарата у данной группы лиц не рекомендуется.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В настоящее время не установлено.
Передозировка
Согласно данным доклинических исследований Актовегин® не проявляет токсических эффектов даже при превышении дозы в 30-40 раз по сравнению с дозами, рекомендованными для применения у человека. Не было отмечено случаев передозировки препарата Актовегин®.
Лекарственное взаимодействие
Лекарственное взаимодействие препарата Актовегин® в настоящее время неизвестно.
Условия хранения препарата Актовегин®
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
Срок годности препарата Актовегин®
Срок годности — 3 года. Не использовать по истечении срока годности.
Условия реализации
Препарат отпускают по рецепту.
Контакты для обращений
ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ООО
(Россия)
|
|
Организация, принимающая претензии потребителей |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Актовегин – это безбелковый экстракт крови теленка. Он улучшает поглощение и использование кислорода клетками, а также проникновение внутрь клетки и использование питательных веществ. Таким образом, Актовегин улучшает кровообращение в головном мозге.
Актовегин применяется в составе комплексной терапии для:
• Симптоматического лечения когнитивных нарушений, включая постинсультные когнитивные нарушения и деменцию (симптомы включают прогрессирующую потерю памяти, спутанность сознания и изменения поведения).
• Симптоматического лечения нарушений периферического кровообращения и их последствий.
• Симптоматического лечения диабетической полинейропатии (ДПН — поражение нервов, возникающее как осложнение диабета).
Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к врачу.
В случае:
• Повышенной чувствительности к препарату Актовегин и аналогичным препаратам или вспомогательным веществам (перечислены в разделе 6 листка-вкладыша).
• Значительного нарушения работы сердца с наличием одышки и непереносимости физической нагрузки, скоплении жидкости в легких, вызванной нарушением работы сердца,уменьшения количества выделяемой в сутки мочи, вплоть до полного прекращения мочеиспускания, отёков любой локализации из-за задержки жидкости в организме.
• Детского возраста до 18 лет.
Если Вы не уверены, относятся ли вышеописанные условия к Вам, обратитесь к Вашему лечащему врачу прежде, чем начать прием препарата Актовегин.
Перед применением препарата Актовегин проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки.
Препарат Актовегин следует применять под наблюдением врача и с соответствующими вариантами лечения аллергических реакций. Из-за возможности возникновения реакций повышенной чувствительности Ваш лечащий врач сначала проведет Вам пробную инъекцию (тест на повышенную чувствительность). После первого применения препарата Актовегин, Ваш врач или медицинская сестра будут наблюдать за Вами на предмет развития симптомов повышенной чувствительности.
Пожалуйста, поговорите со своим врачом, если Вы недавно перенесли инсульт. Ваш врач сопоставит преимущества использования препарата Актовегин с возможными рисками.
Препарат Актовегин содержит фенилаланин
Данный лекарственный препарат содержит фенилаланин. Фенилаланин может быть вредным для пациентов с фенилкетонурией (ФКУ).
Препарат Актовегин содержит натрий
Данный лекарственный препарат содержит натрий. Следует иметь в виду в случае пациентов, находящихся на диете с низким содержанием соли (натрия).
Препарат Актовегин содержит калий
Данный лекарственный препарат содержит калий. Следует иметь в виду в случае пациентов с пониженной функцией почек или пациентов, находящихся на диете с контролируемым содержанием калия.
Дети и подростки
В настоящее время данные о применении препарата Актовегин у детей и подростков отсутствуют, поэтому препарат не должен применяться у данной группы лиц.
Сообщите своему лечащему врачу или работнику аптеки, если Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать любые другие препараты.
В настоящее время ничего неизвестно о взаимодействии препарата Актовегин с другими препаратами.
Нет известных взаимодействий с едой и напитками.
Если Вы беременны или думаете, что забеременели, или планируете беременность, или кормите грудью, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки.
Ваш врач назначит Вам препарат Актовегин только в тех случаях, когда терапевтическая польза превышает потенциальный риск для развития плода или ребенка.
Обсудите с Вашим лечащим врачом возможность продолжения или прекращения применения препарата во время беременности или грудного вскармливания.
Неизвестно, оказывает ли препарат Актовегин влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Препарат Актовегин назначается врачом или медицинскими работниками.
Дозы
Всегда принимайте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача или работника аптеки.
При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом или работником аптеки.
В зависимости от степени тяжести клинической картины, сначала следует вводить по 10-20 мл препарата внутривенно или внутриартериально ежедневно; для дальнейшего лечения по 5 мл внутривенно или внутримышечно медленно, ежедневно или несколько раз в неделю.
Постинсультные когнитивные нарушения
В остром периоде ишемического инсульта, начиная с 5-7 дня, вводить по 2000 мг препарата в сутки внутривенно капельно – до 20 инфузий с последующим переходом на таблетированную форму – по 2 таблетки 3 раза в день (1200 мг/день). Общая продолжительность лечения – 6 месяцев.
Деменция
По 2000 мг в сутки внутривенно капельно до 4 недель.
Нарушения периферического кровообращения и их последствия
По 800-2000 мг в сутки внутриартериально или внутривенно капельно. Продолжительность лечения до 4 недель. Для лечения пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей ПВ стадии по Фонтейну были изучены эффективность и безопасность применения препарата по 1200 мг внутривенно капельно в течение 2 недель с последующим переходом на таблетированную форму по 1-2 таблетки 3 раза в день до 10 недель.
Диабетическая полинейропатия
По 2000 мг в сутки внутривенно капельно – 20 инфузий с последующим переходом на таблетированную форму по 3 таблетки 3 раза в день (1800 мг/день) продолжительность 4-5 месяцев.
Способ применения
Внутриартериально, внутривенно, внутримышечно, препарат можно добавлять к растворам для инфузий.
Если Вы прекратили прием препарата Актовегин
Следует продолжать лечение лекарственным препаратом до тех пор, пока Ваш врач не скажет прекратить его.
При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу.
Не было отмечено случаев передозировки препаратом Актовегин. Если Вы превысили дозировку препарата Актовегин, сообщите об этом врачу.
Как и в случае с любыми лекарственными препаратами, препарат Актовегин может вызывать появление нежелательных реакций, хотя они возникают не у каждого пациента.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями на препарат Актовегин являются аллергические реакции (в том числе лекарственная лихорадка и анафилактический шок). Эти нежелательные реакции возникают в редких случаях – особенно у пациентов со склонностью к повышенной чувствительности. При появлении признаков аллергической реакции (таких как тошнота, головокружение, кожные реакции, одышка) прекратите применение препарата Актовегин и немедленно обратитесь за медицинской помощью.
Если Вы заметите какие-либо из нижеуказанных редких нежелательных реакций, которые могут возникать не более чем у 1 человека из 1000, немедленно сообщите об этом врачу:
• Зудящая красная сыпь (крапивница), внезапное покраснение.
• Аллергические реакции (лекарственная лихорадка, симптомы шока).
Прочие возможные нежелательные реакции
• Боль в мышцах (исходя из известных данных, частоту возникновения установить невозможно).
Сообщение о нежелательных реакциях
Если у Вас возникли какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом или работником аптеки. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в данном листке-вкладыше. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте!
Не применять препарат Актовегин после истечения срока годности, указанного на этикетке или картонной пачке. Датой истечения срока годности является последний день месяца.
Не применяйте препарат, если Вы заметили какие-либо повреждения или признаки вскрытия упаковки.
Не выбрасывайте препараты в канализацию или бытовые отходы. Проконсультируйтесь лечащего врача, как избавиться от препаратов, которые больше не используются. Данные меры помогут защитить окружающую среду.
Для ампул объемом 2 мл:
1 ампула содержит в качестве действующего вещества сухой депротеинизированный гемодериват крови телят – 80 мг (в виде Актовегина концентрата – 0,4 мл)1);
вспомогательные вещества: 1М раствор кислоты хлористоводородной — q.s., вода для инъекций – до 2 мл.
Для ампул объемом 5 мл:
1 ампула содержит в качестве действующего вещества сухой депротеинизированный гемодериват крови телят – 200 мг (в виде Актовегина концентрата — 1 мл)1);
вспомогательные вещества: 1М раствор кислоты хлористоводородной — q.s., вода для инъекций – до 5 мл.
Для ампул объемом 10 мл:
1 ампула содержит в качестве действующего вещества сухой депротеинизированный гемодериват крови телят – 400 мг (в виде Актовегина концентрата — 2 мл)1);
вспомогательные вещества: 1М раствор кислоты хлористоводородной — q.s., вода для инъекций – до 10 мл.
1) В составе концентрата Актовегин присутствует натрия хлорид в виде ионов натрия и хлора, являющихся компонентами крови телят. Натрия хлорид не добавляется и не удаляется в процессе производства концентрата. Содержание натрия хлорида составляет около 53,6 мг (для ампул 2 мл), около 134,0 мг (для ампул 5 мл) и около 268,0 мг (для ампул 10 мл).
Препарат Актовегин представляет собой прозрачный, желтоватый раствор, практически свободный от частиц.
По 2, 5 или 10 мл препарата в бесцветных стеклянных ампулах с точкой разлома. По 5 ампул помещают в пластиковую контурную ячейковую упаковку. По 1 (для 5 мл и 10 мл) или 5 (для 2 мл) контурных ячейковых упаковок с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. На пачку наклеивают прозрачные защитные наклейки круглой формы с голографическими надписями и контролем первого вскрытия.
По рецепту врача.
Держатель регистрационного удостоверения:
ООО «Такеда Фармасьютикалс»
Россия 119048, Москва, ул. Усачева, д. 2, стр.1
Телефон: +74959335511
Факс: +74955021625
Производитель, осуществляющий производство готовой лекарственной формы и фасовку:
Такеда Австрия ГмбХ / Takeda Austria GmbH
Ст. Петер Штрассе 25, А-4020 Линц, Австрия/ St. Peter Strasse 25, А-4020 Linz, Austria
или
ООО «Такеда Фармасьютикалс» / Takeda Pharmaceuticals Ltd.
ул. Технопарковая, д. 9, 150030 Ярославль, Россия / Tehnoparkovaya str., 9, 150030 Yaroslavl, Russia
Производитель, осуществляющий упаковку и выпускающий контроль качества лекарственного препарата:
ООО «Такеда Фармасьютикалс» / Takeda Pharmaceuticals Ltd.
ул. Технопарковая, д. 9, 150030 Ярославль, Россия / Tehnoparkovaya str., 9, 150030 Yaroslavl, Russia
За дополнительной информацией о препарате, а также в случаях возникновения претензий следует обращаться к представителю держателя регистрационного удостоверения:
Представительство ООО «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрийская Республика) в Республике Беларусь: пр-т Победителей, 84, офис 27, 220020, Минск, Республика Беларусь
тел. +375 17 240 41 20, факс +375 17 240 41 30
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России
Морковин Е.И.
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России
Калатанова А.В.
ЗАО «Фарм-Холдинг»
Бакулин Д.А.
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России
Верхоляк Д.В.
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России
Ковалев Н.С.
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России
Дубровина М.А.
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России
Тюренков И.Н.
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России
Петров В.И.
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России
Антиоксидантное действие Кортексина, Церебролизина и Актовегина у животных с хронической ишемией головного мозга
Авторы:
Куркин Д.В., Морковин Е.И., Калатанова А.В., Бакулин Д.А., Верхоляк Д.В., Ковалев Н.С., Дубровина М.А., Тюренков И.Н., Петров В.И.
Как цитировать:
Куркин Д.В., Морковин Е.И., Калатанова А.В., Бакулин Д.А., Верхоляк Д.В., Ковалев Н.С., Дубровина М.А., Тюренков И.Н., Петров В.И. Антиоксидантное действие Кортексина, Церебролизина и Актовегина у животных с хронической ишемией головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.
2021;121(7):84‑89.
Kurkin DV, Morkovin EI, Kalatanova AV, Bakulin, DA, Verholyak DV, Kovalev NS, Dubrovina MA, Tyurenkov IN, Petrov VI. Antioxidant effect of cortexin, cerebrolysin and actovegin in rats with chronic cerebrovascular insufficiency. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2021;121(7):84‑89. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro202112107184
Ежегодно около 20 млн человек переносит острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), а смертность от инсульта уступает лишь смертности от заболеваний сердца и опухолей всех локализаций, достигая 11—12% в экономически развитых странах. Инсульт является лидирующей причиной функциональных нарушений головного мозга: от 15 до 30% больных остаются стойкими инвалидами, и лишь у 20% лиц, перенесших ишемический инсульт, полностью восстанавливается работоспособность [1]. Среди множества лекарственных средств, применяющихся при ОНМК, особое место занимают препараты, содержащие нейропептиды, аминокислоты, цитомедины и другие биологически активные вещества тканей мозга или компонентов крови. Среди них препараты Кортексин, Церебролизин и Актовегин занимают центральное место. Один из подходов к ведению подобных пациентов — применение различных нейропротекторных лекарственных средств. Результаты метаанализа исследований эффективности применения препаратов Церебролизин, Кортексин при сосудистой деменции, болезни Альцгеймера и ишемическом инсульте показали снижение летальности по сравнению со стандартной терапией или плацебо [2].
Церебролизин является одним из самых изученных препаратов — экстрактов головного мозга крупного рогатого скота и свиней. В работе О.А. Громовой и соавт. [3] отмечено, что в препарате определены аминокислотные последовательности 14 635 пептидов 8953 из которых могут модулировать активность 275 сигнальных белков человека, включая киназы CDK1 (Cyclin-dependent kinase 1), CDK2 (Cyclin-dependent kinase 1), TGFBR2 (Transforming growth factor, beta receptor II), GSK3 (Glycogen synthase kinase 3), mTOR (mammalian target of rapamycin) и проапоптотические каспазы CASP1 (Caspase-1), CASP3 (Caspase-3), CASP6 (Caspase-6). На основе полученных исследователями результатов был сделан вывод о наличии в составе препарата Церебролизин лей- и мет-энкефалинов, фрагментов орексина, нейропептида VF, галанина и фактора роста нервов, что может объяснить его нейротрофическое действие.
Нейропротективный препарат Актовегин состоит из депротеинизированого гемодеривата телят и содержит около 200 биологически активных веществ, которые в комплексе оказывают выраженное нейпропротективное и нейрорепаративное действие, улучшая метаболизм головного мозга в условиях ишемии/гипоксии и оказывая антиоксидантный эффект [4].
Лекарственный препарат Кортексин, действующим веществом которого являются полипептиды коры головного мозга крупного рогатого скота (низкомолекулярные водорастворимые активные нейропептиды с молекулярной массой не более 10 кДа; олиго- и короткоцепочечные пептиды (90%) и аминокислоты (10%), микроэлементы). Кортексин обладает большей тканевой специфичностью именно к коре больших полушарий [5] и его нейропротективный эффект может быть более выраженным или достигнут применением меньшей дозы, поскольку перимущественно в коре больших полушарий сосредоточена метаболически активная мозговая ткань. Входящие в состав препарата пептиды относят к классу цитомединов — естественных тканевых регуляторов, оказывающих нейропротективное, стимулирующее нейро- и синаптогенез, улучшающее метаболизм действие. Основной механизм нейропротективного действия Кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие подавления образования активных форм кислорода, повышения нейропластичности [6]. В 2019 году в Eurofins Pharma Discovery Services было проведено исследование, целью которого являлась оценка лиганд-рецепторного взаимодействия препарата Кортексин методом радиолигандного связывания. Тесты были выполнены для 36 типов рецепторов, которые были распределены на группы: глутаматные, дофаминовые, опиоидные, серотониновые, ГАМК, другие. Для одного рецептора одну концентрацию исследуемого препарата тестировали в 2-х повторах. Исследуемая концентрация препарата Кортексин составляла 10 мкг/мл. В результате наибольшее сродство было отмечено к следующим рецепторам: ГАМК — рецепторы (реализуют функции основного тормозного нейромедиатора ЦНС — ГАМК) — GABAA1; глутаматные рецепторы (регулируют процессы нейрональной возбудимости и глутамат-опосредованной гибели нейронов в условиях ишемии): Ionotropic AMPA; Ionotropic kainate; Metabotropic mGluR1; Metabotropic mGluR5. Эффективность применения Кортексина, доказанная в различных исследованиях, сочетается с благоприятным профилем безопасности: Кортексин не токсичен и не обладает канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и иммунотоксическим эффектами [7]. Потенциальные молекулярные механизмы нейропротективных свойств препарата Кортексин касаются ключевых процессов, лежащих в основе нейропластичности: передачи сигнала, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, а также процессов нейровоспаления. Нейропротективное действие Кортексина было доказано на модели выживаемости нейроцитов в условиях перекисной и глутаматной интоксикации in vitro. В условиях моделирования острой гипоксии у животных Кортексин препятствовал апоптозу нейронов и поддерживал баланс дофамина и норадреналина в определенных структурах головного мозга [6].
Оксидативный стресс выделяется в качестве ведущего патогенетического звена ОНМК и хронических нарушений мозгового кровообращения (ХНМК), а применение антигипоксантов с антиоксидантыми свойствами — важная часть фармакотерапии. Антиоксидантное действие Кортексина, Церебролизина и Актовегина является общим компонентом механизма действия этих средств, что может стать побуждающим фактором проведения сравнительного исследования их антиоксидантного действия в условиях ХНМК [8]. Тем более, что, несмотря на наличие большого количества работ, посвященных доклиническим исследованиям препаратов, созданных на основе нейропептидов или компонентов крови животных, сведения о результатах сравнительных исследований, оказываемых ими эффектов, выполненных одновременно на релевантных экспериментальных моделях, в литературе широко не представлены.
Известно, что при нарушениях мозгового кровообращения формируется глобальная или очаговая ишемия мозга, сопряженная с активацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), приводящих к повреждению нейронов и интенсификации нейродегенеративных процессов. Поэтому при изучении механизмов нейропротективного действия исследуемых препаратов различных групп важное место отводится оценке их влияния на эффективность функционирования антиоксидантной системы.
Цель исследования — сравнительное изучение антиоксидантных эффектов препаратов Кортексин, Церебролизин и Актовегин у животных, перенесших ХНМК.
Материал и методы
Эксперимент выполнен на 129 крысах-самцах (масса тела 300—350 г, Филиал «Столбовая» ГУ НЦБМТ РАМН (Московская обл.)). Возраст животных к началу эксперимента составлял 40—42 недели. После поступления из питомника животных помещали на карантин длительностью 14 дней в виварий ВолгГМУ, в помещении которого крысы содержались на протяжении эксперимента. Крыс содержали при температуре 20±2 °C в условиях 40—60% влажности в условиях сменяющегося цикла день/ночь (12/12 ч) с неограниченным доступом к корму и воде.
Экспериментальную патологию моделировали следующим образом: после наркотизации животного осуществляли оперативный доступ к общим сонным артериям, которые подвязывали к нейлоновым нитям определенного диаметра, затем нейлоновые нити извлекали, и сосуд заполнял освободившееся пространство. Диаметр нитей подбирался таким образом, чтобы после их изъятия кровоток по сонным артериям восстановился только на 50% от начального уровня (скорость кровотока для каждого животного контролировалась допплерографическим методом) [9]. После ограничения кровотока по артериям рану обрабатывали 0,05% раствором хлоргексидина и ушивали кисетным швом.
Через 40 дней (период, необходимый для развития повреждений головного мозга вследствие ХНМК), животных, у которых воспроизводили экспериментальную патологию, случайным образом распределяли в одну из 8 экспериментальных групп (по 12—15 особей в каждой) и которым внутримышечно вводили Кортексин в дозах 0,3, 1 или 3 мг/кг/сут, Церебролизин в дозах 0,83, 2,5 или 7,5 мл/кг/сут, Актовегин в дозе 5 мл/кг/сут или плацебо (D-маннитол) в эквивалентном объеме. Дозы препаратов были выбраны по данным литературы [10—12]. Животным контрольной (интактной) группы, у которых экспериментальную патологию не моделировали, лекарственных средств не вводили. Исследуемые препараты вводили двумя десятидневными курсами терапии, разделенными перерывом в 10 дней.
По завершении эксперимента в соответствии с Директивой 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского Союза по охране животных, используемых в научных целях от 22 сентября 2010 г., животных умерщвляли и отбирали образцы тканей головного мозга, из которых готовили гомогенаты. Концентрацию малонового диальдегида (МДА) в гомогенатах определяли при помощи реакции с тиобарбитуровой кислотой; концентрацию восстановленного глутатиона — в реакции восстановления 5,5-дитиобис-(2-нитробензойной кислоты); определение активности каталазы, а также содержания лактата и пирувата —коммерчески доступными наборами реагентов. Активность супероксиддисмутазы (СОД) определяли фотометрическим методом, основанным на оценке степени ингибирования реакции окисления эпинефрина [13]. Все реакции проводили в трипликатах.
Все манипуляции с животными выполняли в соответствии с законодательством Российской Федерации и техническими стандартами Евразийского Экономического Союза по надлежащей лабораторной практике после одобрения протокола исследования Региональным независимым этическим комитетом (регистрационный номер: ИРБ 00005839 IORG 0004900 (OHRP), протокол №132 от 20 мая 2019 г.).
Статистическую обработку полученных результатов проводили методами описательной и аналитической статистики. Распределение количественных показателей оценивали, используя тесты Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. При подтверждении гипотезы о нормальном распределении межгрупповые различия оценивали при помощи однофакторного дисперсионного анализа с пост-тестом Ньюмена—Кеулса, а значения представляли в виде среднего арифметического значения и его стандартной ошибки.
Результаты
У животных с ХНМК, которым вводили плацебо, регистрировали статистически значимое снижение содержания лактата и пирувата (p<0,001 при сравнении с соответствующими показателями контрольной группы), которое не сопровождалось существенным уменьшением их соотношения (p>0,05; см. рисунок). Лактат и пируват действуют как субстраты окислительной энергии, вызывая увеличение фазы окисления NAD(P)H, в условиях недостаточности глюкозы и кислорода свидетельствуют об энергодефиците во время интенсивной синаптической активности. Лактат может быть эффективным энергетическим субстратом, способным поддерживать и усиливать аэробный метаболизм мозга. Помимо этого, экспериментальная патология приводила к активизации свободнорадикальных процессов, о чем свидетельствовало снижение запасов восстановленного глутатиона, основного антиоксидантного фактора клеток и увеличение концентрации МДА, основного маркера окислительного стресса в гомогенатах головного мозга крыс на фоне уменьшения уровней активности СОД (супероксид является одним из основных активных форм кислорода в клетке, а СОД выполняет ключевую роль антиоксиданта) и каталазы (p<0,001, в каждом из случаев при сравнении с показателями контрольной группы). Каталаза катализирует разложение перекиси водорода до воды и кислорода, являясь важным ферментом в защите клетки от окислительного повреждения активными формами кислорода (ROS). Одна молекула каталазы может превращать миллионы молекул перекиси водорода в воду и кислород каждую секунду.
Влияние препаратов Кортексин, Церебролизин или Актовегин на энергетический обмен и свободнорадикальные процессы в головном мозге крыс, перенесших ОНМК.
*, **, *** — p<0,05, <0,01 и <0,001 соответственно при сравнении с показателем, зарегистрированным у интактных крыс; #, ##, ### — p<0,05, <0,01 и <0,001 соответственно при сравнении с показателем, зарегистрированным у крыс из группы плацебо.
МДА является вторичным продуктом ПОЛ, он возникает при деградации полунасыщенных жиров реактивными формами кислорода и служит маркером пероксидирования липидов и оксидативного стресса. Установлено, что ПОЛ и ферменты антиоксидантной защиты (АОЗ) представляют собой единую систему, находящуюся в состоянии динамических изменений: в норме между ними, существует положительная зависимость, т.е. при активации ПОЛ наблюдается активация ферментов АОЗ, что обеспечивает торможение образования и деградацию активных форм кислорода.
Эффекты препаратов Кортексин и Церебролизин были дозозависимы. У животных, которым вводили Кортексин, наблюдали увеличение содержания лактата и пирувата (без существенного изменения их соотношения), повышение содержания глутатиона, восстановление активности СОД и в меньшей степени каталазы, сочетавшееся со снижением концентрации МДА. Перечисленные эффекты были наиболее значимыми у крыс, которым Кортексин вводили в дозе 3 мг/кг/сут: рост активности СОД и снижение концентрации МДА было наиболее выраженными, а средние значения большинства показателей (за исключением содержания лактата) статистически значимо не отличались от показателей интактных (p>0,05 в каждом из случаев), что свидетельствует о способности препарата Кортексин активизировать механизмы АОЗ в условиях гипоксии тканей.
У животных, которым вводили Церебролизин в дозе 7,5 мл/кг/сут, большинство показателей было сопоставимо с таковыми у животных получавших Кортексин в дозе 3 мг/кг/сут (p<0,05).
У животных, получавших Актовегин в дозе 5 мл/кг/сут, содержание МДА (p<0,05) было статистически значимо ниже, а уровень восстановленного глутатиона выше, чем у животных, получавших плацебо, без значимого влияния на содержание лактата и пирувата, а также активность антиоксидантных ферментов.
Результаты, полученные в рамках настоящей работы, согласуются со сведениями литературы о доклинических исследованиях активности препарата Кортексин, в которых отмечалось, что препарат Кортексин проявлял антигипоксическое действие и существенно повышал выживаемость грызунов при циркуляторной или гипоксической гипоксии головного мозга. Оказывая нейротрофическое действие, Кортексин был способен повышать выживаемость культур нейронов в условиях перекисной или глутаматной интоксикации [6] и корректировал состояние нарушенной системы свободно-радикального окисления у крыс с ускоренным старением [14]. Нейропротективная терапия препаратом Кортексин в суточной дозе 0,3 мг/кг на протяжении 21 сут у крыс с экспериментальной ХНМК способствовала уменьшению интенсивности окислительного и нитрозирующего стрессов в мозговой ткани [15]. Антиоксидантное действие препарата Кортексин было отмечено в клинических исследованиях [16]. Вероятно, в том числе с подобными эффектами связано снижение смертности пациентов, которым на фоне ишемического инсульта вводили Кортексин или Церебролизин [2].
Возможно, перечисленные эффекты обусловлены с влиянием пептидов, входящих в состав препаратов, на активность основных протеаз, принимающих участие в гибели клеток головного мозга. В частности, А. А. Яковлев и соавт. установили, что Кортексин дозозависимо подавлял активность каспазы 8 с медианной эффективной концентрацией (IC50), равной 0,75±0,12 мкг/мл, и был способен предотвращать индуцированную глутаматом гибель зернистых нейронов мозжечка in vitro [17]. Таким образом, в проведенном исследовании отмечено, что лекарственные препараты Кортексин и Церебролизин вызывали сопоставимые дозозависимые эффекты в отношении антиоксидантного статуса головного мозга крыс, перенесших ОНМК, что свидетельствует об их способности активизировать механизмы АОЗ в условиях гипоксии тканей. В то же время Церебролизин в дозе 7,5 мл/кг/сут несколько уступал препарату Кортексин по влиянию на содержание МДА. Препарат Актовегин в дозе 5 мл/кг/сут превзошел плацебо лишь в отношении содержания МДА и восстановленного глутатиона, без значимого влияния на содержание лактата и пирувата, а также активность антиоксидантных ферментов.
Таким образом, нейропротективное действие препаратов Кортексин и Церебролизин, содержащих пептиды, выделенные из головного мозга животных, может реализовываться за счет антиоксидантных эффектов, которых Актовегин в данной экспериментальной модели практически не проявлял.
Заключение
Курсовое введение препаратов Кортексин (3 мг/кг/сут), Церебролизин (7,5 мл/кг/сут) и в меньшей степени Актовегина (5 мл/кг/сут) оказывало положительное влияние на состояние антиоксидантной системы головного мозга в условиях ХНМК.
Исследование выполнено при финансовой поддержке ЗАО «Фарм-Холдинг». Авторы статьи подтверждают отсутствие конфликта интересов и свою независимость при подготовке содержания статьи и формировании выводов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.